DE1620185C3 - 5-Äthyl- und 5-Propyl-2'-deoxyuridin, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents
5-Äthyl- und 5-Propyl-2'-deoxyuridin, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
Die Erfindung betrifft den durch die Ansprüche gekennzeichneten Gegenstand.
Bekannt sind 5-Alkyluracile als Homologe des
Thymins, des 5-Methyluracils. Diese 5-Alkyluracile
weisen keine virostatische Wirkung auf, vgl. M. Muraoka, A. Takada und T. Ueda, Keio, J. Med. 11, 95
(1962). Bekannt ist ferner, daß auch 1,5-disubstituierte Uracilverbindungen keine virostatischen Wirkungen
entfalten.
Ein anerkannter antiviraler Wirkstoff ist das 5-Jod-2'-deoxyuridin,
vgl. P. K. Chang et al, J. Med. Chem. 6,428 (1963). Die Anwendung dieser Verbindung ist jedoch
wegen ihrer Toxizität nur lokal möglich, vgl. H. E. Kaufmann, Proc. Soc. exp. Biol. Med. 109,251 (1962). Das
erfindungsgemäße 5-Äthyl-2'-deoxyuridin besitzt dagegen einen LD50-Wert bei i. v. Verabreichung an Mäuse
von 4200 mg/kg.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen 5-Propyl- und 5-Äthyl-2'-deoxyuridin wurden mit dem bekannten,
anerkannten Anti-Herpes-Mittel 5-Jod-2'-deoxyuridin verglichen.
Getestet wurden diese Verbindungen auf ihre antivirale Wirksamkeit gegenüber dem Virusstamm
Herpes simplex Typ 1 (Stamm KOS). Zur Prüfung wurden übliche Zellkultur-Methoden verwendet. Gearbeitet
wurde mit zwei Zellkulturen, nämlich Affennieren-(PRK) und Menschenhautfibroplasten (HSF)-ZeIlkulturen.
Die in üblicher Weise gewonnenen Zellen
ίο werden in einem Nährmedium, das alle zur Zeil Vermehrung
benötigten anorganischen und organischen Ausgangsstoffe enthält, suspendiert und in Kuiturflaschen
oder Petrischalen bebrütet. Die Zellen wachsen zu einem geschlossenen, einschichtigen Zellrasen aus, der
als Ausgangsbasis für die Virusvermehrung dient. Die fertige Zellkultur wird anschließend mit einer bestimmten
Menge Herpes simplex Typ 1-Viren (Stamm KOS) infiziert, danach werden Filterscheibchen mit verschieden
konzentrierten Lösungen der zu prüfenden Substanz getränkt und auf die Zellkultur gelegt. Die
antivirale Wirkung wird nach der Verzögerung oder Aufhebung des durch die Viren verursachten cytopathogenen
Effektes bewertet. Bestimmt wird die Konzentration an Testsubstanz, die erforderlich ist, um den
cytopathogenen Effekt um 50% zu hemmen; man bezeichnet sie als die Mindesthemmkonzentration
(MIC50) (niedrigste Konzentration an Wirkstoff, die 50% der Kulturzellen vor dem Virus-induzierten,
cytopathogenen Effekt schützt). Der cytopathogene Effekt wird unter dem Mikroskop beobachtet. Die
geschädigten Zellen lassen sich z. B. mit Fluoreszein anfärben, während die gesunden Zellen nicht angefärbt
werden können.
Da bei der Virusvermehrung alle wesentlichen Stoffwechselvorgänge in der befallenen Zelle stattfinden,
haben fast alle antiviralen Mittel auch einen gegen die Stoffwechselvorgänge der Gastzelle gerichteten
Effekt, d. h. sie sind mehr oder weniger stark cytotoxisch. Bei den hier getesteten Herpes simplex
Viren handelt es sich um sogenannte DNS-Viren (Deoxyribonucleinsäure-Viren). Ein Maß für die Toxizität
der oben erwähnten antiviralen Verbindungen ist daher die Hemmung der DNS-Synthese der gesunden
Kulturzellen. Der Einfluß der Testverbindungen auf die
A') zelluläre DNS-Synthese wird mit an der Methylgruppe
mit Tritium markiertem 2'-Deoxythymidin oder mit 2'-Deoxyuridin, das in 2-Stellung mit einem C14 markiert
ist, verfolgt. Wenn die zelluläre DNS-Synthese nicht beeinträchtigt ist, werden die beiden vorbezeichneten
markierten Verbindungen in die zelluläre DNS eingebaut.
Analog zur oben erwähnten antiviralen MIC50 wird als toxische Dosis die niedrigste Wirkstoffkonzentration
bezeichnet, welche die zelluläre DNS-Synthese (d. h. den Einbau von Thymidin bzw. Uracil) zu 50% hemmt.
Abgekürzt bezeichnet man sie als MT50 (Minimum Toxic Dose).
In der nachstehenden Tabelle sind die so ermittelten Ergebnisse zusammengefaßt:
Testsystem
Antivirale Dosis (MIC50),
5-Propyl- 5-Äthyl-
2'-deoxyuridin 2'-deoxyuridin
5-Jod-2'-deoxyuridin
Herpes simples Typ 1 (Stamm KOS)
Affennieren-Zellkultur
Affennieren-Zellkultur
0,2
Fortsetzung
| Testsystem | Antivirale Dosis | (MIC50), :^g/ml | 5-Jod- 2'-deoxyuridin |
| 5-Propyl- 2'-deoxyuridin |
5-Äthyl- 2'-deoxyuridin |
0,1 | |
| Herpes simples Typl (Stamm KOS) Menschenhautflbroblasten-Zellkultur |
1 | 1 | 1,2-2,5 |
| Toxizität (MT511), ;j.g/ml (kleinste toxische Dosis, die 50% der Kulturzellen schädigt) |
300 | 30-150 | 6-12 |
| Antiviraler Index (MT5O/MIC5o) |
300 | 30-150 | |
Aus der vorstehenden Tabelle ist ersichtlich, daß die Anti-Herpes-Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen
in der gleichen Größenordnung liegt wie die des bekannten, sehr wirksamen 5-Jod-2'-deoxyuridins.
Im Gegensatz zur bekannten Vergleichsverbindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen jedoch sehr viel
weniger toxisch, d. h. der Sicherheitsabstand zwischen toxischer Dosis und antiviraler Dosis ist bei den
erfindungsgemäßen Verbindungen wesentlich größer als bei der bekannten Vergleichsverbindung, was einen
ganz wesentlichen und überraschenden therapeutischen Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen darstellt.
Durch Versuche wurde ferner festgestellt, daß 5-Halogen-2'-deoxyuridine mutagen wirken, vgl. »Progress
in Nucleic Acid Research«, Band II, Seiten 125 bis 168, New York, Academic Press, 1963 mit dem Titel
»Specifity of Chemical Mutagenesis«. Die erfindungsgemäßen Verbindungen hingegen sind frei von mutagenen
Effekten, vgl. Biochemical Pharmacology, Band 25, S. 1809-1810(1976).
Die Herstellung der Substanzen kann erfolgen durch Umsetzen des Quecksilbersalzes von 5-Äthyl- oder
5-Propyluracil mit gegebenenfalls geschützten HaIogen-2'-deoxyriboseverbindungen,
wie z. B. einer p-Chlorbenzoyl-Vjrbindung.
Das erhaltene Produkt ist ein Gemisch aus dem a-
und ß- Anomeren.
In der letzten Reaktionsstufe spaltet man in bekannter Weise, wie z. B. mit Natriummethylat, die
Schutzgruppen des Deoxyribosylrestes ab.
0,01 Mol Mono-(5-äthyluracilyl)quecksilber und 0,02 Mol Di-p-chlorbenzoyl^'-deoxyribofuranosylchlorid
werden unter Rühren in 150 ml wasserfreiem Toluol allmählich bis zur Rückflußtemperatur erhitzt, wobei
eine klare Lösung entsteht Nach Abdestillieren des Toluols wird der Rückstand in 100 ml Chloroform
aufgenommen und zur Entfernung der Quecksilberionen mit 30%iger Kaliumjodidlösung ausgeschüttelt. Die
organische Phase wird mit Petroläther vom Siedepunkt 50 bis 700C versetzt, und das auskristallisierte Produkt
wird abfiltriert
Danach wird das Produkt durch 2stündiges Kochen unter Rückfluß mit einer 2%igen Natriummethylat-Lösung
in absolutem Methanol deacyliert. Nach Abdestillieren des Methanols wird der Rückstand zur Entfernung
der Natriumionen mit einem Kationenaustauscher in wäßriger Lösung behandelt. Man schüttelt mit Äther
aus und dampft die wäßrige Lösung im Vakuum bis zur Trockne ein. Man erhält das 5-Äthyl-2'-deoxyuridin mit
Schmp. 154 bis 157° C
Analyse für CnHi6N2O5 Mol.-Gew. 256, 26
ber.:
gef.:
gef.:
51,55
51,32
51,32
6,29
6,41
6,41
1 Mol Quecksilber-S-propyluracil und 2 Mol Di-pchlorbenzoyldeoxyribofuranosylchlorid
werden unter Rühren in wasserfreiem Toluol allmählich bis zur Rückflußtemperatur erhitzt, wobei eine klare Lösung
entsteht. Nach Abdestillieren des Toluols wird der Rückstand in Chloroform aufgenommen und zur
Entfernung von Quecksilberionen mit 30%iger Kaliumjodidlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird
mit Petroläther vom Siedepunkt 50 bis 700C versetzt und das auskristallisierte Produkt wird abfiltriert.
Danach wird durch 2stündiges Kochen mit Natriummethylat in Methanol unter Rückfluß das Produkt
deacyliert. Nach Abdestillieren des Methanols wird der Rückstand zur Entfernung der Natriumionen mit einem
Kationenaustauscher in wäßriger Lösung behandelt. Man schüttelt mit Äther aus und dampft die wäßrige
Lösung im Vakuum bis zur Trockne ein. Man erhält in 80- bis 90%iger Ausbeute eine Verbindung, die im
UV-Spektrum beim pH 7 ein Minimum bei 236 ηιμ und
ein Maximum bei 266 ηιμ zeigt.
Claims (3)
1. 5-Äthyl- und 5-Propyl-2'-deoxyuridin der Formel
HOCH2 O
HO H
worin R eine Äthyl- oder Propylgruppe bedeutet.
2. Verfahren 7ur Herstellung der Verbindungen
des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Quecksilbersalz von 5-Äthyl- oder 5-Propyluracil
mit gegebenenfalls geschützten HaIogen-2'-deoxyriboseverbindungen in an sich bekannter Weise
umsetzt und die Schutzgruppen, falls vorhanden, in an sich bekannter Weise abspaltet.
3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 in einem üblichen pharmazeutischen
Träger.
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| HU207524B (en) * | 1991-11-22 | 1993-04-28 | Mta Koezponti Kemiai Kutato In | Industrial process for producing 5-alkyl-2'-deoxy-beta-uridines with stereoselective synthesis |
| US5559101A (en) * | 1994-10-24 | 1996-09-24 | Genencor International, Inc. | L-ribofuranosyl nucleosides |
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-
1966
- 1966-03-02 DE DE19661620185 patent/DE1620185C3/de not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE1620185B2 (de) | 1980-10-09 |
| DE1620185A1 (de) | 1970-02-12 |
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