DE1768107A1

DE1768107A1 - Hydrocortisonverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1768107A1
Application number: DE19681768107
Authority: DE
Inventors: Rinaklo Cardi; Alberto Ercoli
Original assignee: Warner Lambert Pharmaceutical Co
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1967-04-01
Filing date: 1968-04-01
Publication date: 1971-10-14
Also published as: IT1056711B; DK122666B; GB1202626A; FR8034M

Description

1A-34 461

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Beschreibung zur Patentanmeldung der

Firma WARNER-LAMBERT PHARMACEUTICAL COMPANY, Morris Plains, N. J. / V. St. ν. Α.

betreffend :

"Hydrocortisonverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung¹ '

Die Erfindung betrifft zwei neue Hydrocortison-17-ester mit entzündungshemmender Wirkung bei Uusserlicher Anwendung. Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Arzneimittel mit einem Gehalt an

— 1 -

109842/1881

diesen Verbindungen als Wirkstoff, die insbesondere für die Verwendung in Arzneimitteln zur äußerlichen Behandlung von Entzündungen geeignet sind.

Im Patent 1 214 677 ist ein Verfahren zur Herstellung von 17o!-Acyloxy-21 -hydroxysteroiden der Pregnanreihe beschrieben, das zur Herstellung von Steroiden mit entzündungshemmenden Eigenschaften besonders anwendbar ist. Durch die Erfindung des obigen Patents wird eine neue Reihe von 17-Monoestern von antientzündlichen Steroiden geschaffen, gekennzeichnet durch die folgende Struktur in der 17-Stellung

CH₂OH
CO

c-O-CO-R 17

worin R einen aliphatischen, 1 bis 9 Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenwasserstoffröst, einen cycloaliphatischen, 4 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenwasserstoffrest, einen arylaliphatischen, 7 oder 8 Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenwasserstoffrest oder einen Phenyl-, ß-Carboxyäthyl-, β-Carbomethoxyäthyl- oder /J-Carba'thoxya'thylrest bedeutet.

109842/1881

Dem obigen Patent gema'ß, sehr wirksame entzündungshemmende Verbindungen sind die 17-Valerianate von Cortison, Hydrocortison, Prednison und Prednisolon.

Es wurde nun gefunden, daß zwei noch nicht beschriebene 17-Ester von Hydrocortison zeigen eine unerwartete entzündungshemmende Wirksamkeit bei ä'usserlicher Anwendung.

Die neuen 17-Ester gemäß der Erfindung sind das 17-Benzoat und das 17-Cyclopentancarboxylat des Hydrocortisons der Formel

c-O-CO-R

Π
worin R Phenyl oder Cyclopentyl bedeutet.

Dementsprechend werden durch die Erfindung diese neuen 17-Monoester geschaffen, ebenso wie Arzneimittel mit einem Gehalt an diesen Verbindungen zur ausserlichen Behandlung von Entzündungen.

Arzneimittel, die das aktive Steroid in Mischung mit einem

1098^/1881

geeigneten Träger oder Exzipienten enthalten, können in fester, halbfester, flüssiger oder viskoser Form vorliegen. Der wirksame Bestandteil kann z. B. mit den gewöhnlichen Trägern für Pulver, Salben, Hautwässer, Cremen, Emulsionen, wäßrigen Suspensionen und anderen Verabreichungsformen, die besonders für dermatologische Anwendungen geeignet sind, zusammengestellt werden. Die verwendeten Träger sind solche, die bereits zur Herstellung von Präparaten zum äußerlichen Gebrauch vorgeschlagen worden shd, wie z. B, tierische Fette und pflanzliche Öle, gesättigte oder ungesättigte Fettsäuren, Aluminiumstearat, Alkohole, Polyalkohole wie z. B, Glycerin, Propylen- oder Polyäthylenglykole, Wachse, aliphatische Kohlenwasserstoffe oder Lanolin zusammen mit verhältnismäßig großen Mengen Wasser, Andere Träger, die verwendet werden können, sind hydrophile Basen, Cholesterin, Hydroxycholesterin, Vaseline, VaselinÖl, Siliconfette die physiologisch inert eind, Natriumalginat und zusätzlich Stabilisierungemittel, Verdickungsmittel und Farbstoffe sowie Parfüms. Die Arzneimittel gemäß der Erfindung können auch Kotteervierungsmittel öder bftkteriostatische Mittel wie z»B, Ester der ρ -Hydroxy -benzoeöÄure,

If

d, h. Methyl-, Äthyl- oder Propyl^hydroxybenäöät, Quecksilber'-

-4 109842/1881

derivate wie z.B. das Merthiolat oder quaterna're Ammoniumderivate wie z.B. Cetyl-trimethylammoniumbromid enthalten, die neben einer Oberflächenaktivität eine gute bakteriostatische Aktivität aufweisen.

Andere aktive Bestandteile, die mit den neuen Steroiden gemäß der Erfindung verträglich sind, wie z. B. Antibiotika, Lokalanesthetika oder Sulfonamide können ebenfalls in den entzündungshemmenden Arzneimitteln zum äußerlichen Gebrauch angewendet werden, falls deren Eigenschaften oder Kennzeichen zusätzlich erwünscht sind.

Das 17-Benzoat und 17-Cyclopentancarboxylat de Hydrocortisons sind in den Arzneimitteln gemäß der Erfindung in einer ausreichenden Menge vorhanden, um die gewünschte terapheutische Wirkung auf den Entzündungsprozeß oder -herd auszuüben. Vorzugsweise werden die Arzneimittel den aktiven Bestandteil in einer Menge von 0, 0005 bis 5 Gew. -%, vorzugsweise 0, 005 bis 0, 5 Gew. -% enthalten.

Die neuen 17-Ester der Erfindung werden hergestellt durch Umsetzen des Hydrocortisons mit einem niedrigen Alkylorthobenzoat oder Alkylorthocyclopentancarboxylat in Gegenwart eines sauren Katalysators und anschließender Hydrolyse des

-5-

109842/1881

erhaltenen 17α, 21-Orthoesters in einem organischen Medium in Gegenwart einer wäßrigen Sä'ure.

Die Orthoveresterung wird bei erhöhter Temperatur(etwa 100 bis HO⁰C) durchgeführt. Das erhaltene Πα, 21 -Orthoester wird anschließend mit einer Mineralsäure oder einer organischen Sä'ure hydrolysiert, wobei das 17-Monoester II erhalten wird. Das Verfahren kann ohne Isolierung der als Zwischenprodukt auftretenden Orthoester durchgeführt werden, das im allgemeinen aus einem Gemisch von zwei Isomeren besteht.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erla'utert.

Beispiel 1

Ein Gemisch von 1 g Hydrocortison, 3 cm·* Methyl-orthobenzoat und 10 mg p-Toluolsulfonsä'ure in 5 cm Dimethylformamid wird über Nacht unter einem Stickstoffstrom bei 105°C (Badtemperatur) gehalten. Anschließend werden einige Tropfen Pyridin zugefügt und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird mit wenig Methanol aufgenommen, filtriert und das Produkt aus einem Gemisch von Methanol und Methylenchlorid kristallisiert. Es wird das 17a, 21-(1'-Methoxy)-benzylidendioxy-A⁴-pregnen-llß-ol-3, 20-dion vom F. 208 bis 210°C, L^aJ²² ^{= + 72}° (Dioxan, c = 0,5$,) erhalten.

109847/188

-6-

Eine Suspension von 1 g dieses Produkts in 10 ecm Methanol wird mit 0,5 ecm einer wäßrigen Lösung von Oxalsäure behandelt und auf dem Wasserbad auf 40 bis 50°C erhitzt. Wenn das Produkt vollständig gelöst ist, wird das Gemisch im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird dann mit Wasser geschüttelt, das unlösliche Produkt abfiltriert und getrocknet. Es wird das Hydrocortison-17-benzoat vom F. 220 bis 222⁶C, L^aJ²² ^{= +4}° (Dioxin, c = 0,5%) erhalten. Die Ausbeute beträgt 75% der Theorie.

Beispiel 2

Ein Gemisch von 2 g Hydrocortison, 6 cm Methyl-orthocyclopentancarboxylat und 20 mg p-Toluolsulfonsäure in 10 cm' Dimethylformamid wird über Nacht unter einem Stickstoffstrom auf einem

Ölbad auf 105°C erhitzt. Anschließend wird das Gemisch durch Zusatz einiger Tropfen Pyridin neutralisiert und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand, bestehend aus 17a, 21-{I¹ -Methoxy-1' -CyclopentylJ-methylendioxy -Δ^ -pregnen llß-ol-3,20-dion erhalten, wird ohne weitere Reinigung in 20 cm* Methanol suspendiert, mit 0,5 cm einer wäßrigen Lösung von Oxalsäure behandelt und auf einem Wasserbad auf 40 bis 5Ö°C erhitzt wird. Wenn das Produkt vollständig gelöst ist, wird

-7-

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das Gemisch im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird dann mit Wasser geschüttelt, das unlösliche Produkt abfiltriert und getrocknet. Es wird das Hydrocortison-17-cyclopentancarboxylat von F. 230 bis 232⁰C, [αJ²² = + 35° (Dioxan, c = 0, 5%)j Ausbeute : 75% der Theorie, erhalten.

Beispiel 3

Es wird eine Salbe der folgenden Zusammensetzung für den äußerlichen Gebrauch nach den üblichen pharmazeutischen. , Verfahren hergestellt : -

Komponenten Gew. -%

Hydro cortison-17 -benzoat Bienenwachs

Wasserfreies Lanolin Weißes weiches Paraffin

Amphocerin K (Dehydag, Deutsche Hydrierwerke GmbH, Düsseldorf)

Flüssiges Paraffin Destilliertes Wasser

Das Bienenwachs, das Lanolin, das weiße weiche Paraffin und das flüssige Paraffin werden bei 70°C geschmolzen, der wirksame Bestandteil zugefügt und anschließend das Gemisch aus Amphocerin K und Wasser zugefügt. Es wird

	o,	10
	5,	00
	5,	00
2	°>	00
2	5,	00
1	4,	90
3	0,	00

10984^/1881

VJ

zweimal raffiniert. Beispiel 4

Eine Salbe für den äußerlichen Gebrauch mit der folgenden Zusammensetzung wird hergestellt :

Komponenten Gew. -'

Hydrocortison-l^-cyclopentancarboxylat

Cetylalkohol Wasserfreies Lanolin Destilliertes Wasser Benzylalkohol Flüssiges Paraffin Weißes weiches Paraffin

Der Cetylalkohol und der Benzylalkohol, das flüssige Paraffin und das weiße weiche Paraffin werden bei 75°C geschmolzen, der wirksame Bestandteil zugefügt und anschließend das vorher mit Wasser gemischte Lanolin. Es wird zweimal raffiniert.

Beispiel 5

Es wird eine hydrophile Salbe der folgenden Zusammensetzung hergestellt :

o,	05
o,	50
5,	00
	00
o,	50
20,	00
68,	95

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-9-

Komponenten Gew. .-%

Hydrocortison-17-benzoat 0,300

Propylparaben 0,015

Methylparaben 0,025

Natriumlaurylsulfat 1,000

Propylenglykol 12,000

Stearylalkohol 2 5, 000

Weißes weiches Paraffin 25, 000 Destilliertes Wasser auf 100%

Der Stearylalkohol und das weiße weiche Paraffin wird auf einem Dampfbad geschmolzen und auf etwa 75°C erwa'rmt, eine Lösung des wirksamen Bestandteils im Propylenglykol zugefügt und anschließend die anderen Bestandteile, die vorher in Wasser gelöst und auf 75°C erwa'rmt waren, zugesetzt. Das Gemisch wird bis zum Erstarren gerührt.

Bei dieser hydrophilen Salbe kann das Natriumlaurylsulfat durch Polyoxyl-40-stearat in einer Mengen von 5 Gew. -% ersetzt werden.

Beispiel 6

Es wird eine Creme der folgenden Zusammensetzung hergestellt

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-10-

Komponenten Gew. -%

Hydrocortison-17-benzoat 0,050

Cetostearylalkohol 12,000

Wei/ies weiches Paraffin 6,480

Flüssiges Paraffin 6,480

Isopropylstearat 3,240

Propylenglykol 3,240

Methylparaben 0, 180

Propylparaben 0,050

Tween 80 0,200

Polyäthylenglykol 6000 4, 950

Destilliertes Wasser 63, 130

Der Cetostearylalkohol, das weiße weiche Paraffin, das flüssige Paraffin und das Isopropylstearat werden bei etwa 70°C geschmolzen, eine Losung des wirksamen Bestandteils im Propylenglykol zugesetzt und anschlißend die anderen Bestandteile, die vorher mit dem
Wasser gemischt waren und auf 70°C erwa'rmt waren, zugefügt. Es wird zweimal raffiniert.

B ei spiel 7

Es wird eine Salbe der folgenden Zusammensetzung hergestellt :

17681	07	0,3
Gew. -%	3,0
	8,0
	1,0
	7,7
5
3

Komponenten

Hydrocortison-17-benzoat Reines Cholesterin Stearylalkohol Weißes weiches Paraffin Fli'ssiges Paraffin

Der wirksame Bestandteil wird zu den anderen Bestandteilen, die vorher auf 75⁰C erwä'rmt und geschmolzen waren, zugesetzt und das Gemisch bis zum Erstarren gerührt.

Beispiel 8

Es wird eine Creme der folgenden Zusammensetzung hergestellt

Komponenten Gew. -^c

Hydrocortison-^-cyclopentancarboxylat

Propylparaben Methylparaben Cetyltrimethylammoniumbromid P ropy 1 e ng Iy k ο 1 Stearylalkohol Weißes weiches Paraffin Flüssiges Paraffin Destilliertes Wasser

109842/1881

-12-

o,	025
o,	015
o,	025
1,	000
12,	000
15,	000
12,	775
2 2,	500
36,	660

Der Stearylalkohol, das weiße weiche Paraffin und das flüssige Paraffin werden bei 75°C geschmolzen, eine Lösung des wirksamen Bestandteils im Propylenglykol zugesetzt und anschließend die anderen vorher mit Wasser gemischten und auf 75⁰C erwärmten Bestandteile zugefügt. Es wird zweimal raffiniert,

Beispiel 9

Es wird eine Salbe der folgenden Zusammensetzung hergestellt :

Komponenten

Hydrocortison-17 -benzoat Lanolin

Flüssiges Paraffin Neomycinsulfat Weißes weiches Paraffin

Das Hydrocortison-17-benzoat und das Neomycinsulfat werden zu den anderen Bestandteilen, die vorher bei 75⁰C geschmolzen waren, zugefügt und zweimal raffiniert.

Anstelle oder neben dem Neomycinsulfat können andere äußerlich aktive Antibiotika verwendet werden, wie Colistinsulfat, Bacitracin, Gramicidin, Chloramphenicol oder Sulfonamide.

Gew. -%	20
o,	45
14,	,75
17,	40
o,	,20
6 7,

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-13-

ο,	025
2 9,	,975
70,	000

Beispiel 10

Es wird eine Augensalbe der folgenden Zusammensetzung hergestellt :

Komponenten Gew. ^

Hydrocortison-17-cyclop entancarboxylat Flüssiges Paraffin
Weißes, weiches Paraffin

Der aktive Bestandteil wird zu den anderen Bestandteilen zugefügt, die vorher durch Erhitzen auf 120^eC über eine Stunde sterilisiert waren. Es wird zweimal raffiniert und sterile Tuben abgefüllt.

Beispiel 11

Es wird ein Hautwasser der folgenden Zusammensetzung hergestellt :

Komponenten Gew. -%

Hydrocortison-17 -benzoat ' 0,4

Äthylalkohol 95° 4O₁O

Wasser 5 9,0

Kölnischwasser 0,6

-14-

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Das aktive Produkt wird zu einer klaren Mischung der anderen Bestandteile zugesetzt.

Beispiel 12

Eine Salbe für den äußerlichen Gebrauch der folgenden Zusammensetzung wird hergestellt :

Komponenten Gew. -%

Hydrocortison-^-cyclopentancarboxylat 0,025

Lanolin 14,450

Flüssiges Paraffin 17,750

Neomvcinsulfat 0,400

Weißes weiches Paraffin 67, 375

Die Herstellung erfolgt gema'ß Beispiel 9. Beispiel 13'

Es wird ein Hautwasser der folgenden Zusammensetzung hergestellt :

Komponenten Gew. -%

Hydrocortison-17-benzoat 0,03

Äthylalkohol 95° 50,00

Propylenglykol 20,00

Destilliertes Wasser 29,97

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-15-

Das aktive Produkt wird in dem Alkohol gelöst und zu einem klaren Gemisch der anderen Bestandteile zugesetzt.

Beispiel 14

Es wird ein Hautwasser der folgenden Zusammensetzung gemä'ß Beispiel 13 hergestellt :

Komponenten Hydrocortison-17-benzoat

Äthylalkohol 95° Glycerin
Propylenglykol Destilliertes Wasser

-16-

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Gew. -%	05
0,	00
40,	00
10,	00
30,	95
19,

Claims

PATENTANSPRÜCHE

Verbindungen der Formel

HO

UH₂OH

worin R Phenyl oder Cyclopentyl bedeutet.
2. Hydrocortison-17-benzoat.
3. Hydrocortison-lT-cyclopentancarboxylat.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Hydro cortison mit einem niedrigen Alkyl-orthobenzoat oder Alkyl-orthocyclopentancarboxylat in Gegenwart eines sauren Katalysators umsetzt und

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ORIGINAL INSPECTED

das erhaltene 17α, 21-Alkyl-orthoester in einem organischen Medium in Gegenwart einer wa'ßrigen Sa'ure hydrolysiert.
5. Arzneimittel zur lokalen Behandlung von Entzündungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer Verbindung nach Anspruch 1 als wirksamer Bestandteil.
6. Arzneimittel nach Anspruch 5, gekennzeichnet durch einen Gehalt von 0, 0005 bis 5 Gew. -% des Wirkstoffs.
7. Arnziemittel nach Anspruch 5, gekennzeichnet durch einen Gehalt von 0, 005 bis 0, 5 Gew. -% des Wirkstoffs.

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