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DE1695515A1 - Aromatische Sulfoxide und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Aromatische Sulfoxide und Verfahren zu deren Herstellung

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Publication number
DE1695515A1
DE1695515A1 DE19671695515 DE1695515A DE1695515A1 DE 1695515 A1 DE1695515 A1 DE 1695515A1 DE 19671695515 DE19671695515 DE 19671695515 DE 1695515 A DE1695515 A DE 1695515A DE 1695515 A1 DE1695515 A1 DE 1695515A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
molecular weight
methyl
low molecular
methylthio
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19671695515
Other languages
English (en)
Inventor
Alexander Matzuk
Dorn Jun Conrad Peter
Tsung-Ying Shen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck and Co Inc
Original Assignee
Merck and Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck and Co Inc filed Critical Merck and Co Inc
Publication of DE1695515A1 publication Critical patent/DE1695515A1/de
Pending legal-status Critical Current

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Description

P 16 95 515. 0
Neue Unterlagen
MERCK ft CO., INCORPORATED 126 East Lincoln Avenue, Rahway, New Jersey 07065, V. St. A.
Aromatische Sulfoxide und Verfahren zu deren Herstellung
Die Erfindung betrifft neue aromatische Sulfoxide, insbesondere Heterocyclylmethyl-alkyl-sulfoxide, und Verfahren zu deren Herstellung. Die Erfindung betrifft auoh die Verwendung von Heterooyclylmethyl-alkyl-sulfoxlden zur Herstellung von Heilmitteln.
Die neuen Verbindungen eignen sich zur Behandlung von Entzündungen. Mittel, welche die neuen Verbindungen enthalten, zeigen nicht nur entzündungshemmende, sondern auoh eine krttftige anaige tische und antlpyretische Wirksamkeit.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel n
(Y)n -HBt-C-S-R4
1 i
in weloher bedeuten:
"Het" Pyrldlnyl, Thlophenyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Imldazolyl, Benzlmldazolyl, Benzodloxanyl, Indolyl, Indazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrldinyl, Chlnolinyl, Pyryl, Isothiazolyl oder
109816/2235
N«Ue Unterlegen
Furyl, Y Halogen, niedermolekulares Alkyl, niedermolekulares Alkenyl, niedermolekulares Cycloalkyl, Amino, niedermolekulares Alkylamlno, Di-(niederraol.-alkyl)amino, Hydroxy, niedermolekulares Alkoxy, Mercapto, niedermolekulares Alkylraercapto oder Nitro, η 0 bis 2, Rg und FU jeweils Wasserstoff, niedermolekulares Alkyl oder niedermolekulares Alkenyl und R^ niedermolekulares Alkyl, und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel
?a
(Y)n-Het-0 - S - R4
in welcher die Symbole Het, Y, n, Rg, R, und R^ die oben angegebenen Bedeutungen haben, oxidiert.
MHet" stellt 5- oder 6-gliedrlge heteroaromatische Ringverbindungen mit weniger als 3 Ringen dar. Die heteroaromatischen Ringe können ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome oder ein Sauerstoffatom zusammen mit einem oder mehreren Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen enthalten. 2Su Beispielen derartiger heteroaromatisoher Ringe gehören Thiophen, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Thiazol, Oxazol, Isoxazole Pyridin, Chinolin, Pyran, Isothiazol, Furan, Indazol, Benzimidazole Benzoxazol, Benzlsoxahol, Benzothiazol, Benzodloxan und Indol. Der heteroaromatische Kern kann durch ein oder mehrere Kohlenwasserstoff -Oruppen oder durch funktioneile Substituenten (welche oben als Yn angegeben sind, worin η 0 bis 2 ist) substituiert sein. Zu der Kohlenwasserstoff-Gruppe gehören Insbesondere niedermolekulares Alkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl und Butyl und ferner ein ungesättigter Rest, wie niedermolekulares Alkenyl oder Vinyl und ein cyoloaliphatisoher Rest (cyollsohes niedermolekulares Alkyl), wie Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl* Der Ausdruck "funktloneller Substituent" betrifft einen anderen Substituenten als Was·
10 9 8 16/2235
aerstoff oder Kohlenwasserstoff-Reste. Zu den funktioneilen Substituenten gehören Halogen, insbesondere Chlor» Brom oder Fluor, Amino, niedermolekulares Alkylamino, Di-(niedermol.-alkyl)amino, Hydroxy, niedermolekulares Alkoxy, Mercapto, niedermolekulares Alkylmercapto und Nitro.
al
Das zum heterocyclischen Bestandteil ol=>8tandige Kohlenstoffatom kann Wasserstoff enthalten oder durch eine niedermoleku- * lare Alkyl- oder Alkenyl-Gruppe (Rg und R-) substituiert sein. R* kam?, niedermolekulares Alkyl oder niedermolekulares Alkenyl sein. Ss ist bevorzugt, a&aa R^ und R« Wasseretoff und R^ niedermolekulares Alkyl sind.
Die erfindungsgemäseen Heteroeyciylmethyl-methyl-HuXfoxide stellen einen ineuen Markstein bei der fortgesetzten Suche nach kräftigen entzündungshemmenden Mitteln mit niedriger Toxizität dar. Diese Sulfoxide schaffen eine einzigartige Struktur-Aktivitäts-Beziehung, welche nicht nur zu einer hohen entzün- \ dungshemmenden, antipyretischen und analgetischen Wirksamkeit führt, sondern auch ein biologisches Wirkungespektrum zu «eigen scheint, welches völlig verschieden von den Salicylaten und Phenylbutazon ist.
109816/??^
IAD ORIGINAL
Sie oben angegebenen Sulfoxid-Verbindungen werden dea Patien« ten in Eineeldosie-Applikationefora verabreicht ale pharmazeutisch annehmbare Masse, welche eine therapeutisch wirksaae Menge eines Heteroeyelylmethyl-methyl-sulfoxide, wie 4-Metbylsulfinyl-methyl-thiasol enthält.
Sine bevorzugte Aueführungefora der Erfindung ist ein Verfahren 8ua Behandeln einer Krankheit, welche symptomatisch charakterisiert ist durch Schmers, Fieber und/oder Entsündung, welches dadurch gekennzeichnet let, dass man dem Patienten in einer Einseldosis-Applikationsform sswischen etwa 0,01 und 5 g des heterocyclylmethyl-allphatischen Sulfoxide je Tag verabreicht. Auf Kilogramm-Basis ist es bevorsugt, «wischen etwa 0,5 mg/kg und 70 mg/kg des erfindungsgeaässen heterocyclylmethyl-aliphatischen Sulfoxide je lag anzuwenden.
Eine andere Ausftihrungsform der Erfindung ist die Schaffung von pharmazeutischen Massen in EinEeldosis-Appllkationsform, welche etwa, 5 bis 500 mg und vorzugsweise 25 bis 250 mg des heterocyclylmethyl-allphatischen Sulfoxide der obigen Formel enthalten. 4-Methyleulfinyl-methyl-thia«ol in einer oralen Sinseldosls-Applikationsfora, welche etwa 25 bis etwa 500 mg enthält, ist eine bevorzugte erfindungsgemässe pharaaeeutisehe Zusammensetzung.
- 4 109816/723B
Bsi einer bevorzugten Ausführungenorm der Erfindung werden die neuen heterocyclylmethyl-aliphatischen Sulfoxide (I), worin R2 und R- je Wasserstoff bedeuten, durch Umsetzen einer Verbindung der formel (II.) mit einem Alkali-H^-Meroaptid (III) hergestellt, um eine Heterocyclylnethyl-thio-Verbindung (XV) zu bilden, welche dann unter Bildung der Verbindung (I) oxidiert wird, wie ea das nachstehende Beaktionssohema erläutertι
iY)n~Het-CH2-X + MS-H4
(II) (HD (IV)
(2) (Y)n-HCt-CH2SO-B4
worin X Chlor, Brom oder Jod bedeutet und M ein Alkaliatom darstellt.
Die obige umsetzung tritt ein durch Zugabe einer heterocyclischen Halogenmethyl-Verbindung (II) au einer alkoholischen Lösung eines Alkali~R4-Mercaptlds (III), welches durch Zugabe eines fi,-Mercaptans zu einer alkoholischen Lösung eines Alkalihydroxid s hergestellt ist, um die Verbindung (IV) *u bilden (Verfahrensstufe 1) und durch Oxidieren der Verbindung (IV)
- 5 109816/2235
10 853
«um erwünschten Heterocyolylaethy1-R4-BuIfoxid (I) (Verfahrens* stuf© 2)· Wenn ein Säureaal* der Verbindung II angewandt wird, iet es bevorzugt, da·« ein alkalisches Reagena, wie Kaliumhydroxid zuerst tür Lösung der Verbindung (ti) zugesetzt wird, ehe die Verbindung (II) au der basischen Hercaptldlösung (III) zugefügt wird.
b* ' $s iet bevoreugt» dass das Reaktionsgemische der Stufe (1) basisch ist. Im allgemeinen wird da» Reaktionegemisch basisch sein, da das R4~Mercaptid-Reagens dem Gemisch Baaizität verleiht. Jedoch ist der Punkt, an dem das Beaktionsgemisch basisch gemacht wird, nicht kritisch und daher können, falls erwünscht, die Verbindung II und die Verbindung III in einem inerten Lösungsmittel vermischt werden, welchen dann eine starke Base zugefügt wird. Ea ist bevorzugt, das Gemisch über Nacht auf Rückflussbedingungen zu halten. Jedoch sind Reaktionstemperatür und «seit nicht kritisch und demnach kann jede
* passende Reaktionszeit und -temperatur verwendet werden· Sas für diese Umsetzung eingesetzte Lösungsmittel 1st vorzugsweise Äthanol, jedoch kann jedes inerte Lösungsmittel, welches in der Lage lsi, die Reaktionsteilnehmer aufzulösen, verwendet werden* Das Verhältnis der Reaktionsteilnehmer kann variiert werden, es ist jedoch bevorzugt, die Umsetzung unter Verwendung eines Überschusses des R.-Mercaptlds auszuführen· Die
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Oxidation der Stufe 2 kann unter Anwendung jeglicher Zahl von Oxidationsmitteln ausgeführt werden. Derartige Mittel, wie Chromsäure, Permanganat, Peroxid und Alkali-metaperjodat, befinden sich unter den brauchbaren. Es ist jedoch bevorzugt, Natrium-metaper^odat als Oxidationsmittel zu verwenden· Bei der Auswahl eines Oxidationsmittels soll die Möglichkeit der Zerstörung der heterocyclischen Funktion in jeglichem Auemasβ in Betracht gesogen werden. Saher 1st es bevorsugt, Oxidationsmittel, wie Metaperjodat, einzusetzen, welche nicht in der Lage sind, den heterocyclischen Anteil zu zerstören. Es ist bevorzugt , ein Mengenverhältnis von 1t1 an Oxidationsmittel sur Verbindung (IV) einzusetzen. Anwendung von weniger Oxidationsmittel vermindert die Ausbeute und der Einsatz von überschüssigem Oxidationsmittel wird die Sulfoxid-Verblndung (I) turn entsprechenden Sulfon weiter oxidieren.
Im allgemeinen ist das Chlor-Derivat des heterocyclischen Reaktion» teilnehmer β (II) (χ s Cl) wegen seiner leichtern Zugänglichkeit bevorzugt« falls das Chlor-Derivat für praktische Zwecke nicht ausreichend reaktionsfähig 1st, kann die Chlor-Gruppe im Reaktlonsteilnehmer (II) durch Jod ersetzt werden, beispielsweise durch Erhitzen mit einem Alkalijodid:
(Y)n-Het-CH2-Cl HaJ ) (T)n-Het-CH2-J
, 7 109816/2235
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Auf einem anderen Weg kann die Umsetzung einer Verbindung (Y)n-Het-.(3H2-Cl (II) mit einem Alkali-R4-Mercaptid (III) in Gegenwart einer geringen Menge eines Alkalijodlds als Katalysator auegeführt werden. Die heteroaromatischen Ringverbindungen (II), worin Z Halogen 1st, sind in einzelnen Fällen bekannt. Sie können ferner nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
Bei einer bevorzugten Auaführungsform der Erfindung wird die -CHgCl-Gruppe in den heterocyclischen Ring eingeführt durch Umsetzung mit Formaldehyd und trockenem HCl in Gegenwart eines Kondensationsmittels» wie Zinkchlorid· Auf einem anderen Weg kann diese Reaktion In zwei Stufen auegeführt werden duroh Umsetzen der heterocycliechen Verbindung mit einer wässrigen lösung von Formaldehyd und wässriger HCl, um den Hydroxymethyl-Subetltuenten zu ergeben, welcher durch Umsetzen mit Thionylchlorid zum Chlormethyl-Derivat umgewandelt werden kann.
Das Hydroxymethyl-Derlvat kann auch aus einer heterocyclischen Verbindung hergestellt werden, welche bereits einen Formyl-Substituenten (-CHO) besitzt, durch Reduktion, beispielsweise mit Hatriim-Borhydrid oder aus einer heterocyclischen Verbindung, welche einen Carbonyl-äthoxy-Substituenten (COOC2H5) besitzt, durch Reduktion, z.B. mit Iiithiumaluminiiimhydrid*
- β
"JO 853
J)ev Carbonyl-äthoxy-Substituent .(COOC2Hc) kau» vom entsprechenden Carboxy-Subatituenten (COOH) durch Verestern abgeleitet wurden. Der Carboxy-Subetituent seinerseits kann erhalten wurden durch Oxidation eines Methyl-Subetituenten, alles nach dem Fachmann bekannten Verfahren. Demnach kann »an einen Halogenmethyl-Substltuenten des heterocyclischen Reaktionste'.lnehmera (XI) in den heterocyclischen Ring direkt einfuhren oder von einer bekannten heterocyclischen Verbindung ableiten, welche eine Methyl-, Carboxy-, CarbonyXalkoxy-, lormyl- oder Hydroxymethyl-öruppe bereits im Ring anwesend enthält.
Xndöl-Verbindungen der nachstehenden Formel
worin R und R1 jene Substituenten darstellt» welche euvor fur Sen heteroaromatischen Bestandteil erwähnt wurden, können in sswei Stufen hergestellt werden, durch Uaaeteen einer Indol-V©rbindung der Formel V
.. 9 - IAD
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mit einer wässrigen Lösung von Dlnethylamin und einer wässrigen Joraaldehyd-Lösung, um eine Verbindung alt der Iorael (VI) »u erhalten» worin R und R1 die oben angegebene Bedeutung bealtsen, und diese Verbindung wird dann alt einea Alkali· Rj-aercaptid (III) in Gegenwart von Dimethylsulfat umgesetst, und anschliesaend wird die erhaltene Verbindung oxidiert. Die Verbindungen der Formel (V) können einfach nach den Verfahren hergestellt werden, welche in den Spalten 2 und 3 der USA-Patentschrift 2 825 734 angegeben sind. Die neuen heterocyclischen Sulfoxid-Verbindungen, worin R2 und/öder R* etwas anderes ala Wasserstoff sind, werden nach einer von swel Verfahrensstufen hergestellt, abhängig von der Art des vorliegenden heterocyclischen Bestandteils. Das nachstehende Verfahren kann durch die nachfolgenden Reaktionsbilder veranschaulicht werdent
A* Venn der heterocyclische Bestandteil ein Stickstoffatom enthält!
(TI)
(VII) Halogen
(VIII) R6
(IX)
« 10 109816/2235
■AD ORIGfNAL
ίο 853 ^ 695515
worin Rc Alkyl oder Alkenyl ist, R6 Wasserstoff, Alkyl oder Alkenyl bedeutet und R4 und Y der obigen Definition entsprechen*
Die Verbindung VI wird mit H-Halogeneucoinimid in einem inerten Lösungsmittel., wie Tetrachlorkohlenstoff, vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge Peroxid bei oder nahe Umsebungsteraperatüren umgesetzt, um die Verbindung VII au bilden. Dann wird die Verbindung VII gemäas der oben für die Verbindung II gezeigten Stufe 1 umgesetzt und das Produkt VIII wird weiter gemftes der Stufe 2 umgesetzt, wie es zuvor für die Verbindung IV gezeigt wurde.
B. Wenn der heterocyclische Bestandteil Sauerstoff und/oder Schwefelatome enthält: bei Einsatz eines Schwefel-Derivates als Beispiel folgt man dem nachstehenden Reaktioneschemai
O
(X) (XI)
t -R* —►(ϊ)»—fi—? - r *« <
worin R5 und R6 Wasserstoff, Alkyl oder Alkenyl ei»3 \ιηΛ <iur einer der Reste R5 und R6 gleichzeitig Wasserstoff bedeutet. Die Thiophen-Verbindung X wird mit einem Alkyl- oder i»lkenyl
- 11
1 0 9 8 1 6 / 7 ? 3 5
jodid in Gegenwart einer starken Base umgesetzt, um die Verbindung XI BU erhalten. Falls es erwünscht ist, dass R5 und R6 je etwas anderes als Wasserstoff bedeuten, werden 2 Äquivalente der Base und des Jodids eingesetzt1 wenn einer der Reste Rc oder Rg Wasserstoff sein soll, dann wird 1 Äquivalent Base und Jodid je Äquivalent der Thiophen-Verbindung verwendet,
Bas Verfahren A kann ebenfalls zur Herstellung der OC-Substituenten für alle heterocyclischen Verbindungen verwendet werden. Demnach ist zu sehen, dass sowohl die Verfahren A als auch B für Schwefel- und Saueratoff-Heterocyclen anwendbar sind*
Eingeschlossen im Rahmen der Erfindung sind Verbindungen,worin der Sulfoxid-Bestandteil an den Stickstoff des heterocyclischen Restes gebunden ist. Diese Verbindungen werden nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt«
> »2
Rp-C-S-R.
= 12
1 0 9 8 1 6 / ? ? 3 1^ IAD ORIGINAL
worin E2, R-, R,, ϊ und η der obigen Definition entsprechen.
Bei dieser Reaktionsfolge wird die heterocyclieche Ausgangeverbindung mit tfatriumhydrld umgesetzt, um den Stickstoff au aktivieren. Diese aktivierte Verbindung wird ansohlietaend mit einer Chlorsulfid-Verbindung umgesetzt, um eine heterocycüsehe Sulfid-Verbindung au bilden, welche dann «ur erwünschten Sulfoxid-Verbindung oxidiert wird.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter. Beispiel 1
2~Cb.lormethyl-5~chlor-thiophen
Man sättigt eine Mischung von 45,6 ml konaentrierter BOl und 45 ml 37 tigern formalin unter Rühren bei 0 bis 100C mit trockenem HCl, fügt ale in langsamem Strom einem Gemisch aus 71,6 g 5-Chlor-thiophen und 1 g Zinkchlorid bei 35 bia 400O au, rührt i dann das Reaktionagemiach weitere 2 Stunden, fügt dann 114 ml kaltes Wasser au, wäscht das sich abscheidende Ol iweimal mit kaltem Wasser, setat dann 2 cm* Dicyclohexylamin au und destilliert das Produkt unter Vakuum. Der bei 90 bis 96°0/9 bia 10 am übergehende Anteil wird gesammelt.
• 13 .-
«AD ORIGINAL 109816/2235 "
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Beispiel 2
2-Chlormethyl-thlagol
Stufe At Herstellung von 2-Hydroxymethyl~thiagol
Han erhitat 17 g (0,2 Mol) Thiasol und 90 ml 40 *lge wässrige P onaelin-Lösung 8 Stunden unter Bewegung bei etwa 1200C, kühlt das Produkt ab, säuert dann alt 2,5n HOl an, extrahiert mit Xther, neutralisiert die wässrige Lösung alt festem Kaliumcarbonat unter Rühren, extrahiert dann das Produkt viermal mit Äther, trocknet die vereinigten Ätherextrakte über Natriumsulfat, filtriert und engt ein· Die «urückbleibende gelbe Flüssigkeit wird in 100 ml einer Misohung Wasserskoneentrierte HCl 1st aufgenommen. Bann wird die lösung filtriert und eingeengt und ergibt ein sieh verfestigendes öl. Bas Produkt wird mit Äthanol angerieben« filtriert und mit Äthanol gewaschen und ergibt 1,76 g 2-Hydroxymethyl-thiaeol-Hydrochlorid, Tp. 123-125,50C
Stufe Bt Herstellung von 2-0hlormethyl-thla»ol
Man suspendiert die 1,76 g 2-Hydroxymethyl*thia»ol~Bydrochlorid von Stufe A in 16 cm5 getrocknetem Chloroform, fügt während einer Seitspanne von 5 Minuten 3i57 g (0,03 NoI) Thionylchlorid in 10 cm^ Chloroform su, rührt die Misohung 1 Stunde bei Baumtemperatur, hält dann 1 Stunde und 45 Minuten auf einem Dampf-
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bad bei Rückflussbedingungen, kühlt das Produkt ab» engt unter Vakuum ein, macht mit Kaliumcarbonat alkaliaoh und extrahiert mit Äther. Der Ätherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und der Äther abdeetilliert, und ergibt einen Rückstand von 2-Chlormethyl-thiazol.
Beispiel 3 «
4-Chlormethyl-»thiagol
Γ+ufe A: Herstellung von 4-Hydroxymethyl-thiagol
Man fügt 20 g (0,177 Mol) 4-Formylthiassol und 175 ml Äthanol zu 3,4 g (0,089 Mol) Natrium-bornydrid in 75 ml Äthanol zu, rührt das Gemisch und hält es mit einem Eisbad bei 25° - 20C. Die Zugabe beansprucht etwa 0,5 Stunden und das Rühren wird während einer weiteren Stunde bei Raumtemperatur fortgesetzt. Man fügt tropfenweise 6 ml Eisessig in 20 ml Wasser su, verdampft daa Produkt unter Vakuum auf ein kleines Volumen, extrahiert dreimal mit Chloroform» wäscht die Chloroform-Löeung mit gesättigtem Natriumbicarbonat und dann mit Wasser} si· wird dann getrocknet und unter Vakuum eingedampft und ergibt 3»44 g 4-Hydroxymethyl~thiaEOl.
Stufe B: Herstellung von 4-ChIoraethyl-thlagol Den 3,44 g 4-Hydroxymethyl-thiaeol aus Stufe A fügt man trop-
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fanweise unter Kühlen 10 ml Thionylchlorid zu, wobei eine heftige Reaktion einsetzt; nach deren Abschluss wird dann das überschüssige Thionylchlorid unter Vakuum entfernt und ergibt 4-Chlorraethyl-thiaaol-Hydrochlorid.
B e 1,8 ρ 1 e 1 4
3-Ohlormethyl-pyrazol
8tufe Ai Herstellung von 3-Carboxy^pyrazol
Man löst 45 g 3-Methyl-pyrasol in 2700 al Wasser, fü*t weise 180 g gepulvertes Kaliumpermanganat su, wobei mau bei Raumtemperatur beginnt und auf einem Dampfbad schrittweise auf etwa 900C erhitst, filtriert, sobald die Purpurfarbe verschwunden ist, das Produkt und wäscht den Feststoff mit Wasser. Das filtrat wird unter Vakuum auf ein kleines Volumen eingedampft und dann mit konsentrierter Salzsäure auf einen pH« Wert von 2 angesäuert und abgekühlt. Der Nlederechlag wird filtriert, mit kaltem Wasser gewaschen und an der luft ge. trocknet und ergibt 25,2 g Produkt. Das Filtrat wird sur Trockne eingedampft, mit Äthanol extrahiert und neuerlich sur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird wiederum mit siedendem Ithanol extrahiert und sur Trockne gebracht und ergibt 23t6 g Produkt. Die vereinigten Rückstände betragen 48,8 g.
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Stufe B: 3-Äthoxycarbonyl"pyrazol
Man fügt 300 ml Äthanol zu den 48,8 g 3-Carboxypyrazol aus Stufe A hinzu, sättigt die Mischung ait HOl, hält dann unter Rühren während etwa 5 Stunden bei Eückflussbedingungen, wobei man gelegentlich HCl einleitet, verdampft das Produkt unter Vakuum und verteilt den festen Rückstand zwischen Natriumc^rbonat-Löaung und Chloroform. Sie Chloroform-Schicht wird getrocknet und unter Vakuum verdampft· Der Rückstand wird aus siedendem Methanol umkristallisiert und ergibt 36,2 g 3-Äthoxycarbonyl~pyrazol.
Stufe Ci 3-Hydroxymethyl-pyrazol
Man hält 16,3 g lithiumaluminiumbydrid in 1,5 Liter trockenem Äther unter Rübren über Nacht mit 30,3 g 3-Äthoxycarbonylpyrazol auf Rückflussbedingungen· setzt tropfenweise etwa 55 ml Wasser zu, verdampft den Äther unter Vakuum, behandelt den Rückstand mit Methanol und sättigt mit Kohlendioxid· Sas *
Produkt wird zum Sieden erhitzt und filtriert· Man wäscht dtn
Peststoff mit siedendem Methanol, verdampft dia Metbaaol-Li" ?t-?.g unter Vakuum auf ein kleines 7olu'ueur erhitzt d*wr> <?»* Produkt zum Sieden und filtriert. Verdampfen des Lösungemittels ergibt 21,00 g eines Sirups» welcher 3-Hydroxyaethyl-pyrasol darstellt.
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10 053
Stufe Dt Herateilung von ft-Ohloraathyl-pyraaol
Man aetat den 31»O g in Stufe O erhaltenen 3HHydroxyaethylpyraaol tropfenweise 35 al Thionylchlorid au, erwärmt dann daa Reaktlonegeaiach während 15 Minuten auf eine« Dampfbad, entfernt daa überaohüaaige Thionylchlorid unter Vakuuat wäscht den Bücketand alt Äther und trocknet unter Yakuua, ua 31»1 g 3-öhloraethyl-pyraeol-Hydrocblorid au erhalten.
Beispiel 5
4-Ohloraethyl-iaidagol
Stufe At Heratellung von 4.5-Dioarboxy-iaidagol
Man läast 100 g 4,5»Di-(ütboiycarbonyl)^inidaeoX in 400 al 295& Hatriumhydroxid-Löaung über Sacht bei Baunteaperatur atehen, wobei dae Dinatriumsal« auefällt; ea wird ait konsentrierter BCl Teraiaoht, gekühlt und filtriert. Das filtrat wird ait friaohea Waaaer gerührt« gefiltert und an der Luft getrocknet und ergibt 72 g 4»5~Dioarboxy»iaidaBol.
Stufe Bi Heratellung von 4-Anilino-oarbonyl~iaida«ol
Man hält eine Miaohung von 200 g 4,5-Dioarboxy-iaidaaol aus Stufe i. und 1000 al Anilin unter Rühren 3 lage bei Hüokfluaabedingungen, entfernt dann daa Anilin durch Daapfdeatillation, filtriert daa Produkt, wäscht alt Waeaer und löit dann in Säure
.C
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auf. Die unlöslichen Bestandteile werden abfiltriert und das Filtrat mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht. Der Bückstand wird dann filtriert und mit Wasser gewaschen.
Stufe Ct Herstellung von 4-Oarboxy-imidaBol
Man fügt das 4-Anilino-carbonyl-imidaeol aus Stufe B au 1000 m\ kenzentrierter Salzsäure zu, hält das Gemisch 4 Stunden bei j Rückfluss bedingungen, bringt es dann zur !Trockne, löst den Rückstand in Wasser, macht mit Natriumcarbonat alkalisch, extrahiert mit Xther, behandelt mit Aktivkohle, stellt den pH-Wert mit HCl auf 4 ein und lässt in der Kälte über Nacht stehen. Das Produkt wird dann filtriert und mit kaltem Wasser gewaschen. Bas iiltrat wird bei Baumtemperatur und Atmosphären-' druck verdampft. Der Bückstand wird mit kaltem Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet und ergibt 85 g Produkt·
Stufe D: Herstellung von 4-Äthoxycarbonyl-imidagol %
Man sättigt eine Mischung des 4~Carboxy-imida8Ols aus Stufe C und 1 1/2 Liter Äthanol mit HCl und hält die Mischung auf Büokfluasbedingungen, bis sie homogen ist. Bas Beaktionsgemisoh wird unter Vakuum verdampft. Bann löst man den Bücketand in Wasser, behandelt mit Aktivkohle und mit Natriumcarbonat. Ber Feststoff wird abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und
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an der Luft getrocknet. Dae wässrige Filtrat wird nit Chloroform extrahiert und das Chloroform unter Vakuum verdampft. Sie eesamtausbeute an Produkt beträgt 73 g·
Stufe 3St Herstellung von 4-Hydroxymethyl-imidagol
Man fügt 28 g 4-Äthoxycarbonyl-imida2Ol von Stufe D anteileweise unter Rühren während einer Zeitspanne von einer halben Stunde zu 10 g Lithiumaluminiumhydrid in 30 ml Äther zu, lässt« sobald die Zugabe vollständig ist, das Reaktionsgemisch über Nacht stehen, setzt tropfenweise 25 ml Wasser au, filtriert den erhaltenen Feststoff ab und suspendiert in 300 ml heis sem, mit Kohlendioxid gesättigtem Methanol» filtriert, extrahiert das Produkt neuerlich mit heissem Methanol, vereinigt die Extrakte und verdampft unter Vakuum. Der Bückstand wird in 300 ml heissem Äthanol aufgenommen, filtriert und unter Vakuum verdampft. Sann behandelt man den Rückstand mit äthanolischer HCl, kühlt den erhaltenen Feststoff ab, verdünnt mit Äther, filtriert und wäscht dann das Produkt mit Äther und trocknet unter Vakuum.
Stufe P; Herstellung von 4-Chlormethyl-imidagol
Man suspendiert 10 g 4-Hydroxymethyl-imida2Ol~Hydrochlorid von Stufe S in 50 ml trockenem Benaol, fügt langsam unter
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BAD 10 98 16/??3B
Rühren 14 ml Thionylchlorid in 50 ml Benzol zu, hält, sobald die Zugabe vollständig ist» das Reaktionegemisch unter Rühren 2 Stunden bei Rückflussbedingungen und verdampft es dann unter Vakuum, um das 4-Chlormethyl-imidaaol-Hydrochlorid su erhalten.
Bj* i a ρ 1. e 1 6
2 Jodmethyl-1.4-bengodioxan "
Man rührt eine Mischung von 12 g 2« Chlorate thy l«1t4-bensodloxan in 50 ml Aceton und 9,75 g Natriumiodid und hält sie während
3 Tagen bei Rückflussbedingungen, filtriert den gebildeten liedtrschlag ab» wäscht mit Aceton, verdampft das 9iltrat unter Vakuum und extrahiert mit Chloroform, um 14,81 g eine« öle, njjj 1,5780, zu erhalten·
Beispiel 7
2-Methyl~3-methylthio-methyl-5-methoxy~lndol "
Stufe A: Herstellung von 2-Methyl-3-dlmethylamino-me*hyl~5-methoiy-lndol
Man löst 8)0 g 2-Methyl-5-methoxy-indol in 35 ml Sieeeeig unter Erwärmen auf, setst dieser Lösung 9,0 g 25 ftgee wässriges Simethylamin und 4,1 g 37 £lge Formalin-Löeung »u, wobei sich ein Niederschlag bildet und rührt das Gemisch bei Bau»«·
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temperatur über Nacht} es wird dann mit Wasser und Methanol verdünnt und unter Vakuum verdampft. Man extrahiert den Rück-•tand alt Wasser und macht alt Ammoniumhydroxid alkalisch^ filtriert den sich bildenden Iledersohlag ab, wäsoht alt Wasser und trocknet an der Luft» ua 2-Hethyl-3-dimethylamino-methyl~ 5-methoxy-indol, Fp. 142-1470O «u erhalten. Das Produkt wird In verdünnter BOl gelöst, swelaal ait Xther extrahiert» filtriert und alt 2,5n latriumhydroxid alkalisoh gemacht. Es wird dann abgekühlt» filtriert, alt Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Das Produkt wird durch Umkristallisieren aus wässriger Aoeton-Lti&ung gereinigt und ergibt ein Produkt, fp. l*5-l*9°0.
Analyse C15H18N2O
ber. 0 71,52 * H 8,31 *
gef· C 71,36 % H 8,32 Jt
Stufe Bt Herstellung von 2-Methyl~3-methylthio-methyl-5-aethoxy-indol
Zu 2,183 g (0,01 Mol) 2-Methyl-3-dimetfajlamino-metbyl-5-meth~ oxy-indol in 75 al Ithanol fügt aan 0,012 Mol Hatrlua-Methylaeroaptld hinsu, rührt das Oemiech, wahrend langsam 1,9 al (2,52 g) Diaethylsulfat sugesetst werden« rührt das Rsaktlonsgealsoh 4 Stunden bei Raumtemperatur, erhitst 4 Stunden auf Bückflusabedingungen und ittsst dann bei Baumtemperatur über
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Nacht stehen. Saa Produkt wird unter Vakuum verdampft und »wischen Wasser und Chloroform verteilt. Die Chloroform-Lösung wird einmal mit verdünnter HCl und dreimal mit Wasser gewaschen und dann getrocknet und unter Vakuum verdampft» um da· Produkt su ergeben.
Beispiel 8
1-Methylthi o-methyl-imidaeol
liner Suspension von 0,1 Hol Natriumhydrid in 50 cm' trockenen Dimethylformamid, welches unter Stickstoff gerührt und bei 0 his 50C gehalten wird» fügt man eine Lösung von 0,1 Mol Imidazol in 50 cm' frischem Dimethylformamid im, rührt das Reaktionsgemisch, sobald die Wasserstoffentwicklung aufhört, 30 Minuten, fügt dann eine Lösung von 0,12 Mol Chlormethylmethylsulfid in 50 csr trockenem Dimethylformamid su, rührt das Eeaktionsgemisoh über Nacht bei Raumtemperatur, engt es im Vakuum ein, extrahiert gut mit siedendem Chloroform, ver- " einigt die Chloroformextrakte und chromatographlert an Silicagel. Eluieren mit Methanol (0 bis 5 t) in Methylenchlorid ergibt 1-Methylthio-methyl-imidaeol.
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Wenn man die 2-subst.-Imidazole anstelle von Imidasol im Verfahren des Beispiels β einsetzt, werden die entsprechenden nachstehenden 2-eubet.-1=Methylthio-aethyl-imiäazole erhalten s
1-Methylthio-methyl-2-methyl-imidaeol, i-Methylthio-methyl-2-äthyl-iaidazol, 1-Methylthio-methyl-2-butyl^imidazol, i-Methylthio-aethyl-2-brom-imidazol, 1-Methylthio-methyl-2-nitro-imidazol, 1 -Me thylthi o-tne thyl-2-me thylthi o-imidaeol.
Wenn man in entsprechender Weise die 4(5)-eubst.-Imidazole anstelle von Imidazo! bei dem Verfahren nach Beispiel 8 einsetzt» werden die nachstehenden entsprechenden 4- und 5-substituierten 1-Methylthio-methy!-imidazole erhalten! 1-Methylthio-aethyl-4-methyl-imidazol, 1-Me thylthi o-ae thy 1-5-eethyl-iBiidazol, 1-Methylthi o-methyl-4-äthyl-imidaeol, 1-Methylthio-aethyl-5^äthylimidazol, 1-Methylthio-methyl-4«propyl-imidaeol, 1-Methylthio-methy1-5-propyl-imidazol, i-Methylthio-methyl-4-tert.-butyl-imidazol, i-Methylthio-methyl-5-tert.-butyl-imidazolp 1-Methylthio-methy1-4-nitro-imidazol,
- 24
i~Methylthio-aethyl-5-nitro-imidaeol, 1-Methylthio-metbyl-4-broa-iaida»ol, 1-Methylthio-methy1-5-brom-imidasol, i-Methylthio-methyl-4-methoxy-imidasol, 1-Methylthio-methy1-5-methoxy-iaidasol.
Wenn man in ähnlicher Weise Benzimidazol anstelle von Imidasol in Beispiel 8 verwendet, erhält man Methylthio-methy1-benslmidazol.
man die 3(5)-eubat.-Pyrazole anstelle von Imidasol im Beispiel 8 verwendet, werden die entsprechenden nachstehenden 3i5)-subst*-1»Methylthio«aethyl-pyraiole erhalten: 1-Methylthio-methy1-3(5)-methyl-pyra«ol, ι«Me chylthi o-methyl-3(5)-äthyl«pyra»ol, 1-Methylthio-methy1-3(5)-propyl-pyraeol,
1-Methylthi o-aethyl-3(5)-butyl-pyraeol, 1-Methylthio-aethyl-3(5)-broa-pyra«ol.
Wenn die 4~etubst.-Pyrazole anstelle von Iaidazol la Beispiel 8 eingesetzt werden, erhält nan die nachfolgenden entsprechenden 4-3ubst.-1~Methylthio-metbyl-pyraiolej 1-Methylthio-aethyl-4-Bethyl-pyrasol, 1-Methylthi o-aethyl-4-äthyl-pyrasol,
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1»Metbylthio-methyl~4-propyl-py:ra8ol, 1~Methyltbio-«ethyl-4"broB-pyra«ol,
i-Methylthio-methyl-4-ohlor-pyraEol, i-Metbyltbio-methyl-4-nitro-pyraeol, 1 -Me thy lthi o-methyl-»4-äthoxy-pyraa öl.
Beispiel 9
2-Methylthio-ttethyl-thiasol
Man hält 0,1 Mol Methylthio-thi©acetamid und 0,1 Mol Chloracetaldehyd während 3 Stunden unter Stickstoff bei Rtiokflussbe* dingungen, gieset das Heaktionsgemisoh in EiswasserP neutral!^ eiert mit Natriumcarbonat, extrahiert gründlich mit Äther,, trocknet die vereinigten. Ätherextrakte Über Natriumsulfat una engt ein9 um rotier 2-#ethylhio~methyl-thia2ol zu erhalten.,
Wenn man i-Chlor-2-propanon, 1-Chlor-2-butanon, 1-Chlor-2-pentanon und 1-Chlor 2-hexanon anstelle von Chlor-acetaldehyd im obigen Beispiel verwendet, werden die entsprechenden 4-subst·-2-Methylthio-methyI-thiazole gewonnen*
Beispiel 10
4~Hydroxy-2~methylthio~methyl-thlagol
Man hält 0,1 MqI Methylthio-thioacetamid und 0,15 Mol Chlor-
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essigsaure in 250 cur Toluol unter Stickstoff während 3 Stunden auf Rückflussbedingungen, filtriert das Reaktionsgemisoh solange es noch heiss ist und engt dann ein, um rohes 4-Hydroxy-2-methylthio-methyl~thiazol zu erhalten.
Beispiel 11
4-Methoxy-2-methylthio-«iaethyl~thiagol T/ner Suspension von 0,05 Mol Natriumhydrid in 50 ca' trockenem Dimethylformamid fügt man unter Rühren bei 0 bis 50C tropfenweise 0,05 Mol 4-Bydroxy-2«methylthi@»methyl->thiaeol in 50 cm' trockenem Dimethylformamid au, setist, sobald die Was« seretoffentwicklung aufhört, tropfenweise 0,05 Mol Methyl4odid zu, rührt das Reaktionsgemisch über Hacht bei Raumtemperatur, engt ein und extrahiert zwischen Äther und Wasser, Di« wässrige Schicht wird abgetrennt9 gut mit Äther extrahiert und die vereinigten Ätherextrakte trocknet man über Natriumsulfat I und engt sie ein, um rohes 4-Methoxy-2-methylthio-»ethylthiazol zu gewinnen. Chromatographieren an 500 g Slllcagel und Eluieren mit Methanol in Methylenchlorid (0 bis 5 %) ergibt reines 4-Methoxy-2-methylthlo-methyl-thiasol.
- 27
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Beispiel 12
5-0hlor-2-methyleulfinyl-methyl-thiophen
A. 5-0hlor--2-»aethylthi o-ae thy 1-thi ophen
Man sättigt eine Lösung von 0,1 Mol Natriumhydroxid in 200 cm5 Äthanol alt Methylmeroaptan, fügt dann unter Rühren eine Lösung τοη 0,1 Mol 2-»Chlormethyl-5-ohl or« thi ophen in 50 oar Äthanol su» hält das Reaktlonsgemisoh über Hacht auf Rückfluss« bedingungen, kühlt und fügt 500 ob* Äther eu. Das Gemisch wird filtriert und eingeengt und ergibt reines 2-Methylthio~methyl-5-chlor-thiophen.
B, 5~Chlor-2~iBathjleulfinyl-methyl-thiophen
Zu 210 al einer 0,5m Lösung τοη Natrium-metaper;) odat fügt man bei O0O 0,1 Mol 5-Chlor-2-me thyl thi o-methyl- thi ophen eu, rührt das Reaktionsgemisoh über Hacht bei 0 bis 50C, trennt das ausgefällte NaJO* durch Filtration ab, extrahiert das Iiltrat gründlich mit Chloroform, trocknet die vereinigten Chloroform-Extrakte Über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Per Rückstand wird an 500 g Silicagel chromatographiert. Eluieren mit Methanol-Methylenchlorid (0 bis 10 ^) ergibt 5-Chlor«2-methylsulfiny1-methyl-thiophen.
- 28 109816/??^
10 853
Wenn in ähnlicher Weise aus den .Beispielen 1 bis 6 erhaltenes 4~Chlormethyl~pyridin, 2-Chlormethyl-pyridin, 3-Ohlorwethylpyridin, 2-Chlormethyl-thiazol, 4~ChlorRethyl-tbiaiBol, 3-Chlormetbyl-pyraeol, 4 Ohlormethyl-imidazol, 2~Chlormethylbenzimidazol oder 2-«jodmethyl-1,4-benzodioxan anstelle τ on 2»Chlormethy1-5-ohlor-thiophan im obigen Beispiel eingeaetst wird, erhält man .die entsprechende heterocyclische SuIfiny1-Verbindung.
Wenn man in ähnlicher Weise die 1-Methylthio-methyl-heterocyclischen Verbindungen, welche geaäes Beispiel 8 erhalten wurden, anstelle von 5~Chlor-2-methylthio-methyl-thiophen gemäae Teil B des obigen Beispiels βinsetet, werden die entsprechenden i-Methylsulfinyl-methyl-heterocyclisohen Verbindungen erhalten.
Wenn in ähnlicher Weise 2 Metbylthio-methyl-thiazol, die 4-8ubat.-2-Methylthio-methyl-tbia«ole (erhalten au« Beispiel 9}» 4-Hydroxy-2-methylthio-methyl-thiaeöl (erhalten aue Beispiel 10) und 4-Methoxy~2-methylthio-nethyl-thiasol (erhalten aus Beispiel 11) anstelle von 5-Chlor-2~nethylthio-metbylthiophen im Teil B des obigen Beispiels eingesetzt werden, erhält man die entsprechenden 2-Methylsulfinyl-methyl-thiazol-Verbindungen.
- 29 —
IAD
109816/?. ?36
Wenn in ähnlicher Weise das aus Beiapiel 7 erhaltene 2-Methyl-3-methylthio-methyl-5~methoxy~indol anateile von 5-Chlor-2-methylthio-methyl-thiophen in Teil B dee obigen Beiapiela eingesetzt wird, erhält man 2-Methyl-3-methylsulfinyl-*ethyl~5-methoxy-indolo
- 30 109816/2235

Claims (1)

  1. .Λ ,ι,
    Merck 4 Co., Inc. 10 853 / M 76 15*
    Neue Patentansprüche
    1.' Verbindungen der allgemeinen Formel
    (Y)n - Het - c -
    ..j
    in welcher bedeuten:
    "HetM Pyridinyl, Thiophenyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Benzodioxanyl, Indolyl, Indazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridinyl, Chinolinyl, Pyryl, Isothiazolyl oder Puryl,
    Y Halogen, niedermolekulares Alkyl, niedermolekulares Alkenyl, niedermolekulares Cycloalkyl, Amino, niedermolekulares Alkylamino, Oi-(niedermol.-alkyl)amino. Hydroxy, niedermolekulares Alkoxy, Mercapto, niedermolekulares Alkylmercapto oder Nitro, I
    η O bis 2,
    R2 und R, Jeweils Wasserstoff, niedermolekulares Alkyl oder niedermolekulares Alkenyl und
    R^ niedermolekulares Alkyl·
    ORIGINAL INSPECTED - 31 -
    ru .
    109816/2235
    85*
    2, Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch I9 dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
    R2
    (Y)n-Het-C - S - R4 ,
    In welcher die Symbole Het, Y, n, R2, R, und R^ die in
    Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oxidiert.
    2. Verfahren naoh Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet» dass man als Oxidationsmittel Natriura-meta-perjodat verwendet.
    4. Verwendung der Verbindungen naoh Anspruch 1 zur Herstellung von Heilmitteln.
    109816/2235
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3546241A (en) * 1968-05-21 1970-12-08 Dow Chemical Co N-(alkylsulfinyl) ethyl-pyrrolidinones and oxazolidinones
US3700685A (en) * 1970-05-15 1972-10-24 Merck & Co Inc Nitroimidazole derivatives
US3682951A (en) * 1970-11-02 1972-08-08 Searle & Co 1-{8 {62 -(1-adamantyloxy)halophenethyl{9 {0 imidazoles and congeners
US3996371A (en) * 1975-11-17 1976-12-07 Sandoz, Inc. Optionally substituted 3-methylsulfinyl indazoles
US4255442A (en) * 1977-08-29 1981-03-10 Schering Corporation 2-[(Methylsulfinyl)]-3-phenylindoles
ES8207519A1 (es) * 1981-04-16 1982-10-01 Vita Lab Procedimiento para la obtencion de derivados del imidazol.
US5278314A (en) * 1991-02-12 1994-01-11 Ciba-Geigy Corporation 5-thio-substituted benzotriazole UV-absorbers
US5280124A (en) * 1991-02-12 1994-01-18 Ciba-Geigy Corporation 5-sulfonyl-substituted benzotriazole UV-absorbers

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3296272A (en) * 1965-04-01 1967-01-03 Dow Chemical Co Sulfinyl- and sulfonylpyridines

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