DE1670802B - Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von IndolderivatenInfo
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Description
Ri-ZN pCH—CO—R5
(U)
O=C-R6
in welcher R, für Wasserstoff, einen niederen Alkylrest, eine Alkoxygruppe oder eine Niirogruppe.
R2 für Wasserstoff, eine Alkoxygruppe oder einen niederen Alkylrest. R1 für Wasserstoff
oder einen Alkylrest. R4 für Wasserstoff oder einen
niederen Alkylrest. R5 für einen niederen Alkoxyrest oder einen Benzyloxyrest und R,; für einen gegebenenfalls
in p-Stellung durch Chlor substituierten aromatischen Rest oder einen heterocyclischen
Rest steht, durch Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel
(II)
in welcher di>: Resie R1 his R- die obige Bedeutung
haben, mil einer Natriumverbindung in ihr Natriumsalz
und Umsetzung des letzteren mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel R„ COX
(R6 mit obiger Bedeutung. X - Halogen), dadurch
gekennzeichnet, daß man als Nairiumverbindung Phenylnatrium verwendet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung des Phenylnatriiims
mit den Verbindungen der Formel Il in inerten Lösungsmitteln durchgeführt wird.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten der allgemeinen Formel
(D
O=C-R.
in welcher R, für Wasserstoff, einen niederen Alkylrest.
eine Alkoxygruppe oder eine Nitrogruppe. R2 für Wasserstoff, eine Alkoxygiuppe oder einen niederen
Alkylresl, R3 für Wasserstoff oder einen Alkylrest.
R1 für Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest.
R; für einen niederen Alkoxyrest oder einen Benzyloxyin
welcher die Reste R1 bis Rs die obige Bedeutung
haben, mit einer Natriumverbindung in ihr Natriumsalz und Umsetzung des letzteren mit einem Säure-
haiogenia der allgemeinen Formel R6COX (Rß mit
obiger Bedeutung. X Halogen).
Derzeit wird zum Zwecke der Substition des Wasserstoffatonr; am Stickstoffatom des Indolkerncs
so verfahren, daß man als Zwischenprodukt das
Alkalimetallsalz bildet. Bei Behandlung mit Kaliumhydroxyd erhält man bei höherer Temperatur eine
Zersetzung des Materials. Goignard-Verbindungen reagieren mit der Esterfunktion und führen hierbei m
nicht gewünschten Nebenerzeugnissen. Die Behandlung mit NaH ergibt ebenfalls mannigfaltige Nebenprodukte,
was dazu verpflichtet, am Ende des Her-.stellungsvorgangs aufwendige Reinigungsmaßnahmen
vorzunehmen, ganz abgesehen davon, daß die Entfernung des vorhandenen Mineralöles ebenfalls vorgenommen
werden muß. Das Ziel der vorliegenden Frfindung besteht darin, hier Abhilfe zu schaffen
Zu dem obengenannten Zweck ist gemäß der Fr-Hndung bei dem erfindungsgemäßen Verfahren vorgesehen,
daß man als Natriumverbindung Phenyinatrium verwendet. Die Umsetzung wird in besonders
vorteilhafter Weise in inerten Lösungsmitteln durchgeführt.
Nach dem erh'ndungsgemäßen Verfahren werden sowohl für therapeutische Zwecke als auch als Zwischenprodukte
für die Synthese von Produkten nut therapeutischer Wirkung verwendbare Verbindungen
erhalten.
a) In einem mit Rührer, Thermometer, Tropftnchter,
Riickflußkühler und Einlaßrohr für inertes Cias ausgerüsteten Dreihalskolben werden 0.435
Mol Namummetall eingebracht, wonach mil
Xylol abgedeckt wird. Das Lösungsmittel wird fast bis zum Sieden erhitzt, und man erhält bei
starkem Rühren und nachfolgender Abkühlung eine feine Dispersion von Na.
b) Nach Absetzen dekantiert man das Lösungsmittelöl und deckt mit Benzol ab. Bei einer Temperatur
von 25"C wird in einem Stickstoffstrom innerhalb etwa 1 Stunde wasserfreies Monochlorbenzol
(0,217 Mol) eintropfen gelassen. Man läßt 4 Stunden lang bei 25"C reagieren und versetzt
sodann mit einer benzolischen Lösung von 0,200 Mol tert.-Biitylester der 2-Methyl-5-methoxy-3-indolyl-essigsäure.
Man läßt eine Nacht bei Raumtemperatur reagieren, kühii sodann von außen mit Eis ab und versetzt mit
0.272 Mol p-Chlorbenzoylchlorid. die mit 60 cm·1
Benzol verdünnt wurden.
Nach Beendigung des Zusatzes wird das Gemisch aus dem Eisbad entnommen und 5 Stunden lang bei
Raumtemperatur belassen. Zu dem mit Kühlmischung gekühlten Reaktionsgemisch wird langsam Eisessig
bis zur deutlichen sauren Reaktion zugegeben. Sodann wird das Gemisch in Eiswasser geschüttet und die
organische Schicht abgetrennt, weiche mehrere Male mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und sodann
mit Wasser gewaschen wird, wonach man über Aktivkohle filtriert. Sodann destilliert man auf dem auf
einer Temperatur von unter 60" C gehaltenen Bad der flüchtigen Bestandteile ab. Das verbleibende öl wird
unter Rühren mit 500 cm3 Petroläther (Kp 50 bis 70"C) am Rückfluß 30 Minuten lang, extrahiert. Man
läßt hierauf auf Raumtemperatur abkühlen und dekantiert sodann den Petroläther. Der Extrakt wird
mit Eis/Kochsalzmischung abgekühlt, das Kristallisat wird auf einem Filter gesammelt. Das so erhaltene
Produkt wird aus Methanol iimkristallisiert und man erhält 0.130 Mol (65° „ der Theorie, bezogen auf die
eingesetzte lndolverbindung) reinen tert.-Butylester
der 1 -p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure. (F 103-104'C.
Unter Verwendung der im Beispiel 1 beschriebenen Apparatur wird mn 0.534 Mol Natrium und 200 cm1
Toluol die Na-Dispersion hergestellt. Im gleichen Lösungsmittel stellt man nach dem Abkühlen auf
25"C das Phenylnatrium her. indem- man innerhalb
etwa 1 Stunde in einer Stickstoffatmosphäre 0,272 Mol
Monochlorbenzol zutropfen läßt. Die weitere Aufarbeitung erfolgt in der unter b) des Beispiels 1 angegebenen
Weise, wobei man das im Beispiel I beschriebene Produkt erhält.
Die im Beispiel 1 beschriebene Apparatur wird mit ungefähr 200 cm·1 Benzol beschickt. Mittels einer
Natriumpresse werden 10 g Natriummetall in Form eines feinen Fadens, der durch heftiges Rühren dispergiert
wird, zugegeben. Sodann wird in Stickstoffatmosphäre bej 20"C das Chlorbenzol (24,5 g) hinzugegeben
und über Nacht reagieren gelassen. Hierauf wird, ebenfalls bei 20 C. der Zusatz des Methylesters
der 2-Methyl-5-methox\-3-indolyl-essigsäure (46.6 g) vorgenommen. Man läßt 6 Stunden lang reagieren,
kühlt sodann auf · 5"C ab und versetzt mit 38 g p-Chlorbenzoylchlorid. Man läßt die Temperatur auf
Raumtemperatur ansteigen und läßt mehrere Stunden reagieren. Das Reaktionsgemisch wird in mit Essigsäure
angesäuertes Wasser geschüttet, wobei sich die organische Phase abtrennt, welche mit gesättigter
Natriumbicarbonatlösung und sodann mit Wasser gewaschen wird- Das Lösungsmittel wird unter
Vakuum abdestilliert. Der aus Methanol umkristalliskrte
Rückstand besteht aus 48 g Methylester der l-p-Chlorbenzoyl-I-methyl-S- meihoxy-3- indolessigsäure.
F =- 99 bis 100" C.
Wenn man unter den im Beispiel 2 angegebenen Bedingungen arbeitet, jedoch den Benzylester bzw.
Äthylester der 2-Methyl-5-methoxy-3-indolyl-essigsäure verwendet, so erhält man den Benzyl- bzw. Äthylester
der l-p-Chlorbenzoyl^-methyl-S-methoxyO-indolyl-essigsäure.
Man erhält hierbei eine Ausbeute von 55°/„ im Falle des Benzylesters und von 65% im
Falle des Äthylesters, bezogen auf die eingesetzten I ndol verbindungen.
13.4 g Na werden in etwa 150 cm* wasserfreiem
Toluol unter starkem Rühren geschmolzen, wonach man auf etwa 35°C abkühlt und unter Stickstoffatmosphäre
auf einmal mit 25.8 g Monochlorbenzol versetzt. Nach etwa 15 Minuten setzt eine exotherniische
Reaktion ein. Die Reaktionstemperatur wird durch Kühlen auf unter 4OC gehalten. Nach 2 Stunden
wird eine Lösung von 55 g des tert.-Butylesters der 2-Methyl-5-methoxy-3-indolyl-essigsäure bei derselben
Temperatur zugegeben, wonach man 12 Stunden reagieren läßt. Es wird auf -5nC abgekühlt und
man läßt langsam eine Lösung von 38 g p-Chlorben/oylchlorid
in 50 cm3 Toluol zutropfen. Sodann
wird weiter in der im Beispiel 1 angegebenen Weise atifgearbeitet und man erhält 61 g des tert.-Butylesters
der 1 -p-Chlorbenzoyl^-methyl-S-methoxyO-indolylosiusaure.
0.1 Mol des Benzylesters der 2-Methyl-5-methoxy-3-indolyl-essigsäure
in 50 cm' Benzol werden wie im Beispiel 3 beschrieben mit 0.1 Mol Phenylnatrium und
sodann mit 0,11 Mol Benzoylchlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser eingeschüttet und
die organische Phase mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung
und sodann mit Wasser gewaschen. Das Benzol wird unter Vakuum bei einer Temperatur von
unter 60"C abgedampft. Der in Äther gelöste Rückstiind
kristallisiert bei Zusatz von Petroläther aus.
Man erhält auf diese Weise 0,04 Mol des Benzylesters der \-(l - Beii7oyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-essigsäure,
F 88 bis 91 C.
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten der allgemeinen Formel
rest und R5 für einen gegebenenfalls in p-Siellung
durch Chlor substituierten aromatischen Rest oder einen heterocyclischen Rest steht, durch Überführung
einer Verbindung der allgemeinen Formel
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