DE1618028A1 - Verfahren zur Herstellung von Methylacyloxymethylketalen aus Prednisolonderivaten mit 3 bis 5 C-Atomen in der Acylgruppe - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Methylacyloxymethylketalen aus Prednisolonderivaten mit 3 bis 5 C-Atomen in der AcylgruppeInfo
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-
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- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur
Herstellung von Methyl acyl oxyinethylke tal en aus Prednisolonderi«*
vaten mit 3—5 C-Atomen in der Acylgruppe.
■■"":" ; - Γ ■ -. -:. ■ ■ j
Es ist bekannt, Alkyl acyl oxy alkyl ketale aus Prednisolönderi-
'.-■ : ■''-■■'■■ - - · -'■ ■■- '■■-."■"■"■ ν - i
vaten herzustellen. Diese Verbindungen zeigen einen guten j
antiinflaipmatorischen Effekt, insbesondere, wenn die Acylgruppe
1-2 C-Atome enthält. Versuche mit anderen Acetalen und Ketälen
haben ergeben, daß die Anzahl C-Atome in der Acetal-· und Ketal—
gruppe niedrig sein sollte. Methylacyloxymethylketale bekannter
Art sind u.a. in dem englischen Patent Nr. 1 020 309und dem
belgischen Patent 660 5^9 beschrieben.
00984A/1793
iew. SKCHTZIEtMSNCHm
Eine langwierige Forschungsarbeit hat überraschend und im
Gegensatz zu üblichen Erfahrungen mit Acetalen und Ketalen aus Cortisonderivaten erfindungsgemäß ergeben, daß eine höhere
Anzahl C-Atome in der Acylgruppe des Ketals einen offenbar verbesserten antiinflammatorischen Effekt in Verhältnis zu dem
antiinflammatorischen Effekt gibt, der mit Ketalen nach den erwähnten Patenten erhalten wird. Die Anzahl C-Atome in der
Acylgruppe soll dabei mindestens 3 und höchstens 5 sein.
Die Verbindung nach vorliegender Erfindung hat nachstehende allgemeine Formel:
HO
- O - C - R,
00984V/1793
wobei IL eine Alkylgruppe ist t die wenigstens 3 C-Atome und
höchstens 5 C-Atome hat, in der P Fluor bedeutet und X Wasserstoff
oder Fluor,
Für die Herstellung der Verbindungen, die unter vorstehende
-Formel fallen, wird nur ein Beispiel angeführt» da. die übrigen
Verbindungen in genau der gleichen Weise hergestellt werden
können»
Beispiel 1
Beispiel 1
. 6iiinex^ Suspension von 300 mg Triameinolon in 7,5 ml Dioxan
('getrocknet und neudestilliert) werden 2,5 g Kaproyloxyazeton
und 25 wg 75:5^ige Perchlorsäure zugesetzt. Das Rcaktionsgeraisch
wird 5 Stunden lang bei 20-30 C_ in Stickgasatmosphäre gerührt.
Allmählich wird eine homogene saure Lösung gebildet, die mit
5^o Natriuiübikarbonatlösung auf pH 6,5 neutralMert wird. Die
Lösung wird mit Chloroform extrahiert, wonach die Chloroformschicht
getrocknet und im Vakuum eingedunstet wird. Das Reaktionsprodukt wird aus ca. 10 ml einer Mischung von
Äthyläzetat und Ligroin im Verhältnis i:i urakristallisiert,.
Das Triaincinolonkaproyloxyazetonid erhält man mit einer
Ausbeute von 82$ und einem Schmelzpunkt von 229 -
Aus nachstehender Tabelle gehen die Schmelzpunkte der
Verbindungen hervor, die unter die vorhergehende allgemeine
Formel fallen.
-3 -
009844/1793
Corticosteroidderivate nach R. X SclinieΙζχ)unkt
vorstehender Formel C
Triamciholonbutyroyloxyazetonid
Triamcinolonvaleroyloxyazetonid Triamcinolonkaproyloxyazetonid
Triameinolori-3,3,dimethylbutyroyloxyazetonid
Fluocinolonvaleroyloxyazetonid
| C3Ii7 | II | 218 | - 220 |
| II | 210 | - 215 | |
| C5nil | II | 229 - | 230 |
| C5Ii11 | II | 207 - | 209 |
| Fl | 108 - | 110 |
Der antiinflammatorische Effekt bei den Substanzen der Tabelle 1
ist mit Triamcinolgnacetyloxyaze$iid nach vorstehend genannten
Patenten durch den Granulomtest, vgl. Experientia 6, 1950, Seiten
469 — 471, an adrenalektomisierten Mäusen, d.h. Mäusen mit
wegoperierten Nebennieren, verglichen worden. Dieses ist an zwei Gruppen von Versuchstieren durchgeführt worden. Der einen
Tiergruppe ist subkutan eines der Corticosteroide nach Tabelle 1 zugeführt worden, während die andere Gruppe zur Kontrolle diente.
Danach wurden die Gewichtszunahmen der verwendeten "cott.onpellets-"
bei den Tieren, die Corticosteroid erhalten haben, mit den
Tieren verglichen, die keine Behandlung mit Corticosteroid erhalten haben. Die Ergebnisse .in den genannten Versuchen werden
in nachstehender Tabelle zusammengefaßt:
BAD ORIGINAL 0 9 8 4 4/1793
| Nr.. | Corticosteroid | Tages- dosis in mg |
Anasahl
Tiere |
Granulom gewicht
% des Granulomge- wichtes der Ver suchstiere. |
| 1 | Triamcinolonaeetyloxyacetonld | IQ | 48 | 69 |
| 2 | Triamcinolonbutyroyloxyacetonid | 10 | 8 | 67 |
| 3 | Triamc inolonvaleroyloxyacetonid | 10 | •8 | 5Q |
| 4 | Triamcinolonkaproyloxyacetonid | 10 | 8 | 64 , |
| 5 | Triameinolon*}* 3-dime tylbutyroyl- Qxyacetonid " |
10 | ||
| 6 | Fluocinolonvaleroyloxyacetonid | 10 | .8 | 62 |
| 7 | Triame iholon.acetyloxyace tonid | 3,3 | 36 | 85 |
| 8 | Triamcinolonbutyroyloxyacetonid | 3,3 | a | 87 |
| 9 | Triamcinolonvaleroyloxyacetonid | 3,3 | 24 | ;:- 73 ';. |
| 10 | Triamc inolonkaproyloxyacetonid | 3,3 | 16 | 82 |
| 11 | Triamcinolon-^^-ciinietylbutyroyl- oxyacetonid |
3,3 | 8 | 99 |
| 12 | Fluocinononvaleroyloxyacetonid | 3,3 | 16 | ; 75 |
Aus dem vorstehenden geht klar und deutlich hervor, dass die
Valeroyloxyacetonide im Verhältnis zu den übrigen Verblndungpri einen
nachweisbarbesseren antlinflammatorischenEffekt haben<.
Claims (4)
- PatentansprücheVerfahren zur Herstellung von Verbindungen mit der Formel:21 CH2-OHHOin der R, eine Alkylgruppe ist, und in der P Fluor bedeutet und X Wasserstoff oder Fluor, dadurch gekennzeichent, dass ein Cortisonderivat mit den Hydroxygruppen in den Stellungen 16 und 17 unter Bildung eines Ganzacetals mit einem Methylacyloxymethylketon mit nachstehender Formel:- IL1in der R-, wenigstens 3 C-Atome und höchstens 5 C-Atome hat, zum Reagieren bringt.
- 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei niedriger Temperatur erfolgt.
- 3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das verwendete Derivat aus 9«-Pluor-löOf -Hydroxyprednisolon besteht,
- 4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Derivat aus 6Of, 9Oi,- Difluor-loÄ-Hydroxypredniaolon besteht.0 09844717 9 3
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