DE1695588A1

DE1695588A1 - Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wertvollen 3-Aminotetrahydroindazolen

Info

Publication number: DE1695588A1
Application number: DE19671695588
Authority: DE
Inventors: Giangiacomo Dr Massaroli
Original assignee: Polichimica Sap SpA
Current assignee: Polichimica Sap SpA
Priority date: 1966-07-16
Filing date: 1967-07-12
Publication date: 1971-06-24
Also published as: FR1555563A; BE701374A; NL6707299A; CH502342A; US3520901A

Description

worin ti für Wasserntoff oder einen niederen Alkylrest mit "1 - 4 Kohlenstoffatomen,

R₁ für Wasserstoff, einen niederen Alkylrest .mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine ß-Hydroxyä.thylgruppe oder den Hont -Ciip-CHOH^.CII^SGH^, einen unsubstituierteii oder mit eirieüj Halogenatom oder einer niederen Alkoxygruppe mit 1-4 Kohle as t off atomen ;;ub« tituierten Phenylreut, die Gruppe GOOCpHt oder die Gruppe -CH^COOCgHc , einen unrjubitituLerten ocJf:r· rait, ilalogon oder Alkoxy aubu t Lbuierbefl

h .werLyol.U_fl g_Äp ORIGINAL

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Benzoylrest steht, wobei für den Pall, daß R. einen Benzoylrest bedeutet, dieser auch in der 1-Stellung des Indazolringes an diesen gebunden sein kann; Rp fär Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe mit 1 Kohlenstoffatomen, eine Carboxylgruppe oder eine CSNHCH^-Gruppe steht;

R-, für eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl gruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen oder einen Arylalkylrest steht,

und von deren Salzen mit therapeutisch annehmbaren Säuren, ist gemäß der Erfindung dadurch gekennzeichnet, daß ein Enamino-thiocarboalkylauiid der allgemeinen Formel ^

(XI)

H-Pyrrolidin worin A für einen N-Morpholin-, oder K-iiperldin-Rest

steht und Rp und IU die obigen Bedeutungen haben., mit einem Hydrazin der Formel

R₁MHKI₂ (x) ;

worin R₁ die obige Bedeutung hab,

umgebe tab wird, und die oO erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

) oder die entsprechendenKetone(die aus den Enaniiiio-tliiocarbalkylaniidon durch milde, sauere Hydrolyse erlialten werden)

109 8 28/1 «El MOeRBHiAL

^(IV >

worin R₁, E^ und R^ die obigen Bedeutungen haben, falls gewLmr.cht, am Sticks to ff atom der Aininogruppe alkyliert, und daß co erhaltene ZT-Dialkylaminotetrahydroindasol, sofern R₁ für Wasserstoff steht, falls gewünscht am Stickstoffatom in 1- oder 2-Stellung"durch Umsetzung mit einem Acylchlorid der allgemeinen Formel

GOCl ( VII )

worin X für Wasserstoff, Halogen oder eine niedere Alkoxygruppe steht,

acyliert wird, und die erhaltene Verbindung durch Um- ■ setsung mit organischen oder anorganischen Säuren in pharmazeutisch annehmbare Salze übergeführt wird. :

Die Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel XI können dadurch erhalten werden, daß Alkyl-. Alkenyl- oder Aralkylisothiocyanate mit Enaminen von 6-Rp-substituierten' Cyclohexanonen, insbesondere mit 1-ET-Morpholino-G-Rpcyclohexen (II) oder l-N-Piperidino-b-Rp-cyelohexen umgesetzt Werden.

Die so erhaltenen N—substituierten Amide von Enaminothiocarbonsäuren (III) werden mit R₁-substituierten Hydrazinen

109826/1851

BAD

umgesetzt, und die so erhaltenen 3-R₃~Amino-4,5,6,7-tetrahydroindazole (allgemeine Formel I, worin"R für Wasserstoff und R, die oben erwähnte Bedeutung hat) werden, falls gewünscht, am Amino-Stickstoff alkyliert, "beispielsweise durch Umsetzung mit Formaldehyd und Ameisensäure. Das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung wird durch das nachfolgende lOrmelschema erläutert:

(II)

NHR,

4ΠΤ

OH₂O,

.ÖNHR

R₁NHNH,

R₂
(III)

KCOOH-

(IV)

(V)

Wenn R- Wasserstoff bedeutet, d.h. wenn unsubstituierte Hydrazine für die Ringschlußreaktion .verwendet worden sind, kann die Acylierung des Stickstoffs in 1- oder 2-Stellung

mit gegebenenfalls halogen- oder alkoxy-substituiertem Benzoylchlorid durchgeführt werden. Dieses besondere Merkmal des Verfahrens gemäß der .vorliegenden Erfindung wird durch das folgende Pormelschema erläutert:

♦)Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I (worin R₂=GSNHGH₅, E = H, R₅ = CH^) hat man es vorgezogen, das 2_; 6-Di(thiocarbometh,yl.-Jinino)-'1-cyclohexanon, erhalten aus .IX, "durch eine schwache anire Hydrolyse der Umsetauiiß mit den Gubstituierten Ilydrazinon zu unterwerfen.

1Ü98KW165 1

-(VI)

COCl

(VIII)

Hierin bedeutet X ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe,

Die Umsetzung zwischen Enaminen und Isothiocyanaten geht in der Regel durch Erhitzen für eine Zeitdauer von 6-8 S bunden auf dem Wasderbad bei Temperaturen irn Bereich von etwa 80 bis-. 100° C vor sich. Zweckmäßig wird eine äquimolare Mischung beider Komponenten zur Umsetzung gebracht, v/obei die F-substituierten Amide von Enamlnothiocarbonsäuren erhalten werden, die in der Hegel in roher Form für die nachfolgende Reaktion mit R.-substituierten Hydx'azinen verwendet werden.

Die Herstellung des Enamirio-bis-thiocarbomethylamides (III, wobei R₂ = CSHHCH₅, IU = GIl, ist) kann dadurch erfolgen, daß I Mol des entsprechenden Enamines (II, worin Ro = CSNIICH, ist) mit einem Mol von Methylisobhiocyanat umgesetzt wird, oder unmittelbar aus 1-Morpholinocyclo-

BAD GFHGiNAL

109826/18S1

hexen mit 2 Molen Methylisothiocyanat.

.Es werden jedoch sogar noch bessere Ergebnisse dadurch erhalten, daß 2 Mole Methylisothiocyanat mit 1 Mol 1-N-Pyrrolidinocyclohexen umgesetzt werden. Das so erhaltene 1-Pyrrolidino-2,6-di-(thiocarbomethylamino)-1-cyclohexen (IX) verhält sich in der folgenden Stufe wie das entsprechende 1-Morpholino-2,6-di-(thiocarbomethylamino)-1-cyclohexanon, das aus der Verbindung IX durch milde saure Hydrolyse erhalten wurde und welches bevorzugt der Reaktion mit substituierten Hydrazinen unterworfen worden war.

Der Reaktionsverlauf zwischen Thiocarboalkylamiden (III) und substituierten Hydrazinen und die folgende -Position des Substituenten R₁ im Indazol-Ring folgt dem Schema, das durch D. Pocar, G. Bianchetti und S. Maiorana, "G-azz.Chim. Ital.··, 91, 100-113 (1963) sichergestellt ist. In jedem Fall erfolgt tatsächlich die Hydrazon-Bildung, welche in einem zweiten Schritt mit HpS-Abspaltung zum Ringschluß führt.

Der Reaktionsverlauf von einem Carbäthoxyhydräzin mit der Verbindung III zeigt einige Unterschiede mit schwankendem Substituenten Rp· Tatsächlich wird dann, wenn R₂ = GSNHCHv ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel IV gebildet, worin R₁ eine Garbäthoxygruppe ist und R₂ für CSNHGH^ st eilt, während, wenn R₉ im Enamino-thiocarbomethylamid III ein

*■)
Wasserstoff Ca torn 'bedeutet, das von Substituenten in 1- oder

♦) oder eine ilethylgruppe

1 09828/18S1 bad original

2-Steilung freie 3-N-Methylami.no~tetrahydroindazol durch die Einwirkung von Carbäthoxyhydrazin erhalten wird.

Die Behandlung von letrahydroindazolen der allgemeinen Formel IV (R.J = H) mit berechneten Mengen von Formaldehyd und Ameisensäure führt zur Methylierung des Amino-Stickstofία tornes, nicht zu der des heterocyclischen Stickstoffes.

Dies wird bewiesen durch die Tatsache, daß durch Behandeln von 17 (E₁ = R₂ = H, R₃ = CH₃) mit CH₂O und HQOOH eine •Verbindung erhalten wird, die verschieden ist von derjenigen, die durch Behandlung von III, worin R₂ = H, R, = OH₃, mit ΟΗ,ΪΤΗΝΗρ erhalten wird, und die noch in der Lage ist, mit Benzoylchlorid unter Bildung von VIII worin R₂ = H, R-, = OH-, zu reagieren.

Die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten Verbindungen zeigen analgesische und entzündungshemmende Wirkung, wie sie in der folgenden Tabelle 1 gezeigt wird, wobei die Aktivität der Verbindungen gemäß der Erfindung verglichen wird mit derjenigen von zwei bekannten analgesiach-entzündungshemmenden Substanzen wie Aminopyrin-und Phenylbutazon.

1098^6/1861-

Es wird insbesondere darauf hingewiesen, .daß das Aminopyrin gute analgesische Eigenschaften zeigt, jedoch schlechte entzündungshemmende Eigenschaften; Phenylbutazon zeigt gute entzündungshemmende Eigenschaften und schlechte analgesische Aktivität, während in zahlreichen Verbindungen, die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt sind, die analgesische und die entzündungshemmende Aktivität in hohem Ausmaß gleichzeitig vorhanden ist, so daß die Verbindungen, die gemäß der Erfindung hergestellt sind, entschieden überlegen sind dem Aminopyrin und Phenylbutazon bei der Behandlung von rheumatischen Erkrankungen, v/obei gleichzeitig eine entzündungshemmende und eine analgesische Wirkung gefordert wird.

Zur Bestimmung der verschiedenen Arten der Aktivität, die in der Tabelle 1 angegeben sind, wurden die folgenden Tests angewandt:

a) Test von Bianchi und Franceschini - Brit*J.Pharmacol. 9, 280 (1954)

b) Test von Randall und Selitto - Arch.Int.Pharmacodyn. -4, 409 (1957)

c) Test von Hende:ishot und Forsaith - J. Pharmacol.Exp Th.

125, 237 (1959)

d) Test von Winter und Coll. -J.Pharmacol.Exp.Ther. 141, 369 (1963)

e) Test von Wilhelmi - Schweiz.Med.Wochr. 88, 185 (1958)

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Beispiel 1

1 -Morpholino^-thiocarbomethylamino-i -cyclohexen In einem 500 ml Kolben, der mit einem Kühler versehen und gegen Feuchtigkeit mittels eines CaGIp Rohres geschützt ist, werden 80,3 g (1,1 Mol) Methylisothiocyanat und 167 g ( 1 Mol) i-Morpholino-cyclohexen eingefüllt. Es wird auf einem Wasserbad 6 Stunden lang bei 75 bis 85° G erhitzt. Dann wird mit 250 ml Isopropyläther verdünnt und lebhaft gerührt, während abkühlen gelassen wird. Nach kurzer Zeit hat sich die ölige Suspension verfestigt in eine gelbe Masse, welche über Nacht stehengelassen wird. Dann wird filtriert und mit Isopropyläther gewaschen. Auf diese Weise werden 215 g (90 fo) 1-Morpholino-2-thiocarbomethylamino-i-cyclohexen erhalten, welches nach Kristallisation aus einer möglichst geringen Menge Methanol bei 81 bis 83° C schmilzt.

Für O₁₂H₂₀N₂OS berechnet: NfO 11,66 ; S f° 13,33

gefunden: Nfö 11,44 J S <fo 13,21

Nach der gleichen Verfahrensweise wird aus äq.uiuiolaren Mengen von 1-Morpholino-6-.meth.yl-1 -cyclohexen und Methylisothiocyanat in 30 56-iger Ausbeute i-Morpholirio-2-thiocarbomethylamino-6-methyl-i-cyclohexen erhalten. Die gelbe Verbindung schmilzt bei 145 bis 149° Q.

Pur C₁JH₂₂N₂OS . berechnet: S # 12,59

gefunden: S # 12,40

Beispiel 2 .

2,6-Di-(thiocarbomethylamino)-1-cyclohexanon - ; In einem Weithalskolben, der 14,6 g (0,2 Mol) Methyliso-

109826/1851 bad

** 169b588

thiocyanat enthält, werden innerhalb von etwa 30 Minuten unter Rühren 15,1 g (0,1 Mol) i-Pyrrolidino-i-cyclohexen zugegeben, wobei die Temperatur mit einem Eisbad unter 40 G gehalten wird. Am Ende der Reaktion wird das Bad entfernt, und der Kolben, wird etwa 24 bis 36 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehengelassen. Danach erscheint die Reaktions*. masse als eine dichte Masse. Es werden 30 bis 35 ml Isopropyläther zugefügt. Die Masse wird digeriert, bis Verfestigung" eintritt. Dann wird filtriert und an der Luft getrocknet. Der gelbe Feststoff wird in Äthanol (1 ml/g) suspendiert, und Salzsäure 1:1 wird bis zu beständiger saurer Reaktion zugegeben. Dann wird mit 5-6 Volumen Wasser verdünnt. Es scheidet sich ein Öl ab, das innerhalb einiger Stunden fest wird. Es wird filtriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 12,3 g (50 fo) 2,6-Di-(thiocarbomethylamino)-1-cyclohexanon erhalten werden, welches bei 148 - 150° C schmilzt.

Für C₁₀H₁₆N₂OS₂ berechnet: S fo 26,22; Ή fo 11,47

gefunden: S fo 25,5 ; Έ fo 11 ,77

Beispiel 3

2-Phenyl-3-.me thylamino-4,5, 6,7-tetrahydroindazol . _ .₌ . In einen 250 ml Kolben werden 13,3 g (0,055 Mol) 1-Morpho-' linQ-^-thiocarbomethylamino'-i-cyclohexen, 7,92 g (0,055 Mol) Phenylhydrazinhydrochlorid und 70 ml 95 $-iger Äthanol gegeben. Es wird 6 Stunden lang- unter Rückfluß erhitzt, das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft und der Rückstand mit Äther digeriert, um das Morpholinhydrochlorid abzutrennen» Es wird filtriert, das Filtrat zur Trockene eingedampft,

BAD ORIGINAL

20 ml 1:1 Salzsäure zum Rückstand zugegeben, 30 Minuten lang mit Tierkohle gekocht und heiß filtriert. Beim Abkühlen

kristallisiert die Flüssigkeit zu einer Masse, welche filtriert, mit Aceton und Äther bis zur Entfärbung gewaschen, getrocknet und schließlich aus Wasser kristallisiert wird. Schmelzpunkt 182 - 184° C- Ausbeute: 65 ^.

Für C₁ .,H₁₇N,,.HCl berechnet: IT # 15,96

¹⁴ '' ° liter HCl 100 f

gefunden* H $ 16,41

Auf dieselbe Methode wurd-en aus äq.uimolaren Mengen von III (Ep = H, R-2 = CEU ) und substituierten Hydrazinen die in der Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen hergestellt.

1 0 9 8 2.6 / 1 8 S-1 bad

Tabelle 2

ifH-CH

N-R

HCl

	Samxnelf ormel	Ί Ausbeute	Total	Cl $	N fo	14	gef	•_n	Hydrochlorid Φΐ ΤΏΤΙ	5	M W	1>.ρ.·	64°
		*	ber.	gef.	ber	55	15,	86	X X υβΧ	6			80°
	f\ TT O "1 ¹YiT TT /*t T \J <4 / Xi. ·4 /!■ W X>X« *2 XXW al·	65,7	25,91	25,82	14,	58	14,	51	99,	2	261	162-1	47°
CH₂COOC₂H.	C₁₅H₁₉W₃O HCl	60	-	-	14,		15,	62	100,	257	178-1
C₁₂Ii₁₉N₃O₂ HCl'		-	-	15,		100,	275	145-1

-tr·- . ■ 1B95588

Beispiel ;4 3~Methy.lamino-4_> 5 j B^T

In einem 200 ml Kolben v/erden 27 g (0,1125 Mol) 1-Morpholino»-2'-thiocarbomethylamino-1-cyclohexen, 11,7 g (0,1125 Mol) Carbäthoxy-hydrazin, 100 ml absoluter Äthanol und 30 ml Eisessig gegeben. Es wird 3 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, unter Vakuum zur Trockene eingedampft*

mit.
der Rückstand wieder Äther aufgenommen, filtriert und die ätherische Lösung mit ätherischer:Chlorwasserstoffsaure behandelt. Es wird ein sirupöser Niederschlag gebildet, der durch Dekantieren vom Äther abgetrennt und mit Aceton erhitzt wird, wobei Verfestigung eintritt. Es wird filtriert und aus Aceton-Äthanol umkristallisiert, wobei 12,8 g (75 fo) 3-Methylamino-4,5,6,7-tetrahydroindazolhydrochlorid mit dom Schmelzpunkt 192 - 194° G erhalten werden.

Pur G₈H₁₅N₅ * HGl berechnet: N fo 22,45

Titer HCl a 99,1 gefunden: N fo 22,74

Nach dem gleichen Verfahren wird durch Reaktion von äquimolaren Mengen i-Horpholino^o-methyl-i-eyclohexen und Carbäthoxyhydrazin das 3-Methylamino--7-.methyl~4,5,6,7-tetrahydrOindazolhydrochlorid mit dem Schmelzpunkt 189 - 191° C in einer Ausbeute von 56 fo erhalten. .

Pur C₉H₁₅N₅ · HGl berechnet* N fo 20,89

: ^; ;' ' -Titer HGl = 100 fo j gefundwi N fo 20,96

BAD ORIGINAL Beispiel 5

2-Methyl-3--methylamino-4, 5,6,7-tetrahydroindazol Eine Lösung von 50,6 g (T,1MoI) Methylhydrazin in 100 ml absolutem Äthanol wird innerhalb 30 Minuten in eine gerührte Mischung von 240 g eingetropft, die aus 1 Mol rohem 1-Morpholino-2-thiocarbo.Taethylamino-1-cyclöhexen, 350 ml absolutem Äthanol und 120 g (2 Mol) Essigsäure besteht. Die Temperatur wird in_der ersten Stufe unter 35° C gehalten. Beim Ende der Zugabe, wenn .die Gasentwicklung nachläßt, wird zum Sieden erhitzt und 3 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Es wird dann unter Vakuum evaporiert, mit 1,5 Wasser verdünnt, etwa 80 g Weinsäure zugefügt und über Nacht stehengelassen. Dann wird aktivierte Tierkohle zugegeben, und von teerigen Produkten wird abdekantiert. Es wird im Vakuum auf 1/3 des Volumens konzentriert. Dieses wird mit festem Kaliumcarbonat übersättigt. Die organische Schicht wird in Benzol extrahiert, getrocknet über Natriumsulfat und im Vakuum.eingedampft. Der Rückstand wird bei " 115° - 125° p/0,05 - 0,1 Torr gesammelt, und das Destillat wird aus Isopropyläther umkristallisiert. Schmelzpunkt 92-93° C."

Für CgH₁₅N₃ berechnet: N ^c/a 25,45

Titer 100,3 1»

gefunden: N $ 25,12

Maleat F.p. ·:':. - 150-153° C

BAD ORDINAL.

10982671851

1695&88

Beispiel 6

2-Methyl-5-äthylamino-4 »5,6,7-tetrahydrolndazol 33,5 g (0,2 Mol) i-Morpholino-i-cyclohexen und 17,4 g (0,2 Mol) Äthylisothiocyanat werden 7 Stunden lang auf einem Wasserbad auf 100° C erhitzt. Fach Abkühlen werden 200 ml Ligroin zugegeben, und es wird lebhaft gerührt. Der unlösliche Anteil wird absetzen gelassen. Dann wird das Ligroin abdekantiert und der Rückstand wieder mit 80 ml Äthanol und 14 ml Essigsäure aufgenommen und mit 8 g (0,175 Mol) Methylhydraζin behandelt. Die Mischung wird Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird ^; im Yakuum entfernt. Der Rückstand wird wieder mit etwa 200 ml 10 fo-lger wäßriger Weinsaurelösung aufgenommen, eine lange Zeit mit Tierkohle gerührt und filtriert. Nach Konzentration auf das halbe Volumen wird mit überschüßigem KpGO, alkalisch gemacht. Das abgeschiedene Öl wird mit Benzol extrahiert, über Na₂SO. getrocknet und nach Entfernen des Lösungsmittels destilliert. Siedepunkt 125° - 13O°/O,6 Torr.

Das Destillat wird in wenig Äthanol gelöst. Dazu wird eine konzentrierte äthanolische Lösung von 17,4 g (0,15 Mol) Maleinsäure zugegeben. Die erhaltene Lösung führt, wenn sie mit dem gleichen "Volumen wasserfreiem Äther behandelt wird, zur Ausfällung eines kristallinen Produktes, welches nach Umkristallisation aus wenig Äthanol-Äthyläther bei 137-139° C schmilzt. Die Ausbeute beträgt 38 °/o.

Fur G₁₀H₁₇N₅ · 04.H₄O₄ berechnet: N fo 14,26

gefunden; N $> 13,96

BAD

109826/18S1

«ft

Die Titration mit Perchlorsäure ergibt: 97»9 $·

Uach dem identischen Verfahren wurden die in der Tabelle 3 aufgeführten Verbindungen hergestellt.

109828/1851

IP

co

CD

CH₃

■CH„

CK₂CH₂CH CH₂CH OH

I j

!'I Tabll« 3

- 22 -

■|

NH - R.

H H H H H H H H H H H

CH₂-CH-CH₂ ^CH2^C6«5

«3

.CH₃

Formel

^C10^H17^N3'^C4^H4°4 ^C11^H19^N3*^C4^H4°4 ^C12^H21^N3*^C4^H4°4
⁰IlWW₄
^C15^H19^N3*^C4^H4°4 ^CU^H19^N3^<C4^H4°4
⁰IoWW₄
⁰IlWW₄
⁰I₂WW₄

MG

Ausbeute

295

309

307 357" 309 293

323

193

.371

38 34 31 '. 50 42 35 45 46 30 37 25

Ϊ.Ρ.

ber.

137-139"

131-134"

97-98" j

105-10Θ" '

116-11B" 117-119° 110-111» .108-110" 109-110" 130*134" 111-113"

Ο

Ι 4,23 13,59 13,00 13,68 11,76 13,59 14,23 13,59 13,00 21,53 11,32

gef.

13,96 13,87 13,04 13,25 11,72 13,62 14,13 13,79 12,79 21,67

Acidimetrischer Titer

97,9 98,7 97,0 97,2 97,7 98,2, 99.2 97,2 99,6 99,3

Base

K.ρ/ Torr

125-130/0,6

104-7/0,1

127-133/0,2

122-5/0,2

165-7/0,1

115-120/0,01

115-125/0,05

lie-120/0,01

125-Θ/0.01

170-3/0,2

165-7/0.05

Beispiel 7

3-Di.methylamino-4, 5,6, 7-tetrahydroindazol

11,6 g (0,076 Mol) 3-Methylamino-4,5,6,7-tetrahydroindazol werden auf einem Wasserbad in 10,5 g 98 $*-iger Ameisensäure

■t.

gelöst. Dazu werden 6 ml 38,25 ?&<-iges wäßriges Formaldehyd zugegeben, und es wird auf dem Wasserbad 4 Stunden lang erhitzt. Dann wird unter Vakuum evaporiert, mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der " Extrakt wird auf Natriumsulfat getrocknet, eingedampft, und der weiße feste Rückstand wird mit Äther extrahiert. Der unlösliche Anteil wird abfiltriert. Die Lösung wird ge-⁼ trocknet und mit ätherischem Chlorwasserstoff gefällt. Der Niederschlag wird filtriert, mit wenig Aceton erhitzt, abkühlen gelassen unter Bildung von Kristallen und filtriert. P.p.: 220-234° C.

"Nach weiterer Kristallisation aus Aceton-schmilzt die Verbindung bei 237-239° C ·

Pur C₉H₁₅N₃/ HCL . ν Λ;-;.- '_₌

Tit er 99,6 <fo "

Nach dem gleichen Verfahren wird aus 27Phenyl-3-methylamino-4,5,6,7-tetrahydroindazol das 2-Phenyl-3-dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydroindazolhydrochlorid in 55 $-iger Ausbeute erhalten. P.p. 132 C.

Pur C₁₅H₁₉N₃ -HCl berechnet: N Ji 15,16

Titer 101,2 ^ gefunden: N °/o 15,06

109826/1851 _BAD

Beispiel 8

~415 > 6, 7—

tetrahydroindazol

24,4 g (0,1 Mol) 2,6-Di-(thiocarbomethylamino)-1-cyclQhe:xHiaon_t Η?4 g (0,1 MoI) Phenylhydrazinhydrochlorid, 13,8 g (0,1 Mol) gemahlenes Kaliumcarbonat und 100 ml 95 $-iger Alkohol werden 2,5 Stunden lang unter Rühren in einem Kolben am Rückfluß erhitzt, der mit einem Rührer ausgestattet war. Die siedende Iiös'ung wird von den Salzen abgesaugt und Über Nacht kristallisieren gelassen. £wei aufeinanderfolgende Kristallisationen aus absolutem Alkohol (2,2 ml/g) ergeben 2«Phenyl-3-.raethylamino-7-thiocarbomethylamino-4> 5 > 6,7-tetrahydroindazol, I\p, 131-133° C? Ausbeute 80 <fo.

Wuv G₁₆H₂₀H₄S berechnet: W % 18,66; berechnet? S fo 10,66 ■

gefunden· 1 fo 18,26; gefunden: S °/> 10,7

Dach analogem Verfahren werden aus äq.uimolaren Mengen 2,6-Di-(thiocarbomethylamino)^-»cyclohexanon und substi· tuierten Hydrazinen die in der Tabelle 4 aufgeführten Verbindungen erhalten.

BAD

1 0 9 8 2 8 / 1 β S 1

■tu

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Η Φ

Η
(D

hfl-

ho

U ω

O)

•8 ί

(D

Ή ti Φ

CO

CM

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O CN

CN !

co

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vO O^

P-CN

CN CN

109826/185

Beispiel j 9

2-Phenyl-5-ffletfr.ylamino-7-carbox.y-«4 »5,6,7-tetrahydroindazol Eine Mischung von 3,85 g (0,0.12 Mol)-2-Phenyl-3-methylamino-7-thiocarbomethylamino-4,5,6,7-tetrahydroindazol, 4 -tnl konzentrierter Schwefelsäure, 12,5 ml Essigsäure und 8 ml Wasser wird 12 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Es wird dann mit 2 Volumina Wasser verdünnt. Die Schwefelsäure wird mit Kaliumcarbonat neutralisiert und es wird bald mit Äther extrahiert. Aus der ätherischen lösung, die einige Stunden stehengelassen worden war, scheidet sich ein kristallines Pulver ab, welches nach Kristallisation aus Wasser-Äthanol F.p. 156-158° C ergibt.

Für G₁₅H₁₇N₅O₂ Titer mit Perchlorsäure 98,6 f*

Ή fo berechnet: 15,49 gefunden: 15,54

Beispiel 10 , .

Kj2)-Benzoyl-3-dimethylamino-4_t 5,6,7-tetrahydroindazOl 3 g (0,015 Mol) 3~Dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydroindazolhydrochlorid werden in wenig Wasser gelöst. Es wird mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung, getrocknet und evaporiert, hinterläßt einen Rückstand, der in 20 ml trockenem Benzol gelöst wird. Zu dieser Lösung werden 2,1 g (0,015 Mol) fein gemahlenes Carbonat zusammen mit 2,1 g (0,015 Mol) Benzoylchlorid gegeben. Die Mischung wird in Abwesenheit von Feuohtigkeit 6 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Dann wird filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende öl wird wieder mit Äther aufgenommen, und

*) 2,7 g (80%) 2-Phenyl-r3-methylamino-7-car'boxy-^_t5_l,6,V-tetrahydoindazol 109826/1851

die Lösung wird mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Der Rückstand wird filtriert und aus Aceton umkristallisiert. F.p. 129-131° C.

Ausbeute: 66 fo berechnet: Έ <?o 13,77 gefunden: N $ 14,47 Für C₁₆H₁QlT₅O «HCl Tit er des Hydrochlorides 100,1 ^c/o

Nach dem gleichen Verfahren wurden aus äquimolaren Mengen von 3~Dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydroindazol und entsprechenden Chloriden die in der Tabelle 5 aufgeführten Verbindungen hergestellt.

-■■> \

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Tabelle

CH,

. HCl

^Rl	• Sunnaejiformel	Ausbeute • %	¥. P.	Total Cl % ^<!	■gef.	Hydrochlorid ' Titer	MG
	^C16^H18^C1N3° ^HC1 ⁰^₂₁V₂ ^HC1	80 73	122;-D°C 141-3⁰C	ber.	20,28 12,84	100,5 99,2	339 335
ci\~ Vco 3*,q -if^^co- V! ...V	20,9 N^ 12,38

es» ort

cn CX3 CX3

Claims

Patentansprüche: -

worin R für Wasserstoff.. oder einen niederen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, ]L· für Wasserstoff, einen niederen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine ß-Hydroxyäthylgruppe oder den Rest -CHp-CHOH-CHpSCH,, einen unsubstituierten oder mit einem Halogenatom oder einer niederen Alkoxygruppe-mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, die G-ruppe COOC₂Hc- oder die Gruppe -CHpCOOCpH,-, einen unsubstituierten oder mit Halogen oder Alkoxy substituierten Benzoylrest steht, wobei für den Pail, daß R^ einen Benzoylrest bedeutet, dieser auch in der 1-Stellung des Indazolringes an diesen gebunden sein kann;

R₂ für Viasserstoff, eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Carboxylgruppe oder eine CSfflCH^-Crruppe steht?

R, für eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen oder einen Arylalkylrest steht,

und von deren Salzen mit therapeutisch annehmbaren Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß ein

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Enamino-thiocarboalkylamid der allgemeinen Formel

(XI)

N-Pyrrolidin

worin A für einen N-Morpholin-, oder N-Piperidin-Rest steht und E₉ und R, die ο Taigen- Bedeutungen haben, mit einem Hydrazin der Formel

₁₂ ν (X)

worin R- die obige Bedeutung hat,

umgesetzt wird, und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

(IV)

worin R-, Rp und R^ die obigen Bedeutungen haben, falls gewünscht, am Stickstoffatom der Aminogruppe alkyliert, und das so erhaltene 3-JDialkylaminotetrahydroindazol, sofern R- für Wasserstoff steht, falls gewünscht am Stickstoffatom.in 1- oder 2-Stellung durch Umsetzung mit einem Acylchlorid der allgemeinen Formel

*) Oder die entsprechenden Ketone (erhalten-von den Enaminothio c arb alkyl amiden durch eine milde, sauije Hydrolyse),

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coci (vii).

worin'X für Wasserstoff, Halogen oder eine niedere Alkoxygruppe steht,

acyliert wird, und die erhaltene Verbindung durch Um setzung mit organischen oder anorganischen Säuren in pharmazeutisch annehmbare Salze übergeführt wird.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV durch Behandlung mit Formaldehyd und Ameisensäure durchgeführt wird«

J. 3-Amino-tetrahydroindazole der allgemeinen EOrmel

worin R für Wasserstoff oder einen niederen Alkyl- .,. rest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, R^ für Wasserstoff, einen niederen Alkylrest mit 1 - 4- Kohlenstoffatomen, eine ß-Hydroxyäth^ägruppe oder den Rest -CH₂-OHOH-OH₂SGHx, einen unsubstituierten oder mit einem Halogenatom oder einer niederen Alkoxygruppe mit 1-4- Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, die Gruppe COOGoHcOder die Gruppe

- ^52 -

Dr.T/H ■

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1B95588

pH,-, einen unsubstituierten oder mit Halogen oder Alkoxy substituierten Benzolrest stent, wobei für den Fall, das E^ einen Benzoylrest bedeutet, dieser auch in der 1-Stellung des Indazolringes an diesen gebunden sein kann; .

-■-:■. Ep ^für Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Carboxylgruppe oder eine CSNHGH^-Gruppe steht ;

E^ für eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Alke nylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen oder einen Arylalkylrest steht,
und Salze davon mit therapeutisch annehmbaren Säuren.

4. 2-Phenyl-3-methylamino-4_;5,6,7-tetrahydroindazol und dessen nicht-toxische Salze.

5. 2-(4-Chlor)-phenyl-^-methyl-amino·-^, 5,6,7-tetrahydroindazol und dessen nicht-toxische Salze.

6. 2-(4-Methoxy)-phenyl-3-methylamino-4,5,6,7-tetrahydroindazol und dessen nicht—toxische Salze.

7. 2-Carbäthoχymethyl-5-methylamonio-4,5,6,7-tetrahydroindazol und dessen nicht-toxische Salze.

-33 _

109826/1851

8. J-MEthylamino^^io^-tetratiydroiiidazol und dessen nicht-toxische Salze.

9. 3-Methylamino-7-niethyl-4-,5,6,7-tetrahydroindazol und dessen nicht-toxische Salfce.

1ο. 2-Methyl-3-methylamino-4,556,7-tetrahydroindazol und dessen nicht-toxische Salze.

11. 2-Methyl-3a.thylamino-4,5i6,7-tetrahydroindazol und dessen nicht-toxische Salze.

12. 2-Methyl-3-n-propylamino—^ί^-,5,6,7-tetrahydroindazol und dessen nicht-toxische Salze.

13· 2-Methyl-3-isopropylamino-4,5,6,7~tetrahydroindazol und dessen nicht-toxische Salze.

* 14. 2-Methyl-3-n-'butylamino-4,5,6,7-'tBtrahydroindazol und

dessen nicht-toxische Salze.

15. 2-Methyl-3-allylamino-4,5,6,7-'tetrahydroindazol und dessen nicht-toxische Salze.

16. 2-Methyl-3-'benzylamino-4,5,6,7-tetrahydroindazol und dessen nicht-toxische Salze.

17. 2-lthyl-3-Me^yIaJaInO-⁴I-,5,6,7-tetrahydroindazöl und dessen nicht toxische Salze. 1 03826 / 1 8S

18. 2-η-ΡΓορ7ΐ-$-Ηθΐ^1αη1ηο-4,5_?6,7-ΐ6ΪΓοΐ37άΓθΐηάαζο1 "und dessen nicht-toxische Salze»

19· 27n--Butyl-3-nietli7lamiiio-'4l-_>5j6_J7--'fcetrali3rdroindazol und dessen nicht-toxische Salze.

20. 2-(ß-Hydroxyäthyl) -^-methylamine-^-,5,6,7-tetrahydroindazol und dessen nicht-toxische Salze,

21. 2-( ^-Hydroxy- y-methyl-megcaptopropyl)-5-methyla.Tnino -4,5,6,7~tetrahydroindazol und dessen nicht-toxische Salze.

22. $-Dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydroindazol und dessen nicht-toxische Salze.

23« 2-Phenyl-3-<ÜBiethylajiiino-4,5,6,7-tetrahydroindazol und dessen nicht-toxische Salze.

24. 2-Pheiiyl-3methyla.mi.no-7--thiocarbomethylamino-4,5,6,7-tetrahydroindazol und dessen nicht-toxische Salze.

· 2-Möthyl-3-methylamino-7~*hiocarboniethylamino-4,5,6,7-tetrahydroindazol und dessen nicht-toxische Salze.

26. 2-0aτbäthoxy-3-met^yXamino-7-thiacarbomethylamino-4,5,6,7-tetrahydroindazoi und dessen nicht-toxische Salze.

.- 55 -109026/1851

2*7. 2-(4-Chlor)-phenyl-3-methylamino-7thiocarl3ometliylamirLO-4,5,6,7-tetrahydroindazol und dessen nicht-toxische Salze.

2§. 2- (4-Methoxy)-phenyl-J-methylamino-V-tliiocarbomethylamino-4,5,6,7-tetrahydroindazpl und dessen nicht-toxische Salze.

29 · 2-Phenyl-3-methylam.ino-7-carboxy-4, 5,6,7-tetxahydroindazol und dessen nicht-toxische Salze.

30. 1(2)-Benzo^.-3-dimethylamino-4,5i6,7-tetrahydroindazol und
dessen nicht-toxische Salze.

31. 1 (2)-^--Chlor) -benzol .-J-dimethjl-amino—l·, 5,6,7-tetrahydro- ""' indazol und dessen nicht-toxische Salze.

32. 1 (2) - (4-Methoxy) -benzoyl^-dimethylamino-^, 5,6,7-tetrahydroindazol und dessen nicht-toxische Salze.

109826/1851 BADORiQiNAL