DE1620422A1

DE1620422A1 - Verfahren zur Herstellung heterocyclischer Verbindungen

Info

Publication number: DE1620422A1
Application number: DE19661620422
Authority: DE
Inventors: Troxler Dr Franz; Dr Albert Hofmann; Dr Paul Stadler
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1965-11-02
Filing date: 1966-10-28
Publication date: 1970-03-12
Also published as: SU423292A3; ES332984A1; CH469735A; DK112948B; IL26781A; SE326191B; AT289302B; GB1158265A; NL6615249A; US3428639A; BE689106A

Description

Sandoz AG

Basel Case 100-2236

Verfahren zur Herstellung heterooyo- Iischer Verbindungen

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 (siehe Formelblatt), worin R^ Wasserstoff oder eine Alky.lgru.ppe mit 1-²^ Kohlenstoffatomen und R₂ eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeuten, und ihren Sal-zen mit organischen oder anorganischen Säuren.

Erf indungsgernäss gelangt man zu den Verbindungen, der allgemeinen Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man ein Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel II, worin R₁" und R₂ obige'Bedeutung haben, mit dem 6-Methyl-^/⁸ⁱ⁹-ergolen-8-carbonsäurechlorid-hydrochlorld resp, einem beliebig 2',usammengesetzten Gemisch, bestehend aus ö-Methyl-^'^-ergolen-S-carbonsäurechlorid» hydrochlorid und d-Lysergsäurechlorid-hydrochlorid, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen

Unterlagen (Art l § l Abs. 2 Nr. l Satz 3 des Änderungsfles. v. 4.9.

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Lösungsmittel und unter langsamer. Zugabe eines säurebindenden Agens umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I isoliert, reinigt und gegebenenfalls anschllessend in ihre Säureadditionssalze überführt.

Pur die Umsetzung kann ein Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer beliebigen Mineralsäure verwendet werden.

Vorzugswelse wird die erfindungsgemässe Umsetzung so durchgeführt, dass man das Hydrochlorid einer Verbindung der allgemeinen Formel II und ein Gemisch, bestehend aus 6-

Q Q

Methyl--^ ' -^-ergolen-S-carbonsäurechlorid-hydrochlorid und d-Lysergsäurechlorid-hydrochlorid, wobei der Anteil an 6-Methyl--*2 '"-ergolen-S-carbonsäurechlorid-hydrochlorid im Gemisch vorteilhafterweise 60 % nicht übersteigen soll, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid, Acetonitril oder Dimethylformamid, suspendiert. Die Suspension wird bei einer Temperatur von -20° bis +30° nach und nach (tropfenweise), unter Kühlung mit Pyridin oder einem anderen tert.Amin versetzt und das so erhaltene Reaktionsgemisch während 1/2 bis 15 Stunden auf derselben Temperatur gehalten. Nach beendeter Re-

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aktion wird das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid oder Chloroform verdünnt und zur Entfernung saurer Bestandteile erst mit wässriger Sodalösung, anschliessend mit wässriger Kochsalzlösung gewaschen. Diese Waschlösungen werden noch zweimal mit Methylenehlorid oder Chloroform nachextrahiert, die vereinigten organischen Phasen getrocknet und die' leichtflüchtigen Bestandteile am Vakuum schonend entfernt.

Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend isoliert und gereinigt, z.B. durch Chromatographie und/oder Kristallisation, gegebenenfalls' in Form ihrer Salze. Die erfindungsgemäss hergestellten freien Basen der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden..

Zu einem beliebig zusammengesetzten Gemisch von 6-Methyl-Λγ*^-ergolen-S-carbonsäurechlorid-hydrochlorld und d-Lysergsäurechlorid-hydrochlorid kann man gelangen, indem man ein beliebig 'zusammengesetztes Gemisch, bestehend aus 6~r4ethyl-^7 '"-ergolen-8-carbonsäure und d-Lysergsäure, mit Hilfe von Chlorierungsmitteln, wie z.B. Phosphortrichlorid oder Phosphorpentaohlorid, in einem unter den Reaktionsbedingunsen inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, chloriert.

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Bisher wurden die pharmakologisch hochwirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel I₁ wie z.B. Ergotamin, . Ergosin, Ergostin oder Ergovalln, nur durch.Umsetzung von reaktionsfähigen funktioneilen Säurederivaten der d-Lysergsäure mit Salzen der Verbindungen der allgemeinen Formel II hergestellt. Die als Ausgangsprodukt zur Herstellung der o.e. reaktionsfähigen funktionellen Säure-

derivate verwendete d-Lysergsäure wurde ihrerseits durch Hydrolyse von d-Lysergsäureamiden dargestellt, die aus dem Kulturfiltrat von verschiedenen Claviceps-Stämmen isoliert wurden.

Diesem Verfahren haften verschiedene Nachteile an: Die d-Lysergsäure 1st eine verhältnismässig schlecht kristallisierende und daher sohlecht filtrierbare Substanz, die bei dem Filtriervorgang in gewissem Masse der Zersetzung unterliegt, Ueberdies isomerisiert d-Lysergsäure leicht zu d-Isolysergsäure, wodurch bei den folgenden Reaktionen naturgemäss die Ausbeute an d-Lysergsäurederivaten absinkt. Da zur Herstellung der d-Lysergsäure auf die o.e. Art der Schritt der Amidspaltung nötig ist, stellt die so gewonnene d-Lysergsäure ein relativ teures Ausgangsprodukt dar.

Da's Verfahren· der vorliegenden Erfindung geht hingegen vorzugsweise von einem Gemisch von 6~Methyl-<3f '^-ergolen-8-carbonsäurechlorid-hydrochlorid mit d-Lysergsäurechloridhydrochlorid aus, das wie folgt erhalten werden kann: . . 009811/1606

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. Aus dem Kulturflltrat des Pilzes Clavlceps paspali Stevens et Hall, der unter der Nummer NRFlL 3080 beim United States Department of Agriculture (Northern Utilization-Research, and Development Division), Peoria, 111., deponiert wurde [H. Kobel, E. Schreier und J. Rutsch-, mann, HeIv. Chim. Acta.i& (1964) 1052] lässt sich leicht direkt und in guter Ausbeute 6-Methyl-^d *°-ergolen-8-carbonsäure resp. . '

ein Gemisch derselben mit d-Lysergsäure gewinnen. Die so erhaltene rohe, durch d-Lysergsäure verunreinigte 6-Methyl- ·

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Δ '"-ergolen-8-carbonsäure kann direkt und ohne weitere kostspielige Trennungsverfahren weiterverwendet werden und ist - im Gegensatz zur d-Lysergsäure ■» ausgezeichnet filtrierbar, was bei der strukturellen Aehnlichkeit mit der d-Lysergsäure keineswegs zu erwarten war. Desweiteren kann sie nicht direkt, sondern nur über die d-Lysergsäure in die unerwünschte d-Isolysergsäure isomerisieren. Die Umwandlung von 6-Methyl-^ '"-ergolen-8-carbonsäure, von .der keine Isoform existiert, in d-Lysergsäure, kann nun durch entsprechende Handhabung weitgehend vermieden werden.

Die während der erfindungsgemässen Kondensation auftretende spontane, quantitative und irreversible Wanderung der Doppelbindung aus Stellung 8,9 in Stellung 9,10 des

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Ergolenskeletts 1st überraschend, da das säurebindende Mittel nach und nach zugegeben und jeweils sofort abgefangen wird (bei der Kondensation werden 5 Mol HCl frei). Somit liegen nie Bedingungen vor, die nach den bisherigen Erfahrungen [H. Hobel, E. Schreier, J. Rutschmann, HeIv. Chim.Äcta 4£ (196*) 1052] die o.e. Wanderung der Doppelbindung hervorrufen sollten.

Aus den obigen Tatsachen ergibt sich, dass es das erfindungsgemässe Verfahren ermöglicht, die pharmakologisch hochwirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel I, ausgehend von technisch leicht zugänglichen und wesentlich billigeren Ausgangsstoffen als die bisher verwendeten, herzustellen. Daraus resultiert eine bedeutende Senkung der Gestehungskosten für die Verfahrensendprodukte der vorliegenden Erfindung.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allg. Formel I sind bei Zimmertemperatur kristalline Substanzen, die mit starken organischen oder anorganischen Säuren beständige, bei Zimmertemperatur kristalline Salze bilden. Als Säuren für die Salzbildung können beispielsweise anorganische Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure oder starke organische Säuren

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wie Oxalsäure, Weinsäure» Methansulfonsäure etc. verwendet werden.

In den folgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrlgiert. Die Schmelzpunkte der Verbin-

düngen der allgemeinen Formel I, die im allgemeinen in der Gegend von 200° liegen, sind mehr als Zersetzungspunkte anzusehen und können Je nach der Geschwindigkeit des Aufheizens um einige Grade variieren» Die Bestimmung der Schmelzpunkte erfolgte Im offenen Röhrchen auf einer Schmelzpunktsapparatur nach Tottoli.

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OH

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2 .

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Beispiel 1: Ergotamin und Ergotaminin

■ 1*63 g reines 6~Methyl-^Sl '"-ergolen-8-aarbonsaurechlorid-

I hydrochlorid und 1,Qh g 2-Amino-2-methyl-$-benzyl-10b-hydroxy-.2,6-dioxo-octah^dro-oxazoloE3i,2~a3pyrrolo[2_il-cJpyrazin-hydrochlorid werden zusammen in 25 ml abs. Methylenchlorid auf -10° abgekühlt und zu diesem Gemisch unter Rühren bei dieser ' Temperatur 3,7 ml abs« Pyridin zugetropft. Ansohliessend rührt man 1/2 Std. bei 0°, darauf noch 3 Std. bei Zimmertemperatur weiter» Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit Methyienchlorid verdünnt und zuerst mit wässriger Sodalösung, anschliessend mit wässriger Kochsalzlösung extrahiert* Die wässrigen Phasen werden noch zweimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, die organischen Phasen anschliessend vereinigt, getrocknet und das Lösungsmittel am Vakuum schonend abdestilliert. Der amorphe Rückstand wird an*der drelssigfachen Menge-Aluminiumoxyd, Aktivität I, chromatographiert. Das· Ergotaminin wird mit Methylenchlorid, das 0,1 % Methanol enthält, von der Säule eluiert und zur weiteren Reinigung aus Methylenchlorid/Methanol umkristallisiertj leicht gelbliche Kristalle, Smp. 229-230⁰ (Zers,), die Mischprobe mit natürlichem Ergotaminin zeigt keine Depression des Smp. Das dünnschichtchromatographische Verhalten an Silicagel-

■ und Aluminiumoxyaplatten ist identisch mit dem Vergleichsmaterial. UV.-Spektrum in Methanol/Methylenchlorid ItItA., ^_x = 312 πιμ, log£= 3*90»

XR.-Spektrum in Hujölsuspension: identisch raib dem des Ver-

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gleichsmaterials. [α]^ =+372° (c « 0,5 in Chloroform). Das Ergotamin wird mit Methylenchlorid,· das 0,3 bis 0,5 % Methanol enthält, von der Säule gewaschen und anschliessend aus verdünntem Aceton umkristallisiert: charakteristische rechteckige Kristalle vom Smp. 173-176° (Zers.)j die Mischprobe mit Ergotamin schmilzt ohne Depression. Das dünnschichtchromatographlsche Verhalten an Silicagel- und AIumlniumoxydplatten 1st identisch mit authentischem Vergleichsmaterial. Nach Trocknen der Kristalle bei 80° am Hochvakuum (zum Entfernen des Kristallwassers und Kristallacetons) ist das IR.-Spektrum in Nujolsuspension identisch mit dem des wasserfreien Ergotamine. UV.-Spektrum: Ά- _βν ** yi2 my,

max

log£- 3*91 in Methanol. CaJ^⁰ - -152,2° (c. » 1 in Chloroform).

Beispiel 2: Ergotaminin und Ergotamin

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a) Gemisch_yonJ5-Methyl-.^J°l_^ergolen-8-carbonsäurechlorid-

h^drochlorid^und^d-L^sergsäurechlorid-hydrochlorid In einem mit Rührer, Thermometer, Tropftrichter und CaIclumchloridrohr ausgerüsteten Sulfurierkolben werden 56 ml abs. Tetrahydrofuran vorgelegt, auf 0° abgekühlt und unter Rühren zuerst 18 ml frisch destilliertes Phosphortrlchlorid und anschliessend 70 ml abs. Chloroform bei 0° zugetropft. Da'nn wird eine Suspension von 10 g eines hochvakuum-getrockneten Gemisches, bestehend au3 gleichen Gewichtsmengen von 6-

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Methyl--<£j '^-ergolen-8-carbonsäure und d-Lysergsäure, in 50 ml

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abs. Chloroform zugegeben, wobei die Temperatur vorübergehend

etwas ansteigt. Die Reaktionsmischung wird wieder auf 0° abgekühlt, unter intensivem Rühren bei 0° innerhalb 30 Minuten eine Lösung von 9*35 g frisch sublimiertera Phosphorpentachlorid in einem Gemisch von 24 ml Phosphortrichlorid mit 62 ml abs. Chloroform zugetropft und die dunkelgrün bis dunkelbraun gewordene Mischung h Stunden bei 0° weitergerührt. Um das gebildete Säureehlörid-hydrochlorid-Gemisch möglichst vollständig zum Auskristallisieren zu bringen, werden 400 ml abs. Petroläther zugesetzt und weitere 15 Min. gerührt. Nach Abflltrteren wird der Rückstand unter möglichstem Luftabschluss gut mit abs. Petroläther nachgewaschen und bei 20° im Vakuum, darauf im Hochvakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Das erhaltene dunkelgraue Pulver erweist sich im UV.-Spektrum als Gemisch von d-Lysergsäurechlorid-^hydro-Chlorid und 6-Methyl-^d '^-ergolen-S-carbonsäurechloridhydroohlorid (-^ItI), Maxima: bei 295 (log£» 3,72) und 325 mu (log£e 3,65) in abs. Dimethylsulfoxyd.

Zur Ueberführung in das Peptidalkaloid werden 11,5 g des nach Beispiel 2 a) erhaltenen Säurechlorid-hydrochlorid-Gemisches und 8,04 g 2-Amino~2-methyl-5-benzyl-10b-hydroxy 3,6-dioxo-octahydro-oxazolo[3,2-aJpyrrolo[2,l-cJpyrazinhydrochlorid in 105 nil abs. Methylenchlorid suspendiert,

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auf -10° abgekühlt, und zu diesem Gemisch bei -10° unter Rühren 14,7 ml abs.. Pyridin augetropft. Ansehliessend lässt man das Reaktionsgemisch zuerst 1/2 Std. bei 0°, darauf 3 Std. bei Zimmertemperatur reagieren. Zur Aufarbeitung werden zuerst 125 ml Methylenchlorid und 22,5 ^ml Pyridin zugesetzt und 5 Minuten gerührt, dann 125 ml 2 N Sodalösung zugegeben und 1/2 Std. gerührt. Das zweiphasige Gemisch wird mit 500 ml»Methylenchlorid verdünnt, gut geschüttelt und die im Scheidetrichter abgetrennte wässrige Phase noch viermal mit je 500 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösungen v/erden mit 125 ml Kochsalzlösung nachgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird zur Entfernung des Pyridine einmal mit Toluol hochgezogen und dann am Hochvakuum bei 80° getrocknet. Man

erhält so ein braun-beiges Pulver, das nach dem UV.-Spektrum und den dünnschichtchromatographischen Analysen praktisch nur aus Ergotamin und Ergotaminin besteht. Kristallisation aus Methanol liefert bereits praktisch reines Ergotaminin

^JD

vom Schmelzpunkt 227-228° (Zers.), Ca]²⁰ « +367° (c « 0,2 in Chloroform).

Durch nochmalige Kristallisation aus Methylenchlorid/Methanol wird daraus reines Ergotaminin erhalten, dessen sämtliche physikalische Daten mit jenen der Literatur übereinstimmen. Die vereinigten Mutterlaugen, die im wesentlichen das Ergo-

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L It *

·. fcamin enthalten, werden zur Trockne eingeengt, in 14 ml Eisessig gelöst und zur Ueberführung in Ergotaminsuifat .mit einer Lösung von 600 mg Schwefelsäure in 70 ml Methanoi versetzt. Beim Animpfen mit einer Spur von authentischem . . Ergotaminsulfat erfolgt rasch Kristallisation» Man lässt über Nacht bei +5° stehen, filtriert ab, wäscht den Niederschlag mit Methanol nach und trocknet im Hochvakuum bei 80°, wobei man in guter Ausbeute schwach grau gefärbtes, fast reines Ergotaminsulfat vom Smp. 197-I98⁰ (Zers.) erhält. Die Mischprobe mit authentischem Ergotaminsulfat schmilzt ohne Depression, die aus dem Sulfat auf an sich bekannte Welse in Freiheit gesetzte Base erweist sich in allen Eigenschaften als identisch mit natürlichem Ergotamin.

Beispiel 3: Ergostin und Ergostinln

4,25 g reines 6-Methyl-^d '^-ergoleri-S-carbonsäurechloridhydrochlorid und 3,20 g 2-Amino-2-äthyl-5-benzyl-10b-hydroxy-3,6-dioxo~octahydro-oxazolo[3j2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin~ hydroehlorid werden in 40 ml abs. Methylenchlorid suspen-

tropfenweise

diert, auf -10° abgekühlt und bei -10° unter Rühren/mit 5,4 ml abs. Pyridin versetzt. Das Gemisch wird zuerst 1/2 Std. bei 0° und anschllessend' 3 Stunden bei Zimmertemperatur· weitergerührt. Zur Aufarbeitung wird das schmierige, dunkel gefärbte Reaktionsgemisch mit '35 ml Methylenchlorid und 8 ml Pyridin verdünnt und 5 Minuten gerührt. Dann werden ISO ml Methylenchlorid und 100 ml 2 N Sodalösung zugegeben und gut ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird noch dreimal mit je 150 ml

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Methylenchlorid nachextrahiertj die vereinigten Methylenchloridlösungen mit 40 ml Kochsalzlösung gewaschen« über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Vakuum entfernt. Man erhält einen braunen Schaum, aus dem die ein-.zelnen Komponenten durch Chromatographie an der dreissigfachen Menge Aluminiumoxyd, Aktivität I, isoliert werden. Mit Methylenchlorid, das 0,1 # Methanol enthält, wird das Ergostinin von der Säule gewaschen und hiernach durch Kristallisation aus Methanol rein erhalten: Zugespitzte Prismen, Smp. 215-216° (Zers.), die Mischprobe mit authen-

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tischem Ergostinin.schmilzt ohne Depression, [a!L = +357° (c = 1 in Chloroform). Da3 IR.-Spektrum, aufgenommen in Nujolsuspension, ist mit demjenigen de3 natürlichen Ergostinins identisch.

Mit Methylenchlorid, das 0,3 % Methanol enthält, wird das Ergostin von der Säule eluiert und durch Kristallisation aus Essigester weiter gereinigt: Langgestreckte Prismen, Smp. 204-205°* die Mischprobe mit natürlichem Ergostin schmilzt ohne Depression, die IR.-Spektren in Nujolsuspension

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sind identisch.' [α}~ = -168° (c .= 0,5 in Chloroform), UV.-Spektrum in Methanol :Λ·_ν » 311,5 my (log£= 3,97).

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Claims

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Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R₁ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und R eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeuten, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Methyl-^d '"-ergolen-S-carbonsäurechlorid-hydrochlorid mit Salzen von Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R, und R^ obige Bedeutung haben, unter langsamer Zugabe eines säurebindenden Mittels umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssalze mit organischen oder anorganischen Säuren überführt.

2. Verfahren nach -Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

8 Q
dass man das-6-Methyl-ZJ '^-ergolen-S-carbonsäurechloridhydrochlorid ale Gemisch mit d-Lysergsäurechlorid-hydrochlorid verwendet. '

J. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, *dass man das Chlorierungsprodukt des aus dem Kulturfiltrat des Pilzstammes Claviceps paspali Stevens et Hall, der unter der Nummer NRRL 2O8O beim United States Department of Agriculture (Northern Utilization Research and Development Division), Peoria, 111., deponiert wurde, gewon-

8 Q nenen Gemisches von 6-Methyl-jd '^-ergolen-Q-oarbonsäure mit d-Lysergsäure verwendet.

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Unterlagen (Art.? $1 Aus.2 Ur.\ SattadesAndetunflsges. v.4.9.196.71

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4. Verfahren nach Anspruch 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der erfindungsgemassen Umsetzung ein Gemisch verwendet, das bis zu 60 % 6-Methyl-vd *°- ergolen-8-carbonsäurechlorid-hydrouhlorid enthält.

5» Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die erfindungsgemässe Umsetzung in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel durchfuhrt. *

6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5* dadurch gekennzeichnet, dass man die erfindungsgemässe Umsetzung bei -20° bis +30° durchführt.

7· Verfahren nach Anspruoh 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Lösung des 6-Methyl-^d '^-ergolen-8-carbonsäurechlorid-hydroohlorids einem Salz der Verbindüngen der allgemeinen Formel II vorlegt und das säurebindende Mittel nach und nach zusetzt.

8. Verfahren nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man Pyridin als säurebindendes Mittel verwendet und dieses tropfenweise zusetzt.

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Der Patentanwalt!

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