DE1618042B1

DE1618042B1 - Alfa-4-Dimethylamino-1,2-diphenyl-3-methyl-2-cyclopropan-carboxybutan, dessen nicht-toxische pharmakologisch verträgliche Salze und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1618042B1
Application number: DE1967A0055146
Authority: DE
Inventors: John Hans Biel; Rolf Ernst Graeve
Original assignee: Aldrich Chemical Co Inc
Current assignee: Aldrich Chemical Co Inc
Priority date: 1966-04-06
Filing date: 1967-03-14
Publication date: 1972-06-29
Also published as: BE695423A; ES338945A1; NL130298C; NL6704904A; SE323665B; GB1146116A; GR33502B; DK114830B; IL27609A; FR6565M; US3426037A; CH476680A

Description

— CH-CH₂-N
H₂C CH₃ ■ CH₃

(I)

und deren nichttoxische pharmakologisch verträgliche Salze.

2. Verfahren zur Herstellung der α-Form einer Verbindung der Formel

CH₃

und deren nichttoxische, pharmakologisch verträgliche Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Die obengenannten Verbindungen stellen auf Grund ihrer schmerz- und hustenreizlindernden Wirkung wertvolle Arzneimittel dar.

Zur Herstellung der Verbindung der Formel I bzw. ihrer pharmakologisch verträglichen, nichttoxischen Salze verestert man die α-Form eines Aminoalkohols der Formel .

OH

C-CH-CH₂-N

I ^N

H₂C CH₃

(D

CH₃

/~*XJ r^XJ "NT

CH,

(P)

bzw. der pharmakologisch verträglichen, nichttoxischen Salze hiervon, dadurch gekennzeichnet,. ^ _{sich bekannter Weise} ^ ej^Cydopropan-SLT ^Xe ^a'^WOna ^{emeS Ammoalkohols der 35} carbonsäurehalogenid der allgemeinen Formel

Formel

CH₃

CH -CH₂ -N

(II)

C-X

(HI)

H₂C CH₃

CH₃

in an sich bekannter Weise mit einem Cyclopropancarbonsäurehalogenid der allgemeinen Formel

(III)

in welcher X Chlor, Brom oder Jod darstellt, bei einer Temperatur von —10 bis· H-150° C in Gegenwart eines Säureakzeptors, vorteilhaft in einem inerten organischen Lösungsmittel, verestert und den erhaltenen Ester gewünschtenfalls in üblicher Weise in pharmakologisch verträgliche, nichttoxische Salze überführt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Säureakzeptor ein tertiäres Ajnin, wie Triäthylamin, verwendet.

Die Erfinchuig betrifft a-4.TDimethylaminQ-i,2^diphenyl-3-methyl-2-cyelopropancarboxybutan der in der X Chlor, Brom oder Jod darstellt, bei einer Temperatur von ·-10 bis +150° C in Gegenwart eines Säureakzeptors, -vorteilhaft in einem inerten organischen Lösungsmittel und führt den erhaltenen Ester gewünschtenfalls in üblicher Weise in pharmakologisch verträgliche, nichttoxische Salze über.

Die erfindungsgemäße Verbindung der Formell besitzt zwei asymmetrische Kohlenstoffatome und tritt daher in diastereoisomeren Formen auf. Wie allgemein üblich, wird dabei das weniger lösliche Diastereoisomere als die α-Form und das besser lösliche Diastereoisomere als die ß-Form bezeichnet. Die Erfindung bezieht sich nur auf die α-Form der oben angegebenen Formel I, die in der reinen Rechtsoder Links-Form oder in Form des razemischen Gemisches der beiden optischen Isomeren vorliegen kann. Beide optische Isomere sind biologisch.aktiv.

Die einzelnen Isomeren werden in reiner Form auf Grund ihrer Herstellung aus einer reinen Rechts- oder Linksform des als Ausgangsmaterial verwendeten Aminoalkohols der Formel II oder durch Aufspaltung einer razemischen Mischung des Endproduktes hergestellt. Die /S-Diastereoisomeren der Verbindung der oben angegebenen Formell,, die nicht

Gegenstand, der Erfindung sind, sind biologisch inaktiv.

Das Rechtsisomere der α-Form, der erfindungs^ gemäßen Verbindung: der Fqrmell weist eine, anal-

I S18

getischt (schmerzlindernde) Wirksamkeit auf,, auf Grund deren es als mildes Analgetikum, insbesondere für die Behandlung von Tieren, verwendbar ist, während das Linksisomere der α-Form eine antitussive (hustenreizlindernde) Wirksamkeit aufweist, die, es als Mittel zur Hustenlinderung, insbesondere bei Tieren, brauchbar macht.

Die erfindungsgemäße Verbindung kann in Form . der freien Base selbst oder in Form ihrer nichttoxi^ sehen, pharmakologisch. verträglichen Salze von orgarüschen und anorganischen Säuren verabreicht werden. Beispiele für derartige Säureadditionssalze sind die Additionssalze mit Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfamidsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Glykolsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure und Salpetersäure. Diese Salze können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.

Die erfindungsgemäße Verbindung oder eines ihrer nichttoxischen, pharmakologisch verträglichen Salze kann in Einheitsdosen für die orale oder parenterale Verabreichung zusammen mit organischen oder anorganischen Feststoffen oder Flüssigkeiten, wie· sie üblicherweise als pharmazeutische Träger verwendet werden, zu einem pharmazeutischen Präparat verarbeitet werden. Solche Präparate können in Form von Tabletten, Pulvern, Granulaten, Kapseln,. Suspensionen oder Lösungen zubereitet und in den Handel gebracht werden.

Wenn das a-d-Isomere der erfindungsgemäßetti Verbindung in einer wirksamen Menge oral oder parenteral verabreicht wird, dann eignet es sich hervorragend als schmerzlinderndes Mittel, das hinsichtlich seiner analgetischen Wirksamkeit dem vergleichbaren Handelsprodukt »Darvon«, einem a-d-4-Dimethylamino-1,2 - diphenyl-3 -methyl- 2-propionyloxybutan-. hydrochlorid überlegen ist und außerdem den Vorteil hat, daß es im Vergleich zu den bisher bekannten Handelsprodukten nur eine geringe narkotische Wirkung aufweist und auch bei längerem Gebrauch zu keiner Gewöhnung führt.

Das α-1-Isomere der erfindungsgemäßen Verbindung eignet sich bei oraler oder parenteraler Verabreichung in einer wirksamen Menge zur Behandlung von Husten. Es ist auch hinsichtlich seiner antitussiven Wirksamkeit dem obengenannten Handelsprodukt »Darvon« deutlich überlegen. Dies geht auch aus den in der weiter unten folgenden Tabelle V beschriebenen Vergleichsversuchen hervor.

Der zur Herstellung der erfindungsgemäßen Ver-'bindung der Formel I als Ausgangsmaterial verwendete Aminoalkohol der Formel II ist an sich bekannt und in »J. Am. Chem. Soc«, 75, S. 4460 (1953), ibid., 77, S, 3400 (1955), sowie in der USA.-Patentschrift 2 728 779 beschrieben. Dort ist auch beschrieben, wie die Diastereoisomeren und die optisch isomeren Formen voneinander getrennt werden können. Außerdem ist die Synthese von l^-Diphenyl-S-methyl^-dimethylaminö-2-butanol in »Helv. Chim. Acta«, XXIII, S. 1194(1950), beschrieben.

Bei dem in dem Verfahren der Erfindung verwendeten Säureakzeptor kann es sich um irgendeinen der üblichen Säureakzeptoren handeln, der in der Lage ist, die während der Verestexungsreaktion gebildete SäurÄ zu entfernen; Solche Säureakzeptoren sind allgemein bekannt, und dazu gehören z.J3, Metalle, wie Magnesium, schwache anorganische. Basen, wie:

K₂CO₃, sowie schwach basische organische Amine, wie Aminopyren oder tertiäre Amine. Das Aminoalkohol-Ausgangsmaterial kann auch im Überschuß eingesetzt werden und so selbst als Säureakzeptor dienen. Im allgemeinen wird als Säureakzeptor vorzugsweise ein tertiäres Amin, wie Triäthylamin, Trin-butylamin,. Ν,Ν-Diäthylanilin oder Pyridin, verwendet. Triäthylamin ist besonders bevorzugt.

Die Veresterung wird vorteilhaft in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Diäthyläther, durchgeführt.

Obwohl das Verfahren der Erfindung innerhalb eines Temperaturbereiches von —10 bis +150° C durchgeführt werden kann, wird es zweckmäßig und bevorzugt bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Das Verhältnis der einzelnen Reaktionsteilnehmer zueinander ist nicht kritisch, zur Erzielung einer optimalen Ausbeute ist es jedoch zweckmäßig, das Cyclopropancarbonsäure-. halogenid der allgemeinen Formel III im Überschuß einzusetzen.

Die Erfindung, wird durch die folgenden.Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

a-d^-Dimethylamino-l^-diphenyl-S-methyl-2-cyclopropancarboxybutan

O '

O — C—d CH₃

C-CH-CH₇^N

H₂C CH₃ CH₃

Zu einer Lösung von 55,9 g (0.198 Mol) a-d-4-Dimethylamino-l,2-diphenyl-3-methyl-2-butanol und 38,8 ml (0,277MoI) Triäthylamin in 600 ml Benzol wurden über einen Zeitraum von 1 Stunde 27,7 g (0,265 Mol) Cyclopropancarbonsäurechlorid langsam zugegeben. Die Lösung wurde 13 bis 14 Stunden lang unter Rückflußbedingungen gehalten und anschließend im Vakuum bis fast zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende öl, das gemäß der Dünnschichtchromatographie auf Aluminiumoxyd homogen war, wurde in 300 ml Petroläther gelöst, über Aktivkohle entfärbt und danach unter Bildung einer klaren, strohgelben Lösung filtriert. Nach dem Eindampfen im Vakuum blieben 76,0 g eines gelborangen Öls zurück, das aus Petroläther beim Kühlen auskristallisierte. Nach der Umkristallisation aus dem gleichen Lösungsmittel erhielt man das gewünschte Produkt α - d - 4 - Dimethyl - amino - 1,2 - diphenyl - 3 - methyl-2-cyclopropancarboxybutan, F. 72 bis 73° C. Das Infrarotspektrum zeigte keine Hydroxylabsorption bei 3 bis 4 μ, hatte aber einen starken Carbonylpeak bei 5,8 μ, [α] Jf = +65,9 (Konzentration = 0,624% in CHCl₃).

Analyse; (C₂₃H₂₉NO₂):

Berechnet... C = 78,59, H = 8,32,. N = 3,99%; gefunden·.... C = 78,54, H = 8,41, N = 4,01%,

B e i s ρ i e 1 2

a-d^-Dimethylamino-l^-diphenyl-S-methyl-2-cyclopropancarboxybutanhydrochlorid

C-CH-CH₇^N

CH,

HCl

CH₃

Die nach Beispiel 1. hergestellte freie Base wurde durch eine äquivalente Menge ätherischer Chlorwasserstoffsäure in das Hydrochlorid übergeführt. Aus Äther, Äthylacetat, Aceton, Essigsäurenitril, Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff konnten keine Kristalle erhalten werden.· Beim Eindampfen im Vakuum erhielt man einen festen Schaum aus α - d - 4 - Dimethylamino - 1,2 - diphenyl - 3 - methyl-2-cyclopropancarboxybutanhydrochlorid, F. 73 bis

74°e. · ·

Analyse (C₂₃H₃₀NO₂Cl):
Berechnet:

C = 71,21, H = 7,79, N = 3,61, Cl = 9,14%;
gefunden;
C = 70,91, H = 8,14, N = 3,50, Cl = 9,20%.

Diese Verbindung übte auf Tiere eine analgetische Wirkung aus.

Das erfindungsgemäße α - d - 4 - Dimethylaminol^-diphenyl-S-methyl^-cyclopropancarboxybutanhydrochlorid würde nach dem Phenylchinonversuch von Sigmund u.a. in Proc. Soc. Exptl. Biol. and Med., 95, 729 (1957), bei dem ein Analgetikum die an Mäusen künstlich hervorgerufenen Zuckungen verringert, im Hinblick auf seine analgetische Wirksamkeit hinuntersucht. Bei 50 Minuten vor der Phenylp-chinon-Injektion verabreichten Dosierungen von 160 mg/kg, p..o. bei Mäusen zeigte sich, daß die Verringerung der hervorgerufenen Zuckungen am Ende der ersten Stunde bei Acetylsalicylsäure 65% und bei der Verbindung nach dem Verfahren der Erfindung 100% betrug. Bei einer Dosis von 75 mg/kg wurde eine Herabsetzung von 39% erhalten. Dies zeigt, daß die erfindungsgemäße Verbindung ein wirksames analgetisches Mittel darstellt.

B eispiel 3

a-l-^-Dimethylamino-l^-diphenyl-S-methyl-2-cyclopropancarboxybutan

55

- Il a

O — C—<

CH₃

C-CH-CH₂- N

Zu einer Lösung von 55,9 g (0,198 Mol) α-Ι-4-Dimethylamino -1,2-diphenyl-3-methyl-2-butanol und 38,8 g (0,277MpI) Triethylamin in 600 ml Benzol wurden über einen Zeitraum von 1 Stunde langsam 27,7 g (0,265 Mol) Cyclopropancarbqnsäurechlorid zugegeben. Die Lpsung wurde 13 bis 14 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und dann im Vakuum bis fast zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende öl, das bei einer Dünnschichtchromatographie an Aluminiumoxyd homogen war, wurde in 300 ml Petroläther gelöst, über Aktivkohle entfärbt und anschließendfiltriert, wobei eine klare strohgelbe Lösung erhalten wurde. Nach dem Eindampfen im Vakuum blieb ein gelboranges öl zurück, das, beim Kühlen aus Petroläther auskristallisierte. Nach der Umkristallisation aus dem gleichen Lösungsmittel erhielt man das gewünschte Produkt a-l-^Dimethylamino-l^-diphenyl - 3 - methyl - 2 - cyclopropancarboxybutan, mit einem Schmelzpunkt von 71 bis 72,5° C und einer optischen Drehung [_d]f — 65° (Konzentration 0,664% in CHCl₃)..

Durch.Behandlung der freien Base in wasserfreiem Äther mit wasserfreiem Chlorwasserstoff wurde sie in das Hydrochlorid übergeführt, das als gummiartiges öl ausfiel und nicht zum Kristallisieren gebracht werden konnte. Beim Eindampfen im Vakuum entstand ein fester Schaum aus α-Ι-4-Dimethylamino-l^-diphenyl-S-methyM-cyclopropancarboxybutanhydrochlorid, F. 75 bis 85° C.

Diese Verbindung wies im Tierversuch eine brauchbare antitussive Wirksamkeit auf.

Das erfindungsgemäße a-l^Dimethylamino-l^-diphenyl - 3 - methyl - 2 - cyclopropancarboxybutanhydr ochlorid wurde nach einer Abänderung des Winter-Flataker-Versuchs in »Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics«, 112, 99 (1954), getestet, wobei mit einer 10%igen Zitronensäure-Aerosol-Lösüngbei Meerschweinchenkünstlich Husten hervorgerufen wurde. Bei subkutaner Verabreichung einer Dosis von 50 mg/kg dieser Verbindung trat bereits 1 Stunde nach der Verabreichung eine 85%ige Verringerung der Anzahl der Hustenanfälle auf. Das zeigte, daß die erfindungsgemäße Verbindung ein wirksames antitussives Mittel darstellt.

Zum Nachweis der überlegenen analgetischen und antitussiven Wirksamkeit dererfindungsgemäßen Verbindung der Formell wurden die nachfolgend beschriebenen Vergleichsversuche durchgeführt, in denen das erfindungsgemäße a-d-^Dimethylamino-l^-diphenyl - 3 - methyl - 2 - cyclopropancarboxybutan mit dem bekannten Handelsprodukt »Darvon«, einem α - d - 4 - Dimethylamino -1>2 - diphenyl - 3 - methyl-2-propionyloxybutanhydrochlorid hinsichtlich der schmerzlindernden (analgetischen) und hustenreizlindernden (antitussiven) Wirkung verglichen wurde.

60

I. Analgetische Wirksamkeit

1. Rattenversuch

Die analgetische Wirksamkeit würde nach der

65, Methode von D'AmouT und Smitli an Ratten mit einem Gewicht von 120" bis 15Q'g;bestimmt. Bei dieser Methode läßt, man Stranlungswärme auf den

Schwänz desVersuchWeres emwirken. Der Endpunkt,

wird durch ein Zucken (Ausschlag) des Schwanzes der Ratte angezeigt. Die maximale Zeit der Exposition betrug 10 Sekunden.

Für jede Versuchsgruppe wurde aus zwei Leerversuchen eine durchschnittliche Reaktionszeit ermit-

telt. Die mittlere Erhöhung der Reaktionszeit für jede Gruppe wurde 30, 60 und 120 Minuten nach der Verabreichung des jeweiligen Mittels bestimmt. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle I zusammengefaßt: ·

Tabelle I

Vergleich der analgetischen Wirksamkeit von a-d^-Dimethylainmo-l^-diphenyl-S-methyl^-cycloprOpancarboxybutan (erfindungsgemäß) und von a-d-^Dimethylamino-l^-diphenyl-S-methyl^-propionyloxybutan-

hydrochlorid (Handelsprodukt)

Rattenversuch
Minuten nach der Verabreichung

Verbindung	Art der Verabreichung	Dosis (mg/kg)	30*) Erhöhung gegenüber Kontrollversuch	60*) Erhöhung gegenüber Kontrollversuch	120*) Erhöhung gegenüber Kontrollversuch
a-d-4-Dimethylamino- 1,2-diphenyl- 3-methyl-2-cyclopropancarboxybutan, gelöst in Säure-H₂O a-d^-Dimethylamino-l^-diphenyl- S-methyl-l-propionyloxybutan-hydro- chlorid, gelöst in H₂O Kontrollversuch .	oral oral oral	256 128	137 79 ' 12	111 101 7	90 65 6

*) Mittlere prozentuale Erhöhung der Reaktionszeit über die mittleren Werte des KontroUversuchs, bestimmt für jede Gruppe.

2. Mauseversuch

Die analgetische Wirksamkeit wurde nach einer weiteren Methode, der Methode der »heißen Platte« nach Eddy, bestimmt.

Für jede Versuchsgruppe wurde aus zwei Leeri i i

_{ermittelt Der Grad der} anaiggtischen Wirksamkeit wurde wie bei dem Rattenversuch bestimmt, mit dem Unterschied, daß die Zeitabstände nach Verabreichung der jeweiligen Verbindung 15, 30 und 60 Minuten betrugen. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in

j gpp g g

bestimmungen eine durchschnittliche Reaktionszeit 40 der nachfolgenden Tabelle II zusammengefaßt.

Tabelle II

Vergleich der analgetischen Wirksamkeit von a-d^-Dimethylamino-l^-diphenyl-S-methyl^-cyclopropancarboxybutan (erfindungsgemäß) und von α-d-4-Dimethylamino-l,2-diphenyl-3-methyl-2-pr,opionyloxybutan-

hydrochlorid (Handelsprodukt)

Mäuseversuch
Minuten nach der Verabreichung

Verbindung	Art der Verabreichung	Dosis (mg/kg)	15*) Erhöhung gegenüber Kontrollversuch	30*) Erhöhung gegenüber Kontrollversuch	60*) Erhöhung gegenüber •Kontrollversuch
S-methyl^-eyclopropancarboxybutan, gelöst an HCl-Kochsalzlösung. 3-3nethyl-2-propionyJoxybutan-hydEo- phlorid, gelöst in Kochsalzlösung.. KontaoUversuch	subcutan subcutan subcutan	160 80	307 242 6	288 236 7	239 154 6

*) Mittlere prozentuale Erhöhung der Reaktionszeit über die mittleren Werte des Kontrollversuchs, bestimmt für jede Gruppe.

---■■■·---: 209527/552

Tabelle ΠΙ Toxizitätswerte

	Art der	LD₅₀ (	mg/kg)	ED₅₀ (mg/kg)	18,5	Therapeutischer
	Verabreichung					Index
Verbindung		Mäuse	Ratten	Ratten		(LD₅₀ZED₅₀)
				•	9,2	Ratten
a-d^-Dimethylamino-l^-diphenyl-	subkutan	270	160 ■
S-metliyl-l-cyclopropancarboxybutan				150	8,6
a-d^-Dimethylamino-l^-diphenyl-
3-methyl-2-propionyloxybutan-liydro-	subkutan	120	42,5
chlorid . .				96	4,6
a-d-4-Dimethylaß±io-l,2-diplienyl-	oral	660	260
S-methyl^-cycIopropancarboxybutan				1,7
a-d-^-Dimethylamino-l^-diphenyl-
S-methyl^-propionyloxybutan-hydro-	oral	250	115
chlorid				1,2

Die beschriebenen Versuche ergeben, daß die Verbindung gemäß der Erfindung eine bedeutend höhere analgetische Wirksamkeit als die zum Vergleich herangezogene bekannte Verbindung aufweist. Die erfindungsgemäße Verbindung kann in höheren Dosen angewandt werden, da sie eine viel geringere Toxizität aufweist. Die angegebenen LD₅₀-Werte zeigen, daß. bei subkutaner Verabreichung a-d-4-Dimethylamino -1,2 - diphenyl - 3 - methyl - 2 - propionyloxybutan-hydroehlorid 2_ä25mal so toxisch bei Mäusen und 3,8mal so toxisch bei Ratten wie a-d-4-Dimethylamino - 1,2 - diphenyl - 3 - methyl - 2 - cyclopropäncarboxybutan ist.

Für die orale Verabreichung errechnet sich für die Mäuse ein Faktor von 2,6 und für die Ratten von 2,3.

Da die Einnahme von a-d-4-Dimethylamino-l,2-diphenyl-S-methyl^-cyclopropancarboxybutan gegenüber -a-d^-Dimethylammo-l^-diphenylTS-methyl-2-propionyloxybutan-hydrochlorid apf mehr als die doppelte Dosis erhöht werden kann, sind die Vergleichswerte einer Dosis im Verhältnis von 2:1 (α - d - 4 - Dimethylamine - 1,2 - diphenyl - 3 - methyl-2 - cyclopropancarboxybutan zu α - d - 4 - Dimethylamino-l,2-diphenyl-3-methyl-2-propionyloxybutanhydrochlorid), wie oben angegeben, gerechtfertigt.

Ein weiterer Vorteil der Verbindung nach der Anmeldung ist deren geringe narkotische Wirkung. Die Analgetika werden gewöhnlich in solche mit narkotischer und mit nicht narkotischer Wirkung eingeteilt.

Die erste Gruppe, zu der z. B. Morphium gehört, umfaßt Verbindungen, die eine verhältnismäßig starke analgetische Wirkung ausüben.

Die zweite Gruppe (nicht narkotisch wirkende Mittel) hat eine verhältnismäßig geringe analgetische

40

45 Wirkung. Zu dieser Gruppe gehören z. B. Phenacetin, Aminopyrin, Dimethylaminophenazon und Acetylsalicylsäure.

Die erfindungsgemäße Verbindung steht ihren Eigenschaften nach zwischen diesen beiden Gruppen; denn sie ist ein mildes analgetisches Mittel mit einer sehr geringen narkotischen Wirkung.

Zum Beweis, daß a-d-4-Dimethylamino-l,2-diphenyl-3-methyl-2-cyclopropancarboxybutan eine noch geringere narkotische Wirkung als a-d-4-Dimethylamino-l,2-diphenyl-3-methyl-2-propionyloxybutanhydrochlorid (das zu den nicht narkotischen Mitteln gerechnet wird) aufweist, wurde folgender Versuch durchgeführt:

Gewöhnungsversuch

Bei täglichen subkutanen Injektionen von 20 mg/kg α - d - 4 - Dimethylamino -1,2 -diphenyl - 3 - methyl-2-cyclopropancarboxybutan konnte nicht festgestellt werden, daß sich hinsichtlich der analgetischen Aktivität eine Gewöhnung entwickelte.

α - d - 4 - Dimethylamino -1,2 - diphenyl - 3 - methyl-2-propionyloxybutan-hydrochlorid zeigte eine etwas geringere Wirksamkeit nach täglichen subkutanen Injektionen von 10 mg/kg, beim Vergleich mit der analgetischen Wirkung einer äquivalenten Dosis, die einer Gruppe Ratten, die tägliche Injektionen von physiologischer Kochsalzlösung erhalten hatten, verabreicht wurde.

Daraus ergibt sich, daß bei a-d-4-Dimethylamino-1,2 - diphenyl - 3 - methyl - 2 - cyclopropancarboxybutan gar keine oder nur eine geringe Neigung zur Gewöhnung festzustellen ist. Die Ergebnisse dieser Untersuchung sind in der folgenden Tabelle IV zusammengefaßt.

Tabelle IV

Analgetische Wirksamkeit von a-d-4-Dimethylamino-l,2-diphenyl-3-methyl-2-cyclopropancarboxybutan (erfindungsgemäß) und von a-d-4-Dmiethylamino-l,2-diphenyl-3-methyl-2-propionyloxybutan-hydrochlorid (Handelsprodukt) vor und nach 7tägigen subkutanen Injektionen***)

Dosier-Tage
1 bis 6

Diät-Tage
7

Bestimmung der analgetischen Wirksamkeit Erhöhung der Reaktionszeit in % bei
30 Minuten 60 Minuten 120 Minuten

AL-235*)

Tag Tag

*) a-d-4-Dimethylamino-1 ,l-diphenyl-S-methyM-cyclopropancarboxybutan.
***) Die verwendeten Dosen betrugen für »AL-235«*) 20 mg/kg und für »Darvon«**) 10 mg/kg.

118
82

75
26

39
18

Fortsetzung

Dosier-Tage 1 bis 6	Diät-Tage 7	Bestimmung der analgetischen Wirksamkeit	Erhöhun 30 Minuten	g der Reaktionszeit 60 Minuten	in % bei 120 Minuten
Kochsalzlösung	AL-235*)	Tagl Tag 7	0 55	28 14	0 17
Kochsalzlösung	Kochsalzlösung	Tagl Tag 7	0 10	0 3	0 0'
Darvon**)	Darvon**)	Tagl Tag 7	148 29	72 7	28 7
Kochsalzlösung	Darvon**)	Tagl Tag 7	9 63	0 29	0 6

*) a-d-^Dimethylamino-l^-diphenyl-S-methyl^-cyclopropancarboxybutan.
**) a-d-^Dimethylamino-l^-diphenyl-S-methyl^-propionyloxybutan-hydrochlorid.

Eine der unerwünschten Nebenwirkungen des gut bekannten analgetischen Mittels Morphium ist die Verstopfung. Diese Wirkung des Morphiums ist in erster Linie bedingt durch seine spasmogene Wirkung auf den Magen- und Darmtrakt. Es wurde durch »in vitro«-Versuche mit Kaninchenkrummdarm und »in vivo«-Versuche bei Hunden sowohl mit dem Krummdarm als auch mit dem Zwölffingerdarm gezeigt, daß a-d^Dimethylamino-l^-diphenyl-S-methyl-2-cyclopropancarboxybutan die entgegengesetzte Wirkung, nämlich Relaxation, hervorruft.

Die Verbindung nach der Erfindung besitzt außer ihren hervorragenden analgetischen Eigenschaften auch eine ausgezeichnete antitussive Wirksamkeit, wie aus Tierversuchen hervorgeht. a-d-4-Dimethylamino -1,2 - diphenyl - 3 - methyl - 2 - cyclopropancarboxybutan wurde Meerschweinchen subkutan verabreicht. Der Grad der Hustenhemmung bei 20 mg/kg entsprach demjenigen, der gewöhnlich bei 50 bis 75 mg/kg Codeinphosphat erzielt wird. Dabei wurde ein Verfahren angewandt, wie es in »J. Pharmacol.

Exp. Ther.«, 112 (1954), und in »Aera Pharmacol, et

Toxicol.«, 25, S. 333 bis 338 (1967), beschrieben ist.

Die Werte der folgenden Tabelle V zeigen, daß das

α -1 - 4 - Dimethylamino - 1,2 - diphenyl - 3 - methyl-

2-cyclopropancarboxybutan in seiner antitussiven

Wirkung dem a-d-4-Dimethylamino-l,2-diphenyl-3 - methyl - 2 - propionyloxybutan - hydrochlorid überlegen ist.

II. Antitussive Wirksamkeit

Meerschweinchen, denen eine subkutane Dosis verabreicht wurde, wurden in einen luftdichten Behälter gebracht und einem Strom von 10% Zitronensäure ausgesetzt. Ein kleines Mikrophon wurde im Behälter angebracht und mit einem RS-Dynographen des

Offner-Typs verbunden. Jeder scharfe Ausstoß von Luft (Husten) der Meerschweinchen wurde auf dem Dynograph als schneller Ausschlag der Feder aufgezeichnet. Es wurde während einer Zeit von 3 Minuten gezählt, wie oft die Meerschweinchen gehustet hatten, und ein Vergleich mit Kontrolltieren durchgeführt.

Tabelle V
Antitussive Verbindung an Meerschweinchen

Verbindung	Dosis (mg/kg) subkutan	ZaM der Meerschweinchen	Hemmung des Hustens (in %)
a^-Dimethylammo-l^-diphenyl-S-methyKZ-cyclo- propancarboxybutan (erfindungsgemäß) a-d^-Dimethylamino-l^-diphenyl-S-methyl^-pro- pionyloxybutan-hydrochlorid (Handelsprodükt)	80 40 20 40 20 10	4 4 4 4 4 4	100 • 98 72. 76 59 10

Claims

Patentansprüche:

1. «-Form einer Verbindung der Formel
O '

nachfolgend angegebenen Formel
Q

C —CH-CH, — N

ο- c -q CH₃