DE1620104A1 - Verfahren zur Darstellung von 1-Phenyl-2,3-dimethyl-4-isopropylamino-5-pyrazolon sowie dessen Halogenwasserstoffsaeure-Verbindungen - Google Patents

Description

• " Verfahren zur Darstellung von 1-Phenyl-2,3-dimethyl--4-isopropylamino-5-pyrazolon sowie dessen Halegenwassersteffsäure-Verbindungen." Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren 3ur DarZ stellung von 1-Phenyl-2,3-dimethyl-4-isepropylamino--5-pyrazolon sowie dessen Verbindungen mit Chler-, Brom, und Jodwasserstoff.
• Verfahren zur Darstellung von 1-Phenyl-2,3-dimethyl-4-isopropylamino-5-pyrazolon, kurz 4-Isopropylaminoantipyrin genannt, die auf dem katalytischen Hydrieren von 4-Amine antipyrin in Anwesenheit von Aceton beruhon,wie auch Verfahren, die auf der Reduktion nach der Olemmenson Methode (britische Patentschrift 699 249) beruhen, sind bekannt. Bei all diesen Verfahren wird freies 4-Aminoantipyrin als Ausgangsmaterial verwendet, was höchst ungünstig ist, da 4-Aminoantipyrin eine in reinem Zustand schwer erhältliche Verbindung ist. Einen zusätzlichen Nachteil der erwähnten Verfahren, die auf dem Hydrieren beruhen, bildet der Umstand, dass sie die Anwendung teurer Katalysatoren und ein Arbeiten unter Hochdruck erfordern, sodass sie unwirtschaftlich und schwer zu realisieren sind.
• Bs wurde nun gefunden, das man 4-Isopropylaminoantipyrin der Formel mis guter Ausbeute und chne Anwendung von hohem Druck erbalten kann, wenn man 4-Aminoantipyrinhydrochloride oder 4-Nitrosoantipyrin der Formel bzw. 4-Aminoantipyrinderivate der allgemeinen Formel in der R eine Sulfo@, Formyl- oder eine andere, im sauren Medium leicht hydrolysierbare Gruppe bedeutet, in Anwesenheit von Aceton mit Zinkamalgam reduziert Die genannten Verbindungen sind in reinem Zustand leichter erhältlich als freies 4-Aminoantipyrin0 Besonders Vorteile haft ist hier die Anwendung von 4-Aminoantipyrinhydrochlorid als Ausgangsmaterial, da es ein leicht erhältliches Halbprodukt im Prozess zur Gewinnung von 4-Dimethylaminoantipyrin ist und dessen Abscheidung nicht erforderlich ist, sondern nur Reduktion erfindungsge mäss in Salzsäurelösung angewandt werden kann.
• Erfindungsgemäss wird die Reduktion in saurem Medium durchgeführt, insbesondere im Salzsäuremediu, wobei das gewonnene 4-Isopropylaminoantipyrin als Komplexverbindung mit Zinksalz, insbesondere mit Zinkchlorid aus dem Reaktionsmedium ausgeschieden wird. Dieser Komplexwird dann im wässerigen Medium mittels Alkalien zersetzt und mittels eines Löqungsmittels, z.B. Åthylazetat, extrahiert, bzw. wird er im Medium eines organischen Lösungsmittels, zOB. Benzol, mittels gasförmigem Ammoniak zersetzt und ann aus diesem Lösungsmittel umkristallisiert0 Wenn 4-Nitrosoantipyrin als Ausgangsmaterial verwendet wird, dann entsteht vorübergehend 4-Aminoantipyrin, das in Gegenwart von Aceton weiter reduziert, in der gleichen Prozessphase 4-Isopropylaminoantipyrin liefert, Zwecks Erlangung von 4-Isopropylaminoantipyrinverbindungen mit Halogenwasserstoff, wird 4-I sopropyláminoantipyrin mit gasförmigem CKlor-, brom- oder Jodwanserstoff in wasserfreiem Medium behandelte Freies 4-Isopropylaminoantipyrin ict eine kri@tallinische Verbindung von basischem Charakter. Mit anorganischen und organischen Säuren bildet es beständige kristallinische Salze, die pharmakologische und zwar analgetische und antipyretische Eigenschaften aufweisen, wobei diese Verbindungen Dimethylaminoantipyrin in der Wirkung übertreffen.
• Das Verfahren gemäss der Erfindung ist in den nachstehenden Beispielen im einzelnen noch näher veranschaulicht.
• B e i s p i e 1 1 Ein Gemisch, bestehend aus 23 g 4-Formamidoantipyrin, 40 ml Aceton, 30 g Zinkamalgam und 120 ml einer eigen Salzsäure, wird erhitzt und 5 Stunden lang auf Siedetemperatur gehalten. Die heisse Lösung wird vom nicht in Reaktion übergegangenem Zinkamalgam abfiltriert und auf eine Temperatur von 10°O abgekühlt. Aus der klaren Lösung scheidet sich ein kristallinischer Komplex von 4Isopropylaminoantipyrin mit Zinkchlorid aus. Der ausgeschiedene Niederschlag wird abfiltriert und mit 20 ml wasserfreiem Äthanol gewaschen. Der erhaltene Komplex wird mit 100 ml einer 10%igen Ammoniakwasserlösung zerlegt und mit 50 ml Äthylazetat zweimal extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden unter verb ringertem Druck zu einem kleinen Volumen destilliert und zum Abkillilen abgestellt. Es scheidet sich 1-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-isopropylamino-5-pyrazolon in Kristallform aus, das filtriert und aus Äthylaoetat wiederum kristallisiert wird. Man erhält 15.g eins Produktes mit einem Schmelzpunkt won 80 - 81°C, was 62 % der theoretischen Ausbeute ausmacht. Monohydrochlorid dieser Verbindung erhält man, wenn man den getrockneten Komplex in Benzol suspendiert und mittels Hindurchlassen von gasförmigem Ammoniak zerlegt.
• Das ausgeschiedene Znal22NHD wird abfiltriert und das Filtrat wird mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt.
• Nach dem Ab destillieren des Lösung.smitf elübers chuss es kristallisiert das 4-Isopropylaminoantipyrino Nach Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt diese Verbindung bei einer Temperatur von 202 - 2050C unter gleichzeitiger Zersetzung.
• B o i s p i e 1 2 Ein Gemisch, bestehend aus 28 g 4-Sulfoaminoantipyrin, 40 ml Aceton, 30 g Zinkamalgam und 120 ml einer 20yoigen Salzsäure, wird erwärmt und 5 Stunden lang bei Siedetemperatur gehalten. Die heisse Lösung wird vom nicht in Reaktion übergegangenen Zinkamalgam abfiltriert o und auf eine Temperatur von 10 C abgekühlt. Aus der Lösung scheidet sich ein kristallinischer Komplex von 4-Isopropylamino-antipyrin mit Zinkchlorid aus0 Dieser Komplex wird filtriert, mit 20 ml wasserfreiem Äthanol gewaschen und in Benzol suspendiert und danach mittels Hindurchlassen von gasförmigem Ammoniak zerlegt. Das ausgeschieden. ZnCl2.2NH3 wird abfiltriert, mit Benzol gewaschen und das Filtrat zu einem geringen Volumen eingeengt. Nach dem Abkühlen kristallisiert das 4-Isopropylaminoantipyrin aus, das aus Äthylacetat umkristallisiert wird. Man erhält 15 g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt vo@-80-81°C, was 62% der theoretisohlen Ausbeute ausmacht.
• B e i S p i e 1 3 Zu einem -Gemisch von 30- g Zinkamalgam und 40 ml Aceton werden unter Rühren bei einer Temperatur von 50°c innerhalb von 15 Minuten 120 ml einer 20%igen Salzsäure, die 24 g 4-Aminoantipyrinhydrochlorid enthält, eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird erwärmt und 5 Stunden lang bei Siedetemperatur gehalten, wonach heiss filtriert und das Filtrat auf eine Temperatur von 100 C abgekühlt wird. Aus der Lösung scheidet sich ein kristallinischer Komplex von 4-Isopropylaminoantipyrin mit Zinkchlorid aus. Dieser Komplex wird abfiltriert, mit 20 ml wasserfreiem Äthanol gewaschen und in 100 ml eines 10%igem Ammoniakwassers gelöst, wonach mit 50 ml Äthylacetat zweimal extrahiert wird. Die sereinigten Extrakte werden unter verringertem Druck zu einem kleinen Volumen abdestilliert. Nach dem abkühlen scheidet sich kristallinisches 4-Isopropylaminoantipyrin aus, das nach dem Umkristallisieren aus Xthylacetat bei einer Temperatur von 80 - 81°C schmilzt. Man erhält 15 g eines produktes, was 62% der theoretischen Ausbeute ausmacht.
• B e i s p i e l 4 22g 4-Nitrosoantipyrin werden in 150 ml einer 20%igen Salzsäure suspendiert und es werden unter Rühren, in kleinen Portionen, 40 g Zinkamalgam so zugegeben, dass die Temperatur »oC nicht überschreitet. Es wird bis sum vollkommenen Entfärben der Lösung gerührt, wonach 40 ml Aceton zugegeben und erwärmt wird, wobei 5 Studen lang Siedetemperatur aufrechterhalten wird. Die Lösung. wird filtriert, bis 25°C abgekühlt, mit Ammoniakwasser neutralisiert und zweimal it 50 ml Benzol extrahiert.
• Die vereinigten Extrakte werden zu einem geringen Volumen abgedampft und zur Kristallisierung abgestellt.
• Nach dem Abkühlen scheiden sich 4-Iso propylamino antipyrinkristalle aus, die filtriert und aus Itthylacetat erneut umkristallisiert werden. Man erhält 11 g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 80 - 81°C, was 45@ der theoretischen Auqbeute ausmacht.
• Patentanspruch

Claims (1)

1. Patentanspruch: Verfahren zur Darstellung von 1-Phenyl-2,3-dimethyl-4-isopropylamino-5-pyrazolon und dessen Halogenwasserstoffsäure-Verbidun @,dadurch gekennzeichnet, das 4-Aminoantipyrinhydrochlorid oder 4-Nitrosoantipyrin bzw. 4-Aminoantipyrinderivate der allgemeinen Formel In der R eine @ulfo-, Forayl- eder eine andere, im sauren Medium leicht hydrelisierbare Gruppe bdeutet, in Anwesenheit von Aoeton in saurem Medium, insbesondere ii Medium von Salzsäure, mittels Zinkamalgam reduziert, die entstandene Komplexverbindung des 4-Isopropylaminoantipyrins mit Zinksalz, insbesondere mit Zinkchlorid, abgeschieden, mit Alkalien im wässerigen Medium oder gasförmigem Ammoniak im Medium einen organischen Lösungsmittels zersetzt und freies 4-Isopropylaminoantipyrin durch Extraktion oder Kristallisierung abgeschieden wird, dagegen zwecks Erlangung-der 4-Isopropylaminoantipyrinverb indung mit Halogenwasserstoff wird auf -freies 4-Isopropylaminoantipyrin gasförr)iiger Chlor-, Brom- oder Jodeasserstoff im wasserfreiem Medium zur Einwirkung gebracht.