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DE1620140A1 - Verfahren zur Herstellung von bakte?samen N-Sulfanilylcytosinverbin? - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von bakte?samen N-Sulfanilylcytosinverbin?

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Publication number
DE1620140A1
DE1620140A1 DE19661620140 DE1620140A DE1620140A1 DE 1620140 A1 DE1620140 A1 DE 1620140A1 DE 19661620140 DE19661620140 DE 19661620140 DE 1620140 A DE1620140 A DE 1620140A DE 1620140 A1 DE1620140 A1 DE 1620140A1
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DE
Germany
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melting point
formula
mixture
solution
alkali metal
Prior art date
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Application number
DE19661620140
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English (en)
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DE1620140C3 (de
DE1620140B2 (de
Inventor
Leonard Doub
Uldis Krolls
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Parke Davis and Co LLC
Original Assignee
Parke Davis and Co LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Parke Davis and Co LLC filed Critical Parke Davis and Co LLC
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Publication of DE1620140B2 publication Critical patent/DE1620140B2/de
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Description

zu der Patentanmeldung .-;"■■"-
PAUKE, DAVIS& GOMPAKY,
Joseph Campau Avenue at the River, Detroit, Mich., USA
■betreffend
Verfahren zur Herstellung von bakterizid wirksamen IKT-SuIfanilyl-
oy t ο slnver"b indung en«
Die Erfindung betrifft'neue. Cytosinderivate und Methoden zu ihrer Herstellung, insbesondere neue N-Sulfanilyleytosinverbindungen der Formel
SO2NH
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze. In der Formel bedeutet R eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxyalkyl-, niedere Alkenyl- oder phenylsubstituierte niedere Alkylgruppe. Die niederen Alkyl-, Alkoxyalkyl- und Alkenylgruppen enthalten
009,01 17165 BAD ORIGINÄR:
. ■ - 2 .-■ 1A-52 012
weniger als 7 Kohlenstoffatome.
Gemäß der Erfindung werden N-Sulfanilylcytosinverbindungen der angeführten Formel durch. Hydrolyse eines ac-e^ylierten N-Sulfanilylcytosins der "Formel
N Acyl-NH—- ^f >— SO2NH
hergestellt, worin Acyl einen Acylrest darstellt undR die erwähnte Bedeutung hat. Bevorzugt ist als Acylgruppe die Acetyigruppe vorhanden, obwohl eine bestimmte Acylgruppe nicht vorhanden sein muß, da sie während des Verfahrens entfernt wird. Deshalb kann erforderlichenfalls die Acylgruppe ein oder mehrere Substituenten aufweisen, wie niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Nitro-, Carboxy- und Carbalkoxygruppen oder Halogen* Unter der Bezeichnung "Acyl" werden sowohl substituierte wie nicht-substituierte Reste verstanden. Die Hydrolyse kann sowohl im saurem wie alkalischem Medium durchgeführt werden, wobei ein alkalisches Medium bevorzugt angewandt wird. Die Hydrolyse in einem alkalischen Medium läßt sich erziehlen durch lösen der ac-e^ylierten Ü-Sulfanilylcytosinverbindung der formal 2 in öiaer wässrigen lösung -jiner Base, vorzugsweise ei-Uiäim Alkalimetallhydroxyd, wobei man die Hydrolyse :
BAD ORIGINAL^
- 3— - 1A-32 012
vollständig, gegebenenfalls unter Rühren, ablaufen läßt. Normalerweise wendet man die Base in mäßigem Überschuß an. Die Hydrolyse ist in einem wässrigen Medium allein durchführbar, kann aber auch in einem Gemisch von Wasser und einem der zahlreichen mit Wasser mischbaren, nicht-reaktiven lösungsmittel, wie niedererAlkanolen, Glykolen, Glykoläthern, Dioxan und Tetrahydrofuran durchgeführt werden. Bei der Reaktion in einem sauren Medium ist wässrige Essigsäure ein brauchbares lösungsmittel. Bevorzugte Säuren für die Hydrolyse "sind die Mineralsäuren. Die Hydrolyse wird durch Temperaturen über 750C begünstigt und. wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 90 und 1TO0C oder bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Die Reaktionszeit ist nicht kritisch und liegt zwischen etwa 10 - 15 min und 5 h und darüber, in Abhängigkeit von "der angewandten Temperatur. Bei Durchführung der Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen ist die gebildet© K-SuIfanilyIcytosinverbindung im Reaktionsgemisch als Metallsalz vorhanden· Die freie N-Sulfanilylcytosinverbinduiig gemäß Formel 1 wird dann durch Ansäuern des Gemisches erhalten.. Bei Anwendung eines eauren hydrolysierenden Mediums ist das Produkt in Form'eines Säure-Additionssalzes vorhanden, und die freie E-Sulfanilylcytosinverbindung wird durch anschließendes Neutralisieren des Reaktionsgemisches mit einer wässrigen . Base, wie Kaliumcarbonat? erhalten.
0Ö98 1 1/1SSS,
BAD0RH3INÄL
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Die als Ausgangsmaterial verwendeten ac-e4ylierten N-Sulfanilylcytosinverbindungen der Formel 2 können auf mehrere Weisen hergestellt werden. Bei einer Methode wird S-Methyl-4-thiouracil mit einer Verbindung der Formel
R 5
umgesetzt und das erhaltene substituierte S-Methyl-4-thiouracil-Zwischenprodukt der Formel
wird weiter mit einer N -AGylsulfanilamidverbindung der Formel
Acyl-NH
umgesetzt, wobei das gewünschte Ausgangsmaterial der Formel 2 erhalten wird; In diesen Formeln haben R und Acyl lie er-
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BAD ORIGINAL
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wähnten Bedeutungen. X ist ein Halogenatom. Nach einer anderen Methode wird ein substituiertes Aminopropionitril der Formel
R-NH-CH2GH2-Cn
mit Cyansäure (die zweckmäßigerweise durch Reaktion eines Alkalimetallcyanats mit einer starken Säure in situ erzeugt wird) zu einem substituierten 1-(2-Gyanäthyl)harnstoff der lormel
OR
» «
2N-C-N-GH2
H2N-C-N-GH2CH2-GN
umgesetzt. Dieses Zwischenprodukt wird mit einer starken Base, wie einem Alkalimetallalkoayd, unter wasserfreien Bedingungen zu einer substituierten 5,6-Dihydrocytosinverbindung der ]?ormel >
8 -■■■■■■ . Λ ■.'.'■■ umgesetzt. Diese wird durch Reaktion mit einer starken Säure,
00 9 8 11/ 1 6S S -
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1620 UO
wie einem Halogenwasserstoff, unter wasserfreien Bedingungen in ein Säure-Additionssalz, wie ein Hydrohalogenid, übergeführt. Dieses Dihydrocytosinsalz wird durch Umsetzung mit Brom bei einer Temperatur über 100 C in einem hochsiedenden nicht-reaktiven Lösungsmittel, wie Nltrobenzol, dehydriert. Durch Neutralisieren des Reaktionsgemisches mit einer Base wird eine substituierte Cytonsimrerbindung der Formel
erhalten, welche ihrerseits mit einem acylierten Sulfanilyl-
chlorid der Formel
SO2Cl
10
zum gewünschten Ausgangsmaterial der Formel 2 umgesetzt wird. In den angegcb «en Formeln hatoea R und Acyl die eingangs angegebene Bedeutung. Die Herstellung spezifischer Beispiele dieser» Ausgangsmate:.; .J-.en ^nA Ms1·' stufen wird ausfürhlioh
GÖ9«1 17 1.6 S S BADORlGiNAt
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·;■'.■ 1620ΊΛ0
nachfolgend beschrieben.
Gemäß der Erfindung werden auch N-Sulfanilylcytοsinyerbindungen der Formel 1 hergestellt durch Reduktion eines N-(p-Nitrobenzolsulfönyl)-eytösins der Formel
SO2HH
worin H die angegebene Bedeutung hat* Die Reduktion läßt eich auf chemische, katalytische oder ,;lektrolytasche Weise erzielen. .-Die katalytische Reduktion erfolgt mit Wasserstoff gas und Raney-Niekel oder einem Edelmetallkatalysator wie Platin, i Platinoxyd, Palladium oder Palladiumoxyd, die sich gegebenen- J falls auf einem inerten Träger, wie Kohle befinden können. Die katalytische Reduktion wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel bsi Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von etwa 1 bis 5 at durchgeführt. Für die chemische Reduktion läiit sieh irgendeines der zahlreichen chemischen Reduktionsmittel Terwenden, einschließlich Eisen undBssigsäure, Eisen und Chlorwasserstoffsäure, Zinn und Salzsäure,tein Zinn(II)-halogenid in einer Halogenwasserstoff säure, Zink und Natronlauge, Zink und Äthylalkohol, Aluminiumamalgam und Äthylalkohol, Hatriumhydrosuifat, Ammonixsmsulfid und Natriumsulfid. Bevor- / zugt werden Eisen und verdünnte Eissigsäure verwendet.
BAD ORIGlNAt
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Obwohl bei den meisten dieser Bduktionsmittel kein zusätzliches Lösungsmittel erforderlich ist, läßt sich in einigen Fällen ein nichtreaktives mit Wasser mischbares Lösungsmittel, wie ein niederer Alkohol, ein Glykol, Dioxan oder Tetrahydrofuran mit Vorteil anwenden.Die Temperatur und Dauer der Reduktion bei Anwendung eines chemischen Reduktionsmittels sind nicht kritisch und können in einem weiten Bereich, von 5-10 min bei einer Temperatur von etwa 15O0C bis zu 4 - 5 h und darüber bei einer Temperatur von etwa 40 bis 500C variiert werden. Bei Anwendung des bevorzugten Reduktionsmittels Eisen und verdünnte Essigsäure ist die Reduktion normalerweise nach 30 min bis 2 h bei einer Temperatur zwischen 75 - 1000C vollständig. Bei der chemischen Reduktion verwendet man vorzugsweise einen mäßigen bis großen Überschuß an Reduktionsmittel, obwohl auch annähernd äquivalente Mengen der reagierenden Stoffe anwendbar sind. Bei der katalytischen Reduktion läßt man die Reaktion bis zur Aufnahme der erforderliche Menge Wasserstoff ("3 Moläquivalent) fortschreiten.
Die als Ausgangsmaterialien für das vorhergehende Verfahren verwendeten N-Cp-Nitrobenzolsulfonyljcytosinverbindungen der Formel 11 lassen sich durch Umsetzen eines substituierten Cytosine der Formel 9 mit p-Nitrobenzolsulfonylchlorid in Gegenwart einer Base, wie Pyridin herstellen. Die substituierten Cytosine der Formel 9 lassen sich entweder nach der genannten
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1620U0
Methode oder nach den folgenden Reaktionen herstellen.
d\-Cyan-ß-äthoxy-N-icarbäthoxy)-acrylamid wird mit einem Amin der Formel
12
zu einem substituierten 5-Cyanuracil der Formel
13
umgesetzt, das hydrolysiert und zum substituierten Uracil der
Formel
OH
14-
decarboxyliert wird. Dieses Zwischenprodukt wird mit Phosphorpentasulfid zum entsprechenden substituierten Thiouracil umge-
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1620 UO
setzt, das mit flüssigem Ammoniak unter Druck zur gewünschten Cytosinverbindung der Formel 9 reagiert. Die Herstellung von spezifischen Beispielen dieser Ausgangsmaterialien und Zwischenverbindungen wird ausführlicher nachfolgend beschrieben.
Die durch die .Formel 1 dargestellten freien N-Sulfanilylcytosinverbindungen bilden durch Reaktion mit einer Alkalimetallbase, wie tfatriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder Lithiumhydroxyd pharmazeutisch verträgliche Salze. Diese Alkalimetallsalze können sich von den freien N-Sulfanilylcytosinverbindungen hinsichtlich gewisser physikalischer Eigenschaften, wie Löslichkeit, etwas unterscheiden, sind jedoch sonst für die erfindungsgemäßen Zwecke gleich gut geeignet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neue chemische Verbindungen, die als pharmakologische Mittel brauchbar sind. Sie sind aktibakterizide Mittel und wirksam gegen eine Anzahl von Stämmen, sowohl gramnegativer als grampositiver Organismen, einschließlich P. vulgaris, Staph.aureaus und E.coli. Sie sind sowohl bei oraler als auch bei parenteraler Verabreichung aktiv, wobei die orale Verabreichung bevorzugt angewandt wird.
Die Erfindung wird anhand folgender Beispiele erläutert :
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BAD ORIGINAL
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Beispiel 1
Eine Lösung von 65 g N-(N-Acetylsulfanilyl)-1-äthylcytosin in 380 ml 2n Natronlauge wurde eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen wurde die Lösung mit Kohle behandelt , durch Filtrieren gereinigt, und mit Essigsäure angesäuert. Das ausgefallene feste N-Sulfanilyl-1-äthyleytosin wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und hatte nach wiederholten Umkristallisiationen aus Butylalkohol und Methanol einen Schmelzpunkt von 166,5 - 168°G.
Das Natriumsalz wurde erhalten durch Lösen von 2,9 g N-BuIfanily1-1-ätnylcytosin und 0,4 g Natriumhydroxyd in 5Q ml Wasser bei Raumtemperatur, Eindampfen der Lösung zur Trockne unter T^rmindertem Druck bei Raumtemperatur oder darunter und Isolieren und Trocknen des festen Salzes.
Das bei dem erahnten Vorgehen angewandte Ausgangsmaterial ii«(ji-Acetylsulfanilyl)-1-äthylcytosin wurde wie folgt hergeetellt. Zu einer .Lösung von 333g 3-(Äth;·lamino)propionitril in 1697,3 ml 2n Salzsäure wurden 275 g Kaliumcyanat zugegeben, die erhaltene Lösung unter vermindertem Druck zu einem Sirup konzentriert, der Sirup auf 90 - 1000C ο Stunden erwärmt und dann bei 90 - 1000C unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit 1ξ>υΟ ml heißem absolutem Äthylalkohol extraliiert, der Extrakt auf 500 ml eingeengt und
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BAD ORiQJNAL
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abgekühlt. Der erhaltene kristalline 1-(2-Cyanäthyl)-1-äthylharnstoff wurde isoliert, mit kaltem absolutem Äthylalkohol gewaschen und hatte nach Trocknen einen Schmelzpunkt 88 - 910C. Dieses Zwischenprodukt (58,7 g) wurde einer Lösung von 11,5 g Natrium in 500 ml Methanol zugesetzt und die erhaltene lösung 30 min unter Rückfluß eriiitzt. Fach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch, das 1-Äthyl-5,6-dihydrocytosin enthielt, mit einem geringen Überschuß von gasförmigem Bromwasserstoff behandelt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde zunächst mit 500 ml, dann mit 100 ml von heißem Isopropylalkohol extrahiert, die Extrakte vereinigt und erkalten gelassen. Es wurde kristallines i-Äthyl-Sjö-dihydrocytosinhydrobromid erhalten, das isoliert und getrocknet wurde und dann einen Schmelzpunkt von 167,5 - 16g,50C hatte. Das Salz (88,8 g) wurde in 200 ml Nitrobenzol bei 1740C gelöst, 22,6 ml Brom im Laufe von 8 min zugegeben und das Gemisch bei 170 bis 1750C bis zum Aufhören der Bromwasserstoffentwicklung (etwa
15 min) belassen. Nach Kühlen wurde rohes
1-Äthylcytosinhydrobromid erhalten, das isoliert, mit Ither gewaschen und getrocknet wurde. Es hatte den Schmelapunkt 170 -,1870C. Das Salz wurde mit 70 ml Ν,Ν-Dimethylformamid und 60 ml Piperidin auf 90 - 10O0C erhitzt. Nach Abkühlen der Lösung wurde 1-Äthylcytosin erhalten; Schmelzpunkt.238 - 243°C. Ein Gemisch von 10,5 g 1-Äthylcytosin, 18,6 g N-Acetylsulfanilyl· Chlorid und 50 ml Pyridin wurden bei Raumtemperatur 2 Tage ge-
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BAD ORiGINAL
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rührt. Der ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat bei 6O0C unter vermindertem Druck zum Sirup eingedampft. Der Sirup mit 0,25n Salzsäure angerieben, das erhaltene feste U-(N-AcetylsulfaniIyI)-1-äthy!cytosin isoliert und getrocknet. Die Substanz war ohne weitere Reinigung verwendbar.
Beispiel 2
Ein Gemisch aus 10 g li-(N-Acetylsulfanilyl)-1-äthylcytosin und 100 ml In Salzsäure wurde unter Rückfluß 30 min erhitzt, abgekühlt und filtriert, das Hltrat durch Behandeln mit wässriger Kaliumcarbonatlösung auf den pH-Wert 4,2 - 4,8 gebracht, die wässrige Phase abdekantiert und der sirupartige Rückstand mit Wasser gewaschen, isoliert und in 200 ml heißem Äthanol gelöst. Diesem wurden 50 ml Benzol zugesetzt, die Lösung auf etwa 50 ml konzentriert und in einem Eisbad abgekühlt. Es kristallisierte N-Sulfanilyl-1-äthylcytosin gegebenenfalls nach Impfen, das isoliert, mit Alkohol und Äther gewaschen und getrocknet wurde. Nach Umkristallisieren aus Acetonitril hatte es den Schmelzpunkt 167 - 1680C.
Beispiel 3
Eine Lösung von 7,5 g N-(N-Acetylsulfanilyl)-I-methylcytosin in 47 ml 2n Natronlauge wurde unter Rückfluß eine Stunde erhitzt, dann die Lösung abgekühlt, mit Essigsäure angesäuert, das ausgefallene N-Sulfanilyl-4-methylcytosin
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isoliert, dieses mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es hatte nach wiederholtem Umkristallisieren aus Acetonitril und Äthylalkohol einen Schmelzpunkt von 222 - 224°C.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt erhalten. Ein Gemisch von 5,76 g 1,S-Dimethyl-4-thiouracil und 8,56 g N -Acetylsulfanilamid wurde in einer Stickstoffatmosphäre bei etwa 1800C 45 min geschmolzen. Man erhielt festes N-iN-AcetylsulfanilylJ-i-methylcytosin, das durch Umkristallisation aus einer wässrigen 2-Äthoxyät]:iylalko!iollösung, die mit Kohle behandelt wurde, umkristallisiert. Die Substanz hatte dann den Schmelzpunkt 263 - 269°G.
Beispiel 4
Eine Lösung von 10,7 g N-CN-AcetylsulfanilylJ-i-benzylcytosin in 53,8 ml 2n Natronlauge wurde unter Rückfluß 1 h erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt, mit einer Lösung von 6 ml Essigsäure in 30 ml Wasser angesäuert, das ausgefallene N-SuIfanily 1-1-benzyleytosin isoliert und aus 50$igem 2-Äthoxyäthylalkohol umkristallisiert. Es hatte dann einen Schmelzpunkt von 207 - 208°C.
Bas Ausgangsmaterial wurde wie folgt erhalten. Zu einer Lösung von Natriummethylat, die aus 2,3 g Natrium und 200 ml Methylalkohol hergestellt wordenwar, wurden 14,2 g S-Methyl-4-,
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BAD ORIGINAL
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thiouracil zugesetzt, die erhaltene Lösung gerührt, mit 18,8 g Benzylbromid behandelt, 10 min unter Rückfluß erhitzt und dann zur !Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert, der Chloroformextrakt mit mehreren Volumen Äther verdünnt und abgekühlt. Das ausgefallene 1-BeEzyl-S-methyl-4-thiouracil würde isoliert, mit Äther gewaschen und aus Acetonitril umkristallisiert und hatte dann den Schmelzpunkt 151 - 152°C. Ein Gemisch von 9»0g N -Acetjlsulfanilaaid und 8,3 g i-Benzyl-S-methyl-4-thiouraciltf wurde bei 200°G 1 h lang oder bis zum Aufhören der Gasentwicklung zusamraenge-2Pä®ölSQa= Bas Genii seil wjxäm abgekühlt" und mit Äthanol auge-2'iL-.^T,V 3©. wurde kristallin©® n-CH
G.yx- --"3Zi ®rfealt@a9 öas isoliert w&ä getrocknet wurSe Bai ls©imkt ψ&ά 251 - 2410S aufwies»
Sine Sösuag «τ--. ?β6 g ^«(Sf-Äce-tyl8ul£anilyl)-1-(2->
-fehyljeytosiii im 400 θΙ 2n Natronlauge i^urie mates· Rückfluß 1 h erhitzt, a'ögekühlt, filtriert und nit 5 ml Eisessig angesäuert. Es fiel H-$ulfanilyl-1-(2-äthoxyäthyl)cytosin aus, das isoliert, aus Acetonitril umkristallisiert vnzrde und dann einen Schmelzpunkt 175 - 179t5 C, nach Vorschmelzen und Wiederverfestigung bei 155 - 158°C aufwies.
0Ö981-1/16SS
BAD ORiGJNAt
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Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt erhalten. Zu einer Lösung von Natriumäthylat, die aus 2,3 g Natriumund 400 ml Äthylalkohol hergestellt worden war, wurden 14,2 g S-Methyl-4-thiouraoil zugegeben, das Gemisch gerührt, mit 16,8g 2-Äthoxyäthylbromid behandelt und unter Rückfluß 16 Stunden erhitzt. Nach Filtrieren'wurde die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden eingedampft, wobei ein Sirup erhalten wurde, der beim Stehen zu 1-(2-Äthoxyäthyl)-S-methyl-4-thiouracil kristallisierte. Die Substanz hatte nach Umkristallisatlon aus Äthylalkohol einen Schmelzpunkt von 102 - 1050C. Ein Gemisch von 11,17 g 1-(2-Äthoxyäthyl)-S-methyl-4-thiouracil und 11,15 g N^-Acetylsulfanilamid wurde in einer Stickstoffatmosphäre bei 2000C bis zum Aufhören der Gasentwicklung zusammengeschmolzen, dann das Gemisch abgekühlt, in 70 ml heißem Äthylalkohol gelöst und der Lösung ein gleiches Volumen von heißem Wasser zugegeben. Beim Abkühlen wurde ein Niederschlag von N-(N-Acetylsulfanilyl)-2-(2-fithoxyäthyl)cytosin erhalten, der isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Die Substanz hatte den Schmelzpunkt^ 129 - 131,50C.
Beispiel 6
Ein Gemisch aus 155 g reduziertem Eisen, 1/) ml EiBessig und 1000 ml Wasser wurde gerührt und unter Rückfluß 1 h erhitzt.
• -
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40 g N-Cp-Nitrobenzolsulfonyl^i-äthylcytosin zugegeben, das Gemisch, gerührt, eine weitere Stunde unter Rückfluß erhitzt, danach abgekühlt, 1500 ml Äthylalkohol zugegeben, das Gemisch gerührt und unter Rückfluß eine weitere Stunde erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch mit 200 ml konzentriertem Ammoniumhydroxyd behandelt, in Eis abgekühlt und filtriert. Das liltrat wurde zur Häufte eingeengt und mit 10 ml Eisessig angesäuert. Es fiel H-SuIfanily1-1-äthyicytosin aus, das isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Es hatte den Schmelzpunkt 165,6 - 166,5°C nach Umkristallisation aus 1-Butanol.
Das Kaliumsalz wurde erhalten durch Lösen von 2,9 g N-SuIfanily1-1-äthyicytosin und 0,56 g Kaliumhydroxyd in 50 ml Wasser bei Raumtemperatur, Eindampfen der lösung zur Trockne unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur oder darunter und Isolieren und Trocknen des festen Salzes.
Das als Ausgangsmaterial verwendete N"-(p-Nitrobenzolsulfonyl)-1-äthylciytosin wurde wie folgt hergestellt. Ein Gemisch aus 4,65 g p-Nitrobenzolsulfonylchlorid, 2,78 g 1-Äthyicytosin und 232 ml Pyridin wurde gerührt und auf 600C 9 h erhitzt, dann unter vermindertem Druck zu einem viskosen Sirup eingedampft, dieser mit einem Eiswasser-Gemisch bis zur Verfestigung angerührt, der erhaltene feste Körper isoliert, mit- Wasser gewaschen und mit warmem 5 ^igen wässrigen Ammoniak
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extrahiert. Der basische Extrakt wurde mit Aktivkohle behandelt, filtriert und das Filtrat mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Es fiel N-(p-Nitrobenzolsulfonyl)-1-äthylcytosin aus, das isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Es hatte nach Umkristallisation aus Acetonitril den Schmelzpunkt 1880G.
Beispiel 7
Ein Gemisch aus 41,5 g reduziertem Eisen, 1,0 ml Eisessig und 500 ml Wasser wurde gerührt und unter Rückfluß 1 h erhitzt. 11,62 g N-(p-Nitrobenzolsulfonyl)-1-isobutylcytosin wurden sorgfältig zugegeben, das Gemisch gerührt und unter Rückfluß eine weitere Stunde erhitzt, danach abgekühlt und 360 ml Äthylalkohol zugegeben, das Gemisch gerührt und unter Rückfluß eine weitere Stunde erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch mit 40 ml konzentriertem wässrigen Ammoniak behandelt, in Eis gekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde auf etwa 260 ml eingeengt, eine kleine Menge von wässrigem Ammoniak zugegeben, die Lösung filtriert und mit Essigsäure angesäuert. Es fiel N-SuIfanilyl-1-isobutylcytosin aus, das isoliert, getrocknet und aus Acetonitril umkristallisiert wurde. Es hatte den Schmelzpunkt 132,5 - 135°G.
Nach dem angeführten Vorgehend wurden die folgenden N-SuIfaniIyI-1-(niedere Alkyl)cytosinverbindungexi durch
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Reduktion der angegebenen N-(p-Nitrobenzolsulfonyl)-1-(niedere alkyl)cytosin-Verbindungen erhalten«
a) Durch Reduktion von N-(p-Nitrobenzolsulfonyl)-1-sec.-butylcytosin wurde N-SuIfanilyl-i-sec-butyleytosin vom Schmelzpunkt 136 - 138°C nach Umkristallisation aus Methylalkohol erhalten.
b) Durch Reduktion von N-(p-Nitrobenzolsulfonyl)-1-nbutylcytosin wurde erhalten N-Sulfanilyl-1-n-butylcytosin, das nach Umkristallisation aus Äthanol den Schmelzpunkt 118 - 1200C aufwies.
c), Durch Reduktion von N-(p-NitrobenzolBulfonyl)-1-isopropylcytosin wurde ehalten N-Sulfanilyl-i-isopropylcytosin. Dieses hatte nach Umkristallisation aus absolutem Äthanol den Schmelzpunkt 201 - 2030C.
d) Durch Reduktion von li-(p-Iiitrobenzolsulfonyl)-1-npropylcytoein wurde K-SuIfanily1-1-n-propylcytosin erhalten. Die Substanz hatte nach Umkristallisation auf Acetonitril den Schmelzpunkt 141 - 1420C.
Die Darstellung der oben als .Ausgangsmaterjal verwendeten verschiedenen N-(p-Nitrobenzolsulfonyl)-1-(niedere alkyl)-cytosin-Verbindungen läßt sieh anhand der Herstellung von
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N-Cp-NitrobenzolsulfonylJ-i-isobutylcytosin gemäß folgendem Vorgehen veranschaulichen.
Ein Gemisch aus 290 g 5-Cyan-i-isobutyluracil, 924 ml Wasser, 924 ml Eisessig und 924 ml konzentrierte Salzsäure wurde unter Rückfluß 50 h erhitzt, unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 300 ml eingedampft, der Rückstand, der beim Stehen verfestigte, mit warmem Wasser zur Entfernung von Ammoniumchlorid extrahiert, isoliert und wiederholt aus Wasser nach Behandeln der wässrigen Lösung mit Kohle und auch aus Äthylacetat umkristallisiert. Dabei wurde 1-Isobutyluraeil vom Schmelzpunkt 94 - 95°C erhalten. Ein Gemisch aus 121,7 g 1-Isobutyluracil, 64,2 g Phosphorpentasulfid und 150L ml Pyridin wurde unter Rückfluß 4 h gerührt und erhitzt. Die überstehende Lösung wurde abdekantiert, unter vermindertem Druct zur Trockne eingedampft und der sirupöse Rückstand in 600 ml warmem, 5#igem wässrigen Ammonaik gelöst. Die basische Lösung wurde durch Behandeln mit Kohle gereinigt und mit Salzsäure auf den pH-Wert 2-3 angesäuert. Das angesäuerte Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur belassen, wobei 1-Isobutyl-4-thiouracil ausfiel, das isoliert und aus Äthylalkohol umkristallisiert wurde. Es hatte den Schmelzpunkt 91 - 930C. Ein Gemisch aus 33 g 1-Isobutyl-4-thiouracil, 300 ml flüssigem Ammoniak und 1200 1 Methylalkohol wurde in einem Druckgefäß 24 h auf 1200C erhitzt. Nach Abkühlen wurde ein roher Nieder-
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schlag von 1-Isobutylcytosin erhalten, das abfiltriert wurde. Das IPiltrat wurde konzentriert und ergal» nach Abkühlen weiteres festes 1-Isobuty!cytosin. Die rohen Substanzen wurden vereinigt und in verdünnter Salzsäure gelöst, die saure Lösung mit Kohle gereinigt und alkalisch gemacht, wobei gereinigtes 1-Isobutylcytosin ausfiel. Die Verbindung hatte nach Umkristallisation aus Acetonitril den Schmelzpunkt 256 - 2570C. Zu einem gerührten Gemisch von 16 g 1-Isobuty!cytosin in 1000 ml Pyridin von 55°G wurden anteilweise 22,2 g p-Nitrobenzolsulfonylchlorid zugegeben, das erhaltene Gemisch auf 650C 5 h und auf 450C 16 h erhitzt, danach unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit hießtmWasser gerührt, der gebildete Niederschlag isoliert, in 4-80 ml warmem 5 folgen wässrigen Ammoniak gelöst, die basische Lösung filtriert und mit Salzsäure angesäuert. Es fiel N-(p-Nitrobenzolsulfonyl)-1-isobutylcytosin aus, das isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Die Substanz hatte den Schmelzpunkt 175 - 1780C.
Auf ähnliche Weise wurdaidie folgenden ÜT-(p-Hitrobenzolsulfonyl)-1-(niedere alkyl)cytosin-Verbindungen hergestellt, wobei jeweils von einer 5-Cyan-1-(niedere alkyl)uracil-Verbindung ausgegangen wurde.
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1F-20HO
a) !!-(p-NitrobenzolsulfonylJ-i-Bec-butylcytosin vom Schmelzpunkt 197 - 199°O wurde erhalten aus 5-Cyan-1-sec-butyluracil über 1-sec-Butyluracil vom Schmelzpunkt 108 - 1130C (umkristallisiert aus Äthylacetat), 1-sec-Butyl-4-thiouracil vom Schmelzpunkt 96 - 97°C (Äthylalkohol) und 1-sec-Butylcytosin vom Schmelzpunkt 217 - 2200C (Acetonitril).
b) N-(p-Mtrobenzolsulfonyl)-1-n-butylcytosin vom Schmelzpunkt 152 - 1540C wurde erhalten, ausgehend von 1-n-Butyl-5-cynuracil über 1-n-Butyluracil vom Schmelzpunkt 102 - 103°0 (Wasser), i-n-Butyl-4-thiouracil vom Schmelzpunkt 68 - 700C s (Isopropylalkohol) und 1-n-Butylcytosin vom Schmelzpunkt
228,5 - 230,50C (Äthylalkohol).
Γ c) N-(p-Nitrobenzolsulfonyl)-1-isogfpopylcytosin vom Schmelzpunkt 200,5 - 2030C wurde erhalten aus 5-Cyan-1-isopropyluracil über 1-Isopropyluracil vom Schmelzpunkt 131 - 1330C (Wasser), i-Isopropyl-4-thiouracil vom Schmelzpunkt 147 - 149°C (Äthanol) und 1-Isopropylcytosin vom Schmelzpunkt 201 - 202,50C (Äthanol),
d) N-(p-liitrobenzolsulfonyl)-1-n-propylcytosin vom Schmelzpunkt 154,5 - 155 C wurde erhalten ausgehend von 5-Cyan-1-n-propyluraeil über 1-n-propyluracil vom Schmelzpunkt 119,5 - 1210C (Wasser), 1-n-Propy2.-4-thiouracil ^Cm Schmelz-
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punkt 88,5 - 89,50C (Lsopropylalkohol) und 1-n-Propylcytosin vom Schmelzpunkt 256 - 258°C (Äthylalkohol).
Beispiel 8
Ein Gemisch aus 41 »5 g reduziertem Eisen, 1,0 ml Eisessig und 5u0 ml Wasser wurde gerührt und 1 h unter Rückfluß erhitzt. 12,8 g N-(p-Nitrobenzolsulfonyl)-1-allylcytosin wurden zugegeben, das Gemisch eine weitere Stunde gerührt und unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, danach 360 ml" Äthylakohol zugegeben, das Gemisch eine weitere Stunde gerünrt und unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch mit 40 ml konzentriertem wässrigen Ammoniak behandelt, in Eis gekühlt und filtriert, das Piltrat auf ein Volumen von etwa 250 ml eingeengt, eine kleine Menge von wässrigem Ammoniak zugegeben, die Lösung filtriert* und mit Essigsäure angesäuert. Es fiel N-SuIfanilyl-i-allylcytosin aus, das isoliert, getrocknet und aus Acetonitril umkristallisiert wurde. Es wies dann den Schmelzpunkt 165 - 167°C auf.
Das Lithiumsalz wurde erhalten durch Lösen von 6,12 g N-SuIfanilyl-1-allylcytosin und 0,48g Lithiumhydroxjci in 50 ml Wasser bei Raumtemperatur, Eindampfen der Lösung zur Trockne unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur oder darunter, und Isolieren und Trocknen des festen Salzes.
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Das bei dem angeführten Vorgehen verwandte Ausgangsmaterial N-(p-Nitrobenzolsulfonyl)-1-allylcytosin wurde wie folgt hergestellt: Zu einer Lösung von 477 g «C-Cyan-ß-äthoxy-N-(carbäthoxy) acrylamid in 1000 ml absolutem Äthylalkohol, das unter Rückfluß erhitzt wurde, wurden langsam 279 g (367 ml) Ällylamin zugegeben, das erhaltene Gemisch unter Rückfluß 30 min erhitzt, die abgekühle Lösung durch Zusatz von 23o ml konzentrierter Salzsäure angesäuert, danach abgekühlt, wobei kristallines 1-Allyi-5-cyanuracil ausfiel, das abfiltriert und getrocknet wurde und dann den Schmelzpunkt 149 - 152°C aufwiefu Ein Gemisch von 306,9 g i-AHyl-i-cyanuracil, 924 ml Wasser, 924 ml Eisessig und 924 ml konzentrierte Salzsäure wurde 50 h unter Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 300 ml eingedampftl Der Rückstand, der beim Stehen verfestigte, wurde mit warmem Wasser zur Entfernung von Ammoniumchiorid extrahiert, dann isoliert und aus Wasser umkristallisiert, wobei 1-Allyluracil vom Schmelzpunkt 105 - 1080G erhalten wurde. Ein Gemisch von 65 g 1-Allyluracil, 28,5 g Phosphorpentasulfid und 1100 ml Pyridin wurde 4 h unter Rückfluß gerührt und erhitzt, dann die überstehende Lösung abaekantiert, diese unter vermindertem Druck eingedampft zur Trockne, der sirupöse Rückstand in 600 ml warmem wässrigen 5 #igeh Ammoniak gelöst, die basische Lösung durch Behandeln mit Kohle gereinigt, mit Salzsäure auf einen pH-Wert 3 - 4 enge, säuert,das angesäuerte Gemisch über Nacht bei Raumteaperatur
♦ """"■""■"■-■■".-■ "
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■belassen,- -wobei i-Allyl-4-thiQUTäcil ausfiel·, das isoliert und aus Aceton umkristallisiert wurde; Schmelzpunkt 122 -1250C 30 g dieses ZVischenprodu3rtes:würden durch Umsetzen mit · 200 ml flüssigem Ammoniak'in 1000 ml Methanol iai 1-Allyicytosiri Tom Schmelzpunkt 235 - 2379O übergeführt und 15,6 g dieser ; Verbindung mit 20 g p-Nitröbenzolsulf onylehloriä- in 70Ö ml fyri'din zum gewünschten !T-(p-Nit^obenzoisulfonyl)«t-allylcytosin vom Schmelzpunkt 162 - 1660G umgesetzts" entsprechend dem Beispiel^ 6 zur Herstellung von U-(p-]!iitrol3Snzolsülfonyl)-1-isobutylcytosin. '- . "■" ; ; - -.·-" ;
Beispiel 9 \ "'.".. '
Ein Gemisch aus 15?9 g N-Cp-ufitrobenzolsulfonylJ-i-athylcytosin, 2,0 g Haney-iFickel und 350 ml 3Dioxan wurde bei Bäumtemperatur mit Wasserstoff bei einem Anfangsdraek von 3,8 at (54 psi)-5 - 6 h oder solange, bis kein weitere* Wasserstoff mehr absorbiert wurde:., .geschüttelt, dann- der Katalysator abfiltriert und das lilt rat unter vermindertem £)ruek zu Trockne eingedampft, wobei festes li-Sulfanilyl-i-äthylcytosin erhalten wurde, das wiederholt aus Methylalkohol und Acetonitril umkristallisiert wurde und dann den Schmelzpunkt 166"■-■ 168 C aufwies. ; ■ '■'-}"-'-■- -
-'---'' ; gaten^anaprüche
'85VXX . ■;■■-. : :-: i: .-
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Claims (1)

  1. Pate η, t a α. s ρ r u. c h e,
    1. Verfahren zur Herstellung von N-öuli'anilylcytosinverbindungen der Formel
    O2NH
    und deren pharmazeutisch verträglicher Alicaiimetallsalze , dadurch gekennzeichnet, daß man aoe*ylierte H-Sulfanilylcytosinverbindungen der Formel
    -NH-/ \-60
    Acyl
    nach -ete» an sich bekannten Methoden Hydrolysiert, oder ET-( p-Hitrobenzolsulf onyl O-Cytosinverbindungen der Formel
    in an sich bekannter ¥eise reduziert, wobei R eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxyalkyl-, niedere Alkenyl- oder phenylsubstituierte niedere Alkyl-Gruppe, und Acyl einen Acyl-"rest. darstellen«
    — 2
    uö a 8 im/te 5 S
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    3.. ■: Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e η nz ei c h .η et , .daß man, die Hydrolyse in einer wässrigen Lösung eines Alkalimetallhydroxyds durchführt unä das Gemisch des ReaktiOnsproduktes gegebenenfalls mit einer Säure ansäuert.
    5» Verfahren nach Anspruch 1, dadurch ge k en η ζ eic h η et » daß man N-AcetylsuifanilylcytosinverlJindungen verwendet.
    4. Verfahren zur Herstellung von N-^SuIfanilyl-1-äthy 1-cytpsin und dessen pha3?mazeutischyerträglicher Alkalimetallsalze nach Ansprüchen 1 "bis 3* dadurch ge k e η n z e ic h η e t , daß man ein acyliertes N-Stilfanilyl- !«iäthylcytosin verwendet./
    5* Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η ζ e i \c h, η e t ι daß man als Reduktionsmittel Eisen und *:Essigsäure verwendet und gegebenenfalls das Eeaktionsprodukt durch Umsetzung mit einer Alkalimetallbase in das Alkalimetallsalz überführt» '„.
    6. Verfahren zur Herstellung von ii-Sulfanilyl-1-äthy 1-cytosin nach Anspruch 5, dadurch g e k e η η ζ e r c h η e -fc » daß man H-Cp^Kltrobenzolsulfbny^-i-äthyleytosin verwendet.
    009811/1β5Β
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