DE1618490B2 - Verfahren zur Herstellung von 17-Aethyliden-Steroiden - Google Patents

Description

CH₃CH = P — R₃

(D

in der R₁ und R₂ unabhängig voneinander einen niederen Alkyl- oder Phenyl-nieder-alkylrest oder gemeinsam einen Oxa-nieder-alkylen- oder nieder-Alkylenrest; und R₃ und R₄ unabhängig voneinander einen Rest der Formel

— N

einen Phenyl- oder substituierten Phenylrest darstellen.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 17-Äthyliden-Steroiden.

Die Herstellung von 17-Äthyliden-Steroiden aus 17-Oxosteroiden durch Wittig-Reaktion ist in Berichte 98 (1965), S. 604 ff., beschrieben worden. Das bekannte Verfahren weist den Nachteil auf, daß als Nebenprodukte wasserunlösliche Phosphinoxide gebildet werden, für deren Abtrennung eine Chromatographie erforderlich ist. Das erfindungsgemäße Verfahren liefert dagegen wasserlösliche Phosphinoxide als Nebenprodukte, für deren Abtrennung es genügt, das Reaktionsgemisch in Wasser zu gießen und sodann mit einem organischen Lösungsmittel zu extrahieren.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein carbocyclisches 17-Oxo-Steroid oder ein 17-Oxo-desA-Steroid, in dem andere als in 17-Stellung befindliche Oxogruppen geschützt sind, mit einer Phosphor-Verbindung der Formel

R₄

(D

in der R₁ und R₂ unabhängig voneinander einen niederen Alkyl- oder Phenyl-nieder-alkylrest oder gemeinsam einen Oxa-nieder-alkylen- oder nieder-

Alkylenrest und R₃ und R₄ unabhängig voneinander einen Rest der Formel

-N

einen Phenyl-oder substituierten Phenylrest bedeuten. Der Ausdruck »niedere Alkylgruppe« bezieht sich auf gradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffe, wie Methyl, Äthyl oder t.-Butyl. Der Ausdruck »oxanieder-Alkylenrest« bezieht sich auf Reste wie

-CH₂CH₂OCH₂CH₂-

wobei in diesem Fall R₁ und R₂ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, den Morpholinrest darstellen. Der Ausdruck »nieder-Alkylenrest« umfaßt Polymethylengruppierungen, wie Tetramethylen und Pentamethylen, wobei in diesem Fall R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom den Pyrrolidin- bzw. Piperidinrest darstellen. Durch die Symbole R₃ und R₄ dargestellte substituierte Phenylreste sind beispielsweise solche, die durch Halogen, wie Chlor oder Brom; niedere Alkoxygruppen, wie Methoxy; oder di-niedere Alkylaminogruppen, wie die Dimethylaminogruppe, substituiert sind. Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, in denen R₃ und R₄ entweder eine Amino-, eine Imino- oder eine unsubstituierte Phenylgruppe darstellen. Von den substituierten Phenylresten sind die parasubstituierten bevorzugt. Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel 1 sind die der Formel

N(lower alkyl)₂

CH₃CH = P

R₃

(Ia)

in der R₃ und R₄" unabhängig voneinander N(nieder-AIkyl)₂ oder einen Phenylrest darstellen.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch das nachstehende Formelschema dargestellt werden:

Im obigen Formelschema sind Substituenten und Stereokonfiguration in 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-,

10-, 11-, 12-, 14-, 15- und 16-Stellung des Steroidgerüstes nicht angegeben.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann mit 17-oxo-Steroiden der Androstanreihe oder der desA-Androstanreihe als Ausgangsmaterialien durchgeführt werden. In anderer als 17-StelIung befindliche Oxogruppen sollten dabei zuvor geschützt werden. Die Anwesenheit von Doppelbindungen in dem als Ausgangsmaterial dienenden 17-Oxo-Steroid- oder desA-Steroid-Molekül, z. B. zwischen C₂ und C₃, C₆ und C₇ usw. führt in den nachfolgenden Reaktionen, bei denen der 17-Äthylidenrest in einen 17-Acetylrest übergeführt wird, zum Angriff auf diese Doppelbindungen. In gewissen Fällen werden dabei Ringsubstituenten gebildet, so daß die Verwendung von Ausgangsmaterialien mit einer olefinischen Unsättigung einen Sonderfall darstellt, und vorzugsweise nicht olefinische, carbocyclische 17-Oxo-Steroide der Androstan- oder desA-Androstanreihe als Ausgangsmaterialien eingesetzt werden.

Der hier verwendete Ausdruck olefinisch bezeichnet eine nichtaromatische Unsättigung zwischen 2 Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck nicht olefinisch beinhaltet somit sowohl völlig gesättigte Steroide und desA-Steroide, wie auch aromatisch ungesättigte Steroide, beispielsweise solche mit einem aromatischen A-Ring.

Das als Ausgangsmaterial verwendete Steroid oder desA-Steroid kann Substituenten enthalten, wie man sie in pharmakologisch aktiven Steroiden antrifft, z. B. niedere Alkylgruppen, Halogen, Hydroxygruppen, Äthergruppen, wie nieder-Alkoxygruppen und die Tetrahydröpyranyloxygruppe, die durch das erfindungsgemäße Verfahren nicht angegriffen werden. Das als Ausgangsmaterial verwendete carbocyclische 17-Oxo-Steroid der Androstan- oder desA-Androstanreihe kann somit eine Anzahl von Substituenten im Molekül aufweisen, ohne daß damit das erfindungsgemäße Verfahren beeinflußt wird. Beispielsweise kann es niedere Alkylgruppen, Hydroxygruppen, niedere Alkoxygruppen, die Tetrahydröpyranyloxygruppe, Halogenatome, geschützte Oxogruppen, wie nieder-alkylen-Dioxygruppen usw. in den Stellungen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 15, 16, 18 und/oder 19 aufweisen. Besonders bevorzugte Ausgangsmaterialien sind 17-Oxo-perhydro-desA-steroide der Androstanreihe und 17-Oxo-steroide der Androstanreihe mit entweder völlig gesättigtem Α-Ring oder aromatischem Α-Ring. Ausgangsmaterialien mit einem aromatischen Α-Ring enthalten vorzugsweise entweder eine nieder-Alkoxy- oder eine Tetrahydröpyranyloxygruppe in 3-Stellung; solche mit einem gesättigten Α-Ring vorzugsweise einen 3-nieder-Alkoxy-; 3-Tetrahydropyranyloxy-; 3,3-nieder-Alkylendioxy- oder 3-Enamin-Substituenten.

Die Stereokonfiguration der Ringe des Ausgangsmaterials beeinflußt das erfindungsgemäße Verfahren nicht. Das erfindungsgemäße Verfahren ist somit anwendbar auf 17-Oxo-Steroide mit B/C/D-transanti-trans-Stereokonfiguration der natürlichen Steroide, wie auch auf solche mit cis-anti-trans-Stereokonfiguration, z. B. auf 9/U0«-Steroide. Gleicherweise ist das erfindungsgemäße Verfahren anwendbar auf 17-Oxo-desA-Steroide mit beispielsweise entweder 9ß- oder 9«-Stereokonfiguration. Beispielsweise kann mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens 3/i-Hydroxy - 5« - androstan - 17 - on (Isoandrosteron) in 5f/-Pregn-17(20)en-3/i-ol; 3«-Hydroxy-5/f,9/U0«-androstan - 17 - on in 5/f,9/y,10« - pregn - 17(20)en - 3« - öl; 9/j,10</-Androst-4-en-3,17-dion in 9/f,10r<- Pregn-4,17(20)dien-3-on; östronmethyläther in 3 - Methoxy- 19-nor-pregna- l,3,5(10),17(20)-tetraen; desA-9ß,\0/i-Androstan-5,17-dion mit geeignetem Schutz der 5-Oxogruppe in desA-9/MO/f- Pregn- 17(20)en-5-on und desA-9«,10(/-Androstan-5,17-dion unter geeignetem Schutz der 5-Oxogruppe in desA-9«,10«-Pregn-17(20)en-5-on übergeführt werden. Bei diesen Reaktionen kann die 5-Oxogruppe von desA-Steroiden und die 3-Oxogruppe von Steroiden beispielsweise durch Ketalisierung zu einem 5,5-Äthylendioxyderivat oder durch Bildung des 3-N-Pyrrolidinyl-enamins geschützt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird zweckmäßig in einem neutralen, nicht ketonischen, nicht protonischen organischen Lösungsmittel durchgeführt. Solche Lösungsmittel sind beispielsweise Äther, wie nieder-Alkyläther, z. B. Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Xylol oder Cumol; di-nieder-Alkylnieder-alkanoylamide, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxyd.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel I mit dem 17-Oxo-Steroid der Androstan- oder desA-Androstanreihe wird zweckmäßig zwischen Raumtemperatur und etwa 15O⁰C oder dem Siedepunkt des Reaktionsmediums, sofern diese niedriger ist, durchgeführt. Es wurde gefunden, daß der bevorzugte Temperaturbereich für die Durchführung der Reaktion etwa 60 bis HO⁰C beträgt. Besonders gute Ergebnisse erzielt man, wenn man zwischen etwa 95 und etwa 105⁰C arbeitet. Die Menge der einzusetzenden Reaktionspartner ist nicht entscheidend; es kann ein Überschuß eines jeden genommen werden. Es hat sich jedoch als vorteilhaft herausgestellt, einen molaren Überschuß der Verbindung der Formel I, vorzugsweise mindestens 5 Mol der Verbindung der Formel I auf 1 Mol 17-Oxoverbindung einzusetzen. Die Verbindung der Formel I kann dem Reaktionsgemisch sowohl als solche zugesetzt werden oder in situ aus einer Verbindung der Formel

CH₃CH₂

N
- P*- R₃ Χ^θ

in der R₁, R₂, R₃ und R₄ die gleiche Bedeutung wie oben haben und X ein Anion darstellt, gebildet werden.

Das durch das Symbol X dargestellte Anion ist zweckmäßig ein anorganisches Anion, beispielsweise ein Halogenid, wie Chlorid, Bromid oder Jodid oder ein Sulfat. Die Verbindung der Formel I kann aus der Verbindung der Formel II, gewünschtenfalls in situ, durch Behandlung der Verbindung der Formel II mit einem säurebindenden Mittel, beispielsweise mit einer Base, wie einem Alkali-nieder-alkoxyd, wie Natriummethoxyd, einem Alkalihydroxyd, wie Natriumhydroxyd, einem Alkalihydrid, wie Natriumhydrid oder einem Alkali-nieder-alkan, wie t.-Butyl-lithium hergestellt werden.

Wie oben erwähnt, sind andere als in 17-Stellung des Ausgangsmaterials befindliche Ketogruppen vor der Behandlung mit einer Verbindung der Formel I

I 6-1

zu, .schützen. Die ,{Einfügung und Abspaltung von Schutzgruppen kann auf an. sich bekannte Weise bewirkt;werden..Oxogruppen in anderer als .,^-Stellung können auch selektiv zu Hydroxygruppen reduziert werden, aus denen sie dann durch die üblichen Oxydationsmittel, beispielsweise durch Oxydation mit Chromtrioxyd in saurer Lösung, wie in Essigsäure, regeneriert werden können.. Sie können auch durch Ketalisierung, d. h. durch Umsetzung mit einem niederen Alkandiol zu einem nieder-Alkylendioxy-Substituenten geschützt werden..Durch.milde Säurehydrolyse, wird die Öxqgruppe zurückerhalten. Eine andere Methode des Schutzes besteht, in der überführung in die Enamine, beispielsweise in ein N-Pyrrolidyl-enamin. Nach der Umsetzung einer Verbindung der Formel I mit einer 17-Oxoverbindung, d. h. nach Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens können Nebenprodukte und Verunreinigungen aus dem Reaktionsgemisch durch eine Wäsche mit einem wäßrigen Medium entfernt werden, beispielsweise durch Waschen mit Wasser oder, einer wäßrigen Säure, beispielsweise einer wäßrigen organischen Säure, wie Salzsäure. Diese einfache Reinigung stellt einen besonderen Vorzug des erfindungsgemäßen Verfahrens dar.

Die erfindungsgemäß erhaltenen 17-Äthylidensteroide können in 17/f-Acety I verbindungen, d.h. in pharmakologisch wertvolle 17/f-Pregnane übergeführt werden. Diese ,Umwandlung läßt sich beispielsweise durch Umsetzung der 17-Äthylidenverbindung mit Diboran in Tetrahydrofuran (aus einem 1-n BH₃-Tetrahydrofurankomplex hergestellt), Behandlung mit Hydroperoxyd und anschließender Oxydation der so erhaltenen 17-(I - Hydroxyäthyl)-Verbindung, beispielsweise mit Chromtrioxyd, bewerkstelligen.

Die erfindungsgemäß erhältlichen desA-Pregn-17(20)ene sind Zwischenprodukte Tür den Aufbau des tetracyclischen Steroidgerüstes. Wenn das erfindungsgemäß erhaltene desA-Pregn-17(20)en eine Oxogruppe in 5-Stellung oder eine in eine solche Oxogruppe überführbare Gruppe aufweist, kann der Α-Ring des Steroidgerüstes dadurch aufgebaut werden, daß man zunächst die 17-ÄlhyIidenseitenkette wie oben beschrieben in eine 17/f-(l-HydroxyäthyI)- oder 17/«-Acetylseitenkette umwandelt und dann das so gebildete desA-Pregnan-20-ol-5-on oder desA-Pregna-5,20-dion durch Kondensation mit Methylvinylketon nach an sich bekannten Methoden in das entsprechende l⁴-Pregnen-20-ol-3-on oder l⁴-Pregnen-3,20-dion überführt.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

Eine 54%ige Dispersion von 336 mg Natriumhydrid wird 3mal mit Petroläther gewaschen und darauf mit Stickstoff trocken geblasen. Nach Zusatz von 7 ml Dimethylsulfoxyd wird das Gemisch bei 70 bis 75° unter Stickstoffatmosphäre 45 Minuten gerührt. Die hellgrüne Lösung wird auf Raumtemperatur gekühlt, rasch mit einer Lösung von 2,6 g Äthyl - tris - (dimethylamino) - phosphoniumjodid in 15 ml Dimethylsulfoxyd und anschließend mit einer Lösung von 500 mg östronmethyläther in 15 ml Benzol versetzt und über Nacht auf 105° erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird dann gekühlt, in Eiswasser gegossen und mit Petroläther extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Äther gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird an Aluminiumoxyd gereinigt. Die Anwesenheit von eis- und trans^-Methoxy-^-nor-pregna-l,3,5(10),17(20)tetraen ist gaschromatographisch nachweisbar.

Das ,Äthyl - tris(d.imethylamino)phosphoniumjodid kann wie folgt hergestellt werden:

,Zu 38,5 g tris-(Dimethylamino)phosphin werden 75 ml Äthyliodid unter Rühren und Stickstoffatmosphäre im Verlauf von 45 Minuten gegeben. Nach der ersten Hälfte des.Zusatzes tritt eine spontane Erwärmung auf, worauf das Gemisch im Eisbad gekühlt wird. Nach Beendigung des Zusatzes wird die viskose Suspension eine weitere Stunde gerührt, mit Äthylacetat verdünnt und.filtriert. Der Rückstand wird gut mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet und liefert Äthyl-tris-(dimethylamino)phosphonium-

jodid. .

Beispiel 2

Eine Lösung von 336 mg Natriumhydrid (54%ige Dispersion) in 7 ml Dimethylsulfoxyd wird wie im Beispiel 1 beschrieben hergestellt. Nach Kühlen auf 25° wird eine Lösung von 3,33 g Äthyl-bis(diäthylamino)phenylphosphoniumjodid in 15 ml Dimethylsulfoxyd und darauf eine Lösung von 500 mg 5,5-Äthylendioxy-9/;, 10//-desA-androstan-17-on in 15ml Dimethylsulfoxyd zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff 18 Stunden auf 85° erwärmt, darauf gekühlt, in Wasser gegossen und mit Petroläther extrahiert. Reinigung des Extraktes an Aluminiumoxyd liefert ein Gemisch von eis- und trans-5,5-Äthylendioxy-9/;,10/(-desA-I7(20)pregnen als Rohprodukt.

Das Äthyl - bis(diäthylamino)phenylphosphoniumjodid kann wie folgt hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 27g bis-(DiäthyIamino)phenylphosphin in 50 ml Äthylacetat werden unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre innerhalb 30 Minuten 50. ml Äthyljodid gegeben. Man rührt 4 Stunden bei 25°, .filtriert, wäscht den Niederschlag mit Äthylacetat und trocknet.

Beispiel 3

Eine Lösung von 336 mg Natriumhydrid (54%ige Dispersion) in 7 ml Dimethylsulfoxyd wird wie im Beispiel 1 beschrieben hergestellt. Nach Kühlen auf 25° wird die Lösung mit einer Lösung von 3,37 g Äthyldiäthylamino - diphenylphosphoniumjodid in 15 ml Dimethylsulfoxyd und darauf mit einer Lösung von 600 mg 3 - N - Pyrrolidinyl - 9//,1Ou - androsta-3,5-dien-17-on in 15 ml Benzol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff 18 Stunden bei 65° gerührt, darauf mit 10 ml Methanol und 5 ml 5%iger Natronlauge versetzt und 1 Stunde auf 50° erwärmt. Man neutralisiert das Reaktionsgemisch mit Essigsäure und extrahiert das Produkt mit Äther. Reinigung an einer Silicagelsäule gibt ein rohes Gemisch von eis- und trans-9/i,10r/-Pregna-4,17(20)dien-3-on.

Das Äthyl(diäthylamino)diphenylphosphoniumjodid kann wie folgt hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 22 g Diäthylaminodiphenylphosphin in 30 ml Äthylacetat werden unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre während 15 Minuten 40 ml Äthyljodid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden am Rückfluß gekocht, gekühlt und filtriert. Der Niederschlag wird mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von carbocyclischen 17-Äthylidensteroiden oder 17-Äthyliden-desA-steroiden, dadurch gekennzeichnet, daß man ein carbocyclisches 17-Oxo-Steroid oder 17-oxo-desA-Steroid, in dem andere als in 17-Stellung befindliche Oxogruppen geschützt sind, mit einer Phosphorverbindung der Formel