DE1768582B - Verfahren zur Herstellung von 2,3-Dichlor-4-butyryl-phenoxyessigsäurebzw. deren Ammoniumsalzen - Google Patents

Description

in welcher R₁, R₂ und R₃ voneinander unabhängig Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder R₁ ein Wasserstoffatom und R₂ und R₃ zusammen mit der NH-Gruppe einen Piperidino- oder Morpholinorest bedeuten, durch Friedel-Crafts-Acylierung mit n-Butyrylchlorid in Gegenwart von Aluminiumchlorid, dadurch gekennzeichnet, daß man 2.3-Dichlor-phenoxyessigsäuremethyl- oder -äthylester der Friedel-Crafts-Acylierung mit n-Butyrylchlorid unterwirft, den erhaltenen Komplex bis zum Aufhören der Salzsäureentwicklung erwärmt, das Reaktionsgemisch durch Behandeln mit einer Mineralsäure zersetzt, den gebildeten 2,3-Dichlor-4-butyryl-phenoxyessigsäuremethyl- bzw. -äthylester aus dem Reaktionsgemisch abtrennt und in an sich bekannter Weise entweder Die Erfindung betrifft die Herstellung von 2,3-Di chlor-4-butyryl-phenoxyessigsäure von hohem Rein heitsgrad bzw. von deren Ammoniumsalzen der allge meinen Formel I

H₃C-CH₂-CH₂-CO-^^-V-O-CH₂-COONHR₁R₂R₃

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Cl

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in welcher R₁, R₂ und R₃ voneinander unabhängig Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder R₁ ein Wasserstoffatom und R₂ und R₃ zusammen mit der NH-Gruppe einen Piperidino- oder Morpholinorest bedeuten.

Unter den ziemlich spärlichen Literaturangaben bezüglich der Friedel-Crafts-Reaktionen von Phenoxyessigsäuren ist der Hinweis bemerkenswert, daß die Chloracetylierung der Phenoxyessigsäure und Phenylessigsäure und noch leichter die Chloracetylierung der Ester der Phenylessigsäure in Schwefelkohlenstoff vor sich geht (Ber. d. dtsch. Chem. Ges., Bd. 38 [1905], S. 2609). Neuerlich wurde bei der Herstellung von verschiedenen Phenoxyessigsäurederivaten durch Friedel-Crafts-Reaktion stets nur die freie Carbonsäure alä Ausgangsstoff verwendet (J. Med. Pharm. Chem., Bd. 5 [1962], S. 660). So wurde z. B. die 2,3-Dichlor-4-butyryl-phenoxyessigsäure aus 2,3-Dichlor-phenoxyessigsäure und Butyrylchlorid hergestellt. Auf diese Weise wurde als rohes Reaktionsprodukt mit 77%iger Ausbeute ein aus mehreren Stoffen bestehendes Gemisch erhalten, aus welchem durch 6- bis 7maliges Umkristallisieren (aus Benzol und Cyclohexan wiederholt, dann aus Methylcyclohexan, aus einem Gemisch aus Essigsäure und Wasser und schließlich aus Methylcyclohexan) die als rein angenommene Ketosäure vom F. 110 bis lirC erhalten werden konnte (USA.-Patentschrift 3 255 241, Beispiel 15A; belgische Patentschrift 640 050, Beispiel IIIA). Nach den wiederholt sorgfältig nachgearbeiteten Versuchen der Anmelderin konnte dieses Produkt höchstens mit Ausbeuten von etwa 35% und in ziemlich zweifelhafter Reinheit erhalten werden, da das entstandene Reaktionsprodukt neben dem 4-Butyrylderivat erhebliche Mengen des 6-Butyrylderivats und andere Nebenprodukte enthält. Die bei dieser Synthese als Ausgangsstoff verwendete 2,3-Dichlor-phenoxyessigsäure ist eine bekannte Verbindung (Botan. Gaz. 112. 250, 1951; Chemical Abstracts, 45, 7055, 1951).

Wegen der unvorteilhaften Ausführbarkeit der oben erwähnten Friedel-Crafts-Reaktion mit 2,3-Dichlor phenoxyessigsäure wurde auch schon ein anderei Weg für die Synthese des Butyrylderivats beschritten Hierbei wird als Ausgangsstoff 2,3-Dichlorphenol verwendet, und das gewünschte Produkt wird in fün Reaktionsschritten erhalten: das 2,3-Dichlorphenol wird zuerst in 2,3-Dichloranisol übergeführt, aus diesem wird durch Friedel-Crafts-Reaktion 2,3-Dichlor-4-butyryl-anisol hergestellt, welches dann durch Ätherspaltung in Anwesenheit von Aluminiumchlorid in 2,3-Dichlor-4-hydroxy-butyrophenon übergeführ wird. Die pheriolischc Hydroxylgruppe der letztgenannten Verbindung wird mit Bromessigsäure äthylester alkyliert, und schließlich wird der erhaltene 2,3 - Dichlor - 4 - butyry 1 - phenoxyessigsäure - äthylester mit alkoholischer Kalilauge verseift (USA.-Patent schrift 3 255 241, Beispiele 138A bis C; niederlän dische Auslegeschrift 6 501 968, Beispiele IUA bis III C). In ähnlicher Weise, aber aus umkristallisier tem Äthylester und durch sorgfältiger ausgeführt« Verseifung wurde diese Verbindung nach den Bei spielen IA bis ID der belgischen Patentschrift 654 486 bzw. nach den Beispielen IHA bis IHC der nieder ländischen Auslegeschrift 6 415 013 hergestellt. Neben der Umständlichkeit hat dieses Verfahren auch den weiteren Nachteil, daß unmittelbar oder nach einmaligem Umkristallisieren nur ein rohes

Produkt vom F. 100 bis IO3°C erhalten wird, aus welchem die gewünschte, als rein angenommene, bei 110 bis !ITC schmelzende Verbindung nur durch weitere verlustreiche Reinigungsoperationen erhalten werden kann.

Wir haben nun überraschenderweise gefunden, daß das Butyrylieren des aromatischen Kerns der 2,3-Dichlorphenoxyessigsäure in der 4-Stellung durch Friedel-Crafts-Reaktion nahezu quantitativ verläuft und

H₃C-CH₂-CH₂-CO

in welcher R₁, R₂ und R₃ voneinander unabhängig Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder R] ein Wasserstoffatom und R₂ und R₃ zusammen mit der NH-Gruppe einen Piperidino- oder Morpholinorest bedeuten, durch Friedel-Crafts-Acylierung mit n-Butyrylchlorid in Gegenwart von Aluminiumchlorid, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 2,3-Dichlor-phenoxyessigsäuremethyl- oder -äthylester der Friedel-Crafts-Acylierung mit n-Butyrylchlorid unterwirft, den erhaltenen Komplex bis zum Aufhören der Salzsäureentwicklung erwärmt, das .Reaktionsgemisch durch Behandeln mit einer Mineralsäure zersetzt, den gebildeten 2,3-Dichlor-4-butyryl-phenoxyessigsäuremethyl- bzw. -äthylester aus dem Reaktionsgemisch abtrennt und in an sich bekannter Weise entweder durch saure Hydrolyse in die freie 2,3-Dichlor-4-butyryl-phenoxyessigsäure und diese gegebenenfalls in das Ammoniumsalz der allgemeinen Formel I überführt odei den 2,3-Dichlor-4-butyryl-phenoxyessigsäuremethyl- bzw. -äthylester in an sich bekannter Weise in das entsprechende Ammoniumsalz der allgemeinen Formel I und dieses gegebenenfalls in die freie Säure überführt.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens bringt man den 2,3-DichIor-phenoxyessigsäuremethyl- oder -äthylester zur Bildung des Friedel-Crafts-Komplexes bei Temperaturen unter 50° C ohne Lösungsmittel oder in Anwesenheit von Lösungsmitteln mit Aluminiumchlorid und Butyrylchlorid zur Reaktion. Im Falle der Anwendung von Lösungsmitteln kann vorteilhaft in Schwefelkohlenstoff bei Temperaturen zwischen —5 und +5⁰C gearbeitet werden. Wird die .Komplexbildung bei niedrigen Temperaturen unter Anwendung von Schwefelkohlenstoff als Lösungsmittel durchgeführt, dann wird das Gemisch nachher langsam bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels erhitzt, wobei sich das Reaktionsgemisch allmählich heliviolett färbt. Bei einer in Abwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführten Komplexbildung zeigt das ReaJctionsgemisch eine dunkelviolette Färbung. Der in obiger Weise hergestellte Aluminiumchlorid-Komplex wird dann bis zum Aufhören der Chlorwasserstoffbildung bei 35 bis 55° C gehalten; dann wird der Komplex durch die Zugabe von konzentrierter Salzsäure (oder einer anderen Mineralsäure) zersetzt und der als Zwischenprodukt erhaltene 2,3-Dichlor-4-butyryl-phenoxyessigsäuremethyl- bzw. -äthylester isoliert. Der auf diese Weise erhaltene Ester wird dann entweder unmittelbar durch saure Hydrolyse in die freie 2,3-Dichlor-4-butyrylphenoxyessigsäure zersetzt, welche dann gegebenenfalls in das gewünschte Ammonium- oder Aminsalz übergeführt werden kann, oder der Ester wird durch auch das durch Vakuumfraktionieren gereinigte 4-Butyrylderivat mit 85- bis 90%igen Ausbeuten erhalten werden kann, wenn man als Ausgangsstoff an Stelle von 2,3-Dichlorphenoxyessigsäure den 2,3-Dichlorphenoxyessigsäuremethyl- oder -äthylester einsetzt. Demgemäß betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 2,3-Dichlor-4-butyryl-phenoxyessigsäure bzw. von deren Ammoniumsalzen der allgemeinen Formel I

0-CH₂-COO-NHR₁R₂R₃

Umsetzen mit Ammoniak oder mit einem Amin der allgemeinen Formel NR₁R₂R₃, in welcher R₁, R₂ und R₃ die obige Bedeutung haben, direkt in das entsprechende Ammoniumsalz der allgemeinen Formel I übergeführt, aus welchem dann gegebenenfalls die 2,3-Dichlor-4-butyryl-phenoxyessigsäure ebenfalls freigesetzt werden kann.

Zur Herstellung der Salze der allgemeinen Formel I können als Amine der allgemeinen Formel NR₁R₂R₃ außer Ammoniak auch z. B. Butylamin, Diäthylamin, Piperidin oder Morpholin angewendet werden; das Umsetzen der Ester mit diesen Aminen wird vorteilhaft in einem wäßrig-alkoholischen Medium durchgeführt.

2,3-Dichlor-phenoxyessigsäuremethyI- und -äthylester sind neue, in der Literatur bisher nicht beschriebene Verbindungen. Diese Ausgangsstoffe des erfindungsgemäßen Verfahrens werden derart hergestellt, daß man ein 2,3-Dichlorphenol-alkalisalz mit einem Monohalogenessigsäure-methylester bzw. -äthylester umsetzt oder 2,3-Dichlorphenoxyessigsäure in Αη-wesenheil von katalytischen Mengen einer Mineralsäure mit Methanol oder Äthanol verestert.
Die durch das erfindungsgemäße Verfahren mit vorzüglichen Ausbeuten als Zwischenprodukt erhaltenen Ester der 2,3-Dichlor-4-butyryl-phenoxyessigsäure zeigen einen wesentlich einheitlicheren Schmelzpunkt, als der nach der Methode der USA.-Patentschrift 3 255 241 als einziger Ester in umständlicherer Weise hergestellte 2,3-Dichlor-4-butyryl-phenoxyessigsäure-äthylester. Dieser Umstand kann dadurch erklärt werden, daß bei dem erfindungsgemäßen Verfahren die Acylierung des aromatischen Kerns fast ausschließlich in der 4-Stellung erfolgt und das 6-Butyryl-Nebenprodukt nur in ganz unwesentlichen Mengen entsteht. Diese unwesentlichen Mengen des Nebenproduktes können aus den durch Vakuumfraktionieren gereinigten Ketoestern in einfacher Weise, durch ein einmaliges Umkristallisieren aus niederen Alkoholen oder aus Gemischen von Äther und Petroläther bzw. von Benzol und Benzin ohne wesentliche Verluste entfernt werden.

Die durch die Hydrolyse dieser Ketoester erhältliche 2,3-Dichlor-4-butyryl-phenoxyessigsäure zeigt nach Umkristallisieren aus Benzol einen Schmelzpunkt von 114 bis 115° C. Durch Hydrolyse der erfindungsgemäß hergestellten Ketoesterzwischenprodukte kann aber auch ohne weitere Reinigung schon die freie Ketosäure vom F. 110 bis 112°C erhalten werden. Die Hydrolyse der Ketoester verläuft in überraschender Weise beim Erhitzen in verdünnten wäßrigen Mineralsäuren, z. B. in 5- bis 10%iger Salzsäure fast quantitativ.

Besonders vorteilhaft können diese Produkte durch die Bildung der Ammoniumsalze der allgemeinen Formel I gereinigt werden, Auf diese Weise kann man auch aus in beliebiger Weise hergestellter und bei 100 bis 112⁰C schmelzender 2,3-Dichlor-4-butyryl-phenoxyessigsäure — bei welcher es sich nicht etwa um eine dimorphe Modifikation, wie es gelegentlich angenommen wurde, sondern in allen Fällen um verunreinigte Produkte handelt — ein tarsächlich reines, bei 114 bis 115⁰C schmelzendes Produkt erhalten werden.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Keto-Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von diuretisch wirkenden Arzneimitteln.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die nachstehenden Beispiele näher veranschaulicht.

Beispiel 1
Herstellung des Ausgangsprodukts

20

In einen mit Rückflußkühler, Rührwerk und Wasserbad versehenen Rundkolben von 4 1 Rauminhalt werden 800 ml Methanol eingetragen und innerhalb einer Stunde unter Rühren mit 56,7 g (2,47 g Atom) zerkleinertem Natriummetall versetzt. Das Reaktionsgemisch erhitzt sich während der Zugabe bis zum Siedepunkt des Methanols. Nach völligem Auflösen des Natriums wurde das Gemisch auf 2O⁰C abgekühlt und in 30 Minuten mit der Lösung von 400 g (2,46 Mol) 2,3-Dichlorphenol in 400 ml Methanol versetzt. Diesem Gemisch wurden dann bei 20° C 268 g (2,47'Mol) Monochloressigsäuremethylester in 5 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde stehengelassen, dann wurde die Temperatur des Wasserbades innerhalb von 2 Stunden bis 85° C erhöht. Das Gemisch wurde dann noch 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann wurde das ausgeschiedene Natriumchlorid durch Filtrieren des noch heißen Reaktionsgemisches entfernt und mit je 50 ml auf 60 bis 65⁰C erwärmten Methanol nachgewaschen. Das vereinigte methanolische Filtrat wurde auf — 5°C abgekühlt, 1 Stunde bei dieser Temperatur stehengelassen, und dann wurde der in der Form von schneeweißen, glänzenden nadeiförmigen Kristallen ausgeschiedene 2,3-Dichlor-phenoxyessigsäure-methylester abfiltriert. Die erhaltenen Kristalle wurden in 400 ml Wasser suspendiert und unter starkem Absaugen wieder filtriert, mit je 200 ml Methanol bei 0°C zweimal gewaschen und getrocknet. Ausbeute 400 bis 445 g (69,5 bis 77% der Theorie), F. 92 bis 93⁰C.

Analyse: C₉H₈Cl₂O₃.

Berechnet ... C 45,98, H 3,43, Cl 30,17%;
gefunden .... C 46,07, H 3,65, Cl 30,20%.

55

60

Die methanolische Mutterlauge wurde auf das halbe Volumen eingeengt, abgekühlt, das ausgeschiedene Produkt abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert; auf diese Weise wurden noch 55 bis 80 g reiner Ester erhalten. .

Das reine Produkt schmilzt nach wiederholtem Umkristallisieren bei 93,8⁰C. Löslichkeit in Methanol: bei 20°C 2,5 g/100 ml; bei 65⁰C 33 g/100 ml.

Erh'ndungsgema'ße Umsetzung

In einen mit Thermometer, Tropftrichtcr und mit Chlorcalciumrohr ausgestattetem Rückflußkühler versehenen Vierhals-Rundkolben von 21 Rauminhalt wurden 568 g (4,26 Mol) wasserfreies Aluminiumchlorid und dann 400 ml (510 g) wasserfreier Schwefelkohlenstoff eingetragen, Der Kolben wurde von außen mit Eis-Kochsalz-Mischung gekühlt und die Suspension so lange gerührt, bis sie auf -5° C abgekühlt war, Dann wurden 227 g (213 Mol) Butyrylchlorid mit solcher Geschwindigkeit zugetropft, daß die Innentemperatur des Reaktionsgemisches während der Zugabe unter O⁰C blieb. Diese Zugabe dauerte 30 bis 40 Minuten, dann wurde das Reaktionsgemisch ebenfalls zwischen -5 und 0⁰C 30 Minuten weitergerührt und dann mit 250 g (1,06 Mol) 2,3-Dichlorphenoxyessigsäure-methylester in kleinen Portionen versetzt, wobei darauf geachtet wurde, daß die Temperatur die oben angegebenen Grenzen nicht über schritt. Diese Zugabe nahm etwa 20 bis 30 Minuten in Anspruch.

Dann wurde das Kühlbad entfernt und durch ein Wasserbad von 15 bis 20° C ersetzt, und die Temperatur dieses Wasserbades wurde innerhalb von einer Stunde auf 55° C erhöht. Beim Erreichen dieser Temperatur begann das Reaktionsgemisch zu sieden, und seine ursprünglich gelbe Farbe veränderte sich in Violett. Das Erhitzen unter Rückfluß wurde 3,5 Stunden fortgesetzt; in dieser Zeit wurde die Reaktion praktisch vollständig beendet, und die Entwicklung von Salzsäure hörte auf. Das auf diese Weise erhaltene Reaktionsgemisch wurde dann auf ein Gemisch aus 4,5 kg zerkleinertem Eis und 500 g konz. Salzsäure gegossen. Der gewünschte Ketoestcr wurde in der unteren gelblichen, öligen Phase, in Schwefelkohlenstoff gelöst, erhalten; die wäßrige Phase wurde dekantiert und die ölige Phase durch wiederholtes Zusetzen und Dekantieren von Wasser gründlich gewaschen.

Die dekantierten wäßrigen Phasen wurden in einem großen Schütteltrichter vereinigt, mit 1300 ml Benzol ausgeschüttelt, dann wurde die wäßrige Phase entfernt und der in obiger Weise erhaltene, in Schwefelkohlenstoff gelöste Ketoester der benzolischen Phase zugesetzt. Nach Zusammenschütteln wurde die wäßrige Phase entfernt, die Benzolphase mit 3 I Leitungswasser, dann mit 2 1 destilliertem Wasser gewaschen und über 100 g wasserfreiem Natriumchlorid getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Schwefelkohlenstoffes und des Benzols wurden 316 g roher 2,3-Dichlor-4-butyryl-phenoxyessigsäure-methylester(97,5% der Theorie) erhalten.

Das rohe Produkt wurde im Vakuum fraktioniert; unter 2 Torr destilliert zuerst bei 150 bis 160°C der unreagierte Dichlor - phenoxyessigsäure - methylester (meistens nur einige Tropfen), und dann geht bei 210 bis 215° C das gewünschte Produkt über. Auf diese Weise wurden 280 bis 290 g 2,3-Dichlor-4-butyrylphenoxyessigsäure-methylester (86 bis 89,5% der Theorie) in der Form eines hellgelben Öls erhalten.

Zur weiteren Reinigung wurde dieses Produkt in dem Gemisch von 140 ml Benzol und 1120 ml Benzin heiß gelöst, und dann wurde die Lösung auf -5°C abgekühlt. Das anfangs in öliger Form ausgeschiedene Produkt erstarrte in 4 bis 5 Minuten zu einer weißen Kristallmasse, welche abfiltriert und mit einem auf — 5° C abgekühlten Gemisch aus 30 m! Benzol und

240 ml Benzin gewaschen wurde. Es wurde auf diese Weise 260 bis 270 g reiner 2,3-Dichlor-4-butyrylphenoxyessigsäure-methylester (80 bis 83 der Theorie) erhalten, F. 44 bis 46° C.

Analyse: C₁₃H₁₄Cl₂O₄.

Berechnet ... C 51,16, H 4,62, Cl 23,24%;
gefunden .... C 51,30, H 4.73, Cl 23,18%.

Das durch weitere Reinigungsoperationen erhältliche und aus Methanol kristallisierte reinste Produkt schmilzt bei 49 bis 5O⁰C; Kp_n-9 210 bis 212° C.

3,05 g (0,01 Mol) des in obiger Weise erhaltenen 2,3-Dichlor-4-butyryl-phenoxyessigsäure-methylesters wurden in 10 ml Äthanol gelöst, die Lösung mit 2 ml konz. Ammoniumhydroxydlösung versetzt und 20 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Während des Stehens begann schon die Ausscheidung des Ammoniumsalzes; das Gemisch wurde dann zur Vervollständigung der Reaktion weitere 5 Stunden bei 40 bis 45° C gehalten. Nach der Zugabe von 5 ml Benzol wurden 10 ml Lösungsmittelgemisch abdestilliert. Der Rückstand wurde mehrere Stunden bei 0⁰C gehalten, das abgeschiedene Ammoniumsalz wurde abfiltriert und zweimal mit je 2 ml eiskaltem Äthanol gewaschen. Es wurden auf diese Weise 2,65 g kristallines 2,3 - Dichlor - 4 - butyryl - phenoxyessigsäureammoniumsalz erhalten; F. 195 bis 197°C (Zersetzung). Durch ein weiteres Einengen der Mutterlauge konnten noch 0,15 g dieses Produkts erhalten werden.

Analyse: C₁₂H₁₅Cl₂NO₄.

Berechnet ... N 4,55, Cl 23,01%;
gefunden .... N 4,71, Cl 23,16%.

Durch Umkristallisieren dieses Produkts aus der 22,5fachen Menge von 90%igem Äthanol wurde das Ammoniumsalzen 85%iger Ausbeute in der Form von ebenfalls bei 195 bis 197° C unter Zersetzung schmelzenden, glänzenden, plattenförmigen Kristallen erhalten.

1,54 g (0,005 Mo!) des in obiger Weise erhaltenen 2,3-Dichlor-4-butyryl-phenoxyessigsäure-ammoniumsalzes wurden in 10 ml Wasser bei 70 bis 80^cC gelöst und mit 0,6 ml konz. Salzsäure versetzt. Die in öliger Form ausscheidende freie Ketosäure kristallisierte rasch während des Abkühlens. Das Gemisch wurde für kurze Zeit in den Kühlschrank gestellt, dann wurde das kristalline Produkt abfiltriert und dreimal mit je 2 ml Wasser gewaschen. Das Produkt wurde zuerst in freier Luft, dann bei 6O⁰C im Trockenschrank getrocknet. Es wurden 1,42 g (97,5% der Theorie) 2,3 - Dichlor - 4 - butyryl - phenoxyessigsäure erhalten, F. 114 bis 115° C. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Benzol wurde mit 93- bis 95%iger Ausbeute eine bei 114,5 bis 115° C schmelzende reine Ketosäure erhalten.

Analyse: C₁₂H₁₂Cl₂O₄.

Berechnet ... C 49,50, H 4,15, Cl 24,36%;
gefunden .... C 49,53, H 4,20, Cl 24,37%.

Beispiel 2
Herstellung des Ausgangsprodukts

2,47 Mol Monochloressigsäure-äthylester, Monobromessißsäure-äthylester oder Monojodessigsäureäthylester wurden in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise mit 2,3-Dichlorphenol-natriumsalz umgesetzt; es wurde jeweils mit 70- bis 90%iger Ausbeute der analytisch reine 2,3-Dichlor-phenoxyessigsäure-äthylester erhalten; F. 68 bis 7O⁰C. Die beste Ausbeute konnte bei der Verwendung von Monobromessigsäure-äthylester als Ausgangsstoff erzielt werden.

Ähnliche Ergebnisse wurden erzielt, wenn das Kalium- oder Natriumsalz des 2,3-Dichlorphenols

ίο durch Umsetzen des Phenols mit einer alkoholischen oder wäßrig-alkoholischen Lösung des Alkalihydroxyds und durch das azeotrope Abdestillieren des Wassers aus dem mit Benzol versetzten Reaktionsgemisch hergestellt wurde. Demgegenüber konnten fast quantitative Ausbeuten erreicht werden, wenn das 2,3-Dichlorphenol in ein Äther, z. B. in Glykoldimethyläther, durch Umsetzen mit Natriumhydrid in das Natriumsalz übergeführt wurde. Das auf diese Weise erhaltene reinste Produkt schmilzt bei 70⁰C; Löslichkeit in absolutem Äthanol: bei 20⁰C 6,5g/ 100 ml; bei 78°C 66 g/100 ml.

Analyse: C₁₀H₁₀Cl₁₂O₃

Berechnet ... C 48,22, H 4,05, Cl 28,47%;
gefunden .... C 48,40, H 4,18, Cl 28,38%.

Erfindungsgemäße Umsetzung

Aus 1,06 Mol des in obiger Weise erhaltenen 2,3-Dichlor-phenoxyessigsäure-äthylesters wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise und anschließende Fraktionierung im Vakuum 2,3-Dichlor-4-butyrylphenoxyessigsäure-äthylester mit 85 bis 90%iger Ausbeute erhalten; F. 54 bis 56°C, Kp.₀,₅ 188 bis 193°C. Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch 1:8 aus Benzol und Benzin wurde ein reiner kristalliner Äthylester vom F. 58 bis 59° C erhalten.

Analyse: C₁₄H₁₆Cl₂O₄.

Berechnet ... C 52,68, H 5,05, Cl 22,22%;
gefunden .... C 52,75, H 5,26, Cl 22,26%.

Aus 0,01 Mol (3,19 g) des in dieser Weise erhaltenen 2,3 - Dichlor - 4 - butyryl - phenoxyessigsäure - äthylesters wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise das bei 195 bis 197°C unter Wasserabspalten schmelzende Ammoniumsalz der 2,3-Dichlor-4-butyryl-phenoxyessigsäure hergestellt.

Beispiel 3
Herstellung der Ausgangsverbindungen

a) Aus einem Gemisch aus 58 g (0,263 Mol) 2,3-Dichlor-phenoxyessigsäure, 240 ml Methanol, 24 ml methanolischer 20%iger Salzsäurelösung und 50 ml Benzol wurden langsam innerhalb von 3 Stunden 200 ml Lösungsmittelgemisch abdestilliert. Der Rückstand wurde abgekühlt und durch Kratzen oder Animpfen zum Kristallisieren gebracht, wobei er rasch zu einer Masse aus weißen nadelförmigen Kristallen erstarrte. Dieses Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei - 10⁰C gehalten, dann wurden die Kristalle durch Filtrieren getrennt, mit 50 ml Methanol bei -1O⁰C gewaschen und getrocknet. Es wurden 56 g 2,3-Dichlor-phenoxyessigsäure-methylester (91% der Theorie) erhalten; F. 92,5° C.

b) Das Gemisch aus 22,1 g (0,1 Mol) 2,3-Dichlorphenoxyessigsäure, 75 ml absolutem Äthanol und 2 Tropfen konz. Schwefelsäure wurde 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde dann

mit 0,2 g pulverlbrmigem Calciumcarbonat versetzt und noch 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, dann in heißem Zustand filtriert. Der Äthylester kristallisiert aus dem Filtrat während des Abkühlens in langen glänzenden Nadeln. Nach dem Abkühlen wurde das Produkt filtriert, mit 10 ml kaltem absolutem Äthanol und 10 ml Benzin gewaschen und getrocknet. Der bei 68 bis 70° C schmelzende 2,3-Dichlor-phenoxyessigsäure-äthylester wurde mit nahezu quantitativer Ausbeute erhalten.

Erfindungsgemäße Umsetzung

Die auf die vorstehende Weise erhaltenen Ausgangsprodukte wurden gemäß Beispiel 1 in 2,3-Dichlor-4-butyryl-phenoxyessigsäure-methyl- bzw. -äthylester übergeführt.

A. Die Lösung von 0,01 Mol 2,3-Dichlor-4-butyrylphenoxyessigsäure-äthylester oder -methylester in 10 ml Äthanol wurde mit 0,4 ml Wasser und 0,011 Mol n-Butylamin versetzt. Das Gemisch wurde 6 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Es wurde dann eine kleine Menge Benzol zugesetzt, das Gemisch zur Trockne verdampft und der Rückstand aus einem Gemisch aus Benzol und Benzin 1: 1 umkristallisiert. Das auf diese Weise erhaltene n-Butylaminsalz der 2,3 - Dichlor - 4 - butyryl - phenoxyessigsäure schmilzt bei 96 bis 97° C.

Analyse: C₁₆H₂₃Cl₁₂NO₄.

Berechnet ... N 3,84, Cl 19,47%;
gefunden .... N 3,79, Cl 19,55%.

B. 0,01 Mol 2,3-Dichlor-4-butyryl-phenoxyessigsäure-methylester oder -äthylester wurde in 15 ml Benzol gelöst und die Lösung mit 0,4 ml Wasser und 0,011 Mol Diäthylamin versetzt. Das Gemisch wurde 8 Stunden bei 25 bis 30⁰C gerührt, dann wurde die Hälfte des Lösungsmittels abdestilliert und der Rückstand mit 10 ml Benzin versetzt. Während des Abkühlens kristallisiert das Diäthylaminsalz der 2,3-Dichlor-4-butyryl-phenoxyessigsäure aus der Lösung. Das durch Filtrieren getrennte Produkt wurde mit einem Gemisch aus Benzol und Benzin i : i gewaschen und getrocknet. Das mit mindestens 90%iger Ausbeute erhaltene Diäthylaminsalz schmilzt bei 134 bis 136⁰C; der Schmelzpunkt erhöht sich nach Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Benzol und Benzin 1:1 auf 136bisl37°C

Analyse: C₁₆H₂₃Cl₂NO₄.

Berechnet ... N 3,84, Cl 19,47%;
gefunden .... N 3,84, Cl 19^63%.

C. Die Lösung von 6,1g (0,02 Mol) 2,3-Dichlor-4-butyryl-phenoxyessigsäure-methylester in 30 ml Benzol wurde mit 0,7 ml Wasser und 0,02 Mol Piperidin versetzt. Das Gemisch wurde 10 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Aus dem Reaktionsgemisch wurden dann 10 ml Benzol abdestilliert, und 25 ml Benzin wurden dem noch heißen Reaktionsgemisch zugesetzt. Nach einigen Stunden Stehen wurde das ausgeschiedene Salz abfiltriert. Das mit nahezu quantitativer Ausbeute erhaltene Piperidinsalz der 2,3-Dichlor-4-butyryl-phenoxyessigsäure zeigte einen Schmelzpunkt von 130 bis 132° C; das aus einem Gemisch aus Benzol und Benzin 1:1 umkristallisierte Produkt schmilzt bei 132 bis 133^:C.

Analyse: C₁₇H₂₃Cl₂NO₄.

Berechnet ... N 3.72, Cl 18,84%:
gefunden .... N 3,66, Cl 18,93%.

D. Es wurde wie unter C gearbeitet, aber anstatt von Piperidin eine äquivalente Menge von Morpholin zur Salzbildung verwendet. Das mit 85 bis 90%iger Ausbeute erhaltene reine Morpholinsalz der 2,3-Dichlor-4-butyryl-phenoxyessigsäure schmilzt bei 120 bis 122° C.

Analyse: C₁₆H₂₁Cl₂NO₅.

Berechnet ... N 3,70, Cl 18,75%:
gefunden N 3,61, Cl 18,59%.

E. 0,01 Mol 2,3-Dichlor-4-butyryl-phemoxyessigsäure-methylester oder -äthylester wurden in 30 ml 5%iger Salzsäure suspendiert und 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die während des Abkühlens in kristalliner Form ausgeschiedene Ketonsäure wurde filtriert, dreimal mit je 5 ml Wasser, dann mit 3 ml eiskaltem 50%igem Äthanol und zuletzt mit 3 ml Benzol gewaschen. Es wurde auf diese Weise die freie 2,3 - Dichlor - 4 - butyryl - phenoxyessigsäure in mindestens 90%iger Ausbeute erhalten, F. 110 bis 112° C.

Nach Umkristallisieren aus der 3,5fachen Menge von Benzol schmilzt das Produkt bei 114 bis 115° C.

F. 0,6 g nach E hergestellte rohe, bei 110 bis 112° C schmelzende 2,3 - Dichlor - 4 - butyryl - phenoxyessigsäure wurden in 3 ml Benzol gelöst und die Lösung mit 0,15 ml Diäthylamin versetzt. Die sofort einsetzende Ausscheidung des kristallinen Diäthylaminsalzes wurde durch die Zugabe von 3 ml Benzin vervollständigt. Nach Filtrieren, Waschen mit zwei Portionen von je 0,5 ml eines 1:1-Benzol-Benzin-Gemisches und nach Trocknen des kristallinen Produkts wurde 0,72 g Diäthylaminsalz der 2,3-Dichlor-4-butyryl-phenoxyessigsäure (96,2% der Theorie) erhalten, F. 136 bis 137° C.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von 2,3-Dichlor-4-butyryl-phenoxyessigsäure bzw. von deren Ammoniumsalzen der allgemeinen Formel I

   H₃C—CH₂—CH₂—CO-y^r~\-O—CH₂-COO-NHR₁R₂R₃ (I)

   durch saure Hydrolyse in die freie 2,3-Dichlor 4-butyryl-phenoxyessigsäure und diese gegebenen falls in das Ammoniumsalz der allgemeinen For mel I überführt oder den 2,3-Dichlor-4-butyryl phenoxyessigsäuremethyl- bzw. -äthylester in ar sich bekannter Weise unmittelbar in das entsprechende Ammoniumsalz der allgemeinen Formel I und dieses gegebenenfalls in die freie Säure überfuhrt.

   Cl Cl