DE1670607B2

DE1670607B2 - 1-(xanthen-9-carbonyl)-4-geschweifte klammer auf beta-eckige klammer auf piperazin-1-yl eckige klammer zuaethyl geschweifte klammer zu-piperazine

Info

Publication number: DE1670607B2
Application number: DE1966E0031950
Authority: DE
Inventors: Lajos Dipl.-lng. Dr.; Toth Istvan Dipl.-Ing.; Borsi Jozsef Dr.; Polgari Istvan Dr.; Budapest Toldy
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar, Budapest
Priority date: 1965-07-02
Filing date: 1966-06-29
Publication date: 1977-05-05
Also published as: NL6609277A; DK131992B; FR5610M; CH478142A; AT261611B; US3526630A; DE1670607A1; DK131992C; NL129629C; SE336796B; GB1149917A

Description

in der R einen Alkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Äthoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylrest bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

in der Y ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe bedeutet, mit einem Piperazinderival der allgemeinen Formel III

H-N

Ν—R

(III)

in der K die obigen Bedeutungen besitzt, in an sich N-CH₂-CH₂-Y

bekannter Weise umsetzt, und gewünschtenfalls die Gruppe R der so erhaltenen Verbindung in an sich bekannter Weise in eine andere R-Gruppe überführt, oder gewünschtenfalls die so erhaltene freie Base in an sich bekannter Weise in ein Säureadditionssalz überführt, oder das Säureadditionssalz in an sich bekannter Weise in die freie Base überführt.

Die Erfindung betrifft l-(Xanthen-9-carbonyl)-4-!/<-[piperazin-l-yl]-äthyl {-piperazine der allgemeinen Formel I

CH-CO —N

N-CH₂-CH₂-N

N—R

in der R einen Alkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Äthoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylrest bedeutet, deren Säureadditionssalze sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.

Ihre Herstellung erfolgt dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

bedeutet, mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel III

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N--R

O CH-CO —N

N-CH₁-CH₁-Y

in der Y ein Halogenatom oder eine Siilfonyloxygruppe in der R die obigen Bedeutungen besitzt, in an sich ho bekannter Weise umsetzt und gewünschtenfalls die Gruppe R der so erhaltenen Verbindung in an sich bekannter Weise in eine andere R-Gruppe überführt oder gewünschtenfalls die so erhaltene freie Base in an sich bekannter Weise in ein Säureadditionssalz über-(II) (15 führt oder das Säureadditionssalz in an sich bekannter Weise in die freie Base überführt.

Das Verfahren kann in Abwesenheit oder in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels, zweckmäßig

in Anwesenheit eines Säurebindemittels durchgeführt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen basische Eigenschaften und bilden Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äthansulfonsäure, l,l'-Methylen-bis-(2-naphthol-3)-carbonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Citronensäure und andere pharmakologisch verträgliche Säuren.

Die Salze können durch Umsetzung der freien Base mit der entsprechenden Säure, zweckmäßig in Anwesenheit eines entsprechenden Lösungsmittels, das die Isolierung des Salzes ermöglicht, hergestellt werden.

Falls man die Säureadditionssalze in die freie Base überführen will, ist es zweckmäßig, das Salz in einem entsprechenden Lösungsmittel zu lösen, die Lösung mit einer basischen Substanz, wie Natriumhydroxid, zu neutralisieren und die freie Base durch Extraktion oder ähnliche Methoden zu trennen.

Die Erfindung betrifft des weiteren alle Stereoisomere der Verbindungen der allgemeinen Formel I und die Gemische der Stereoisomeren, und zwar nicht nur in Form der freien Base, sondern auch der Säureadditionssalze.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. In erster Linie weisen sie eine wirksame antiulceröse Aktivität auf, was durch die Inhibierung von Geschwürbildung bei Ratten demonstriert wird. Ferner besitzen diese Verbindungen eine anticholinergische Wirkung. Eine weitere vorteilhafte pharmakologische Eigenschaft der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht darin, daß sie eine parasympatolytische und psychotrope Aktivität aufweisen.

Zur Glaubhaftmachung des therapeutischen Fortschrittes der erfindungsgemäßen Verbindungen wird die nachstehende Zusammenfassung über die pharmakologischen Eigenschaften gegeben, wobei als Vergleichssubstanz Diäthyl-2-hydroxyäthyl-methyl-ammoniumbromid xanthen-9-carboxylat angewendet wurde; diese Verbindung kann als die beste der bekannten Verbindungen mit Antiuiceraktivität betrachtet werden.

Eine vorteilhafte und unerwartete Eigenschaft der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht darin, daß sie infolge ihrer zentralen und peripheren anticholinergischen Wirkung einen selektiv ulcusinhibierenden Effekt aufweisen, was in der nachstehenden Tabelle 1 gezeigt wird.

Tabelle I

Verbindung	der allgemeinen Forme! I,	R	Inhibicrung von Immobiüsation- Ulcus bei Ratten nach pcroraien Dosen von 20 mg/kg
-COO	-C₂H₅		4 4 f 1
-COO	- CH, -- Ph		4 4 I- 4
-(CH,),	-CH,		4 4 4
CH,	CH(CH.,) -CH.,		4 4 -4- 4
Vcreleich	ssubstanz		4 4

Charakterisieren der Stärke der Aktivität wurde die nachstehende Skala angewendet:

0 inaktiv,

+ geringe Aktivität,

+ + mäßige Aktivität,

-I- + + starke Aktivität,

+ + + + sehr starke Aktivität,

+ + + + + vollständige Inhibierung.

ίο Wie aus der Tabelle ersichtlich, inhibieren die untersuchten Verbindungen das Erscheinen von Immobilisation-Ulcus bei Ratten nach einer oralen Dose von 20 mg/kg oder bei niedrigeren Dosen. Es hat sich bei weiteren durchgeführten Versuchen herausgestellt, daß sich die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Behandlung von »restrain«-Ulcus, Insulin-Ulcus, Reserpin-Ulcus und Shay-UIcus gleicherweise als vorteilhaft bewiesen haben. Die in der Tabelle 1 enthaltenen Angaben beweisen auch, daß die untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen wirksamer sind als die Vergleichssubstanz.

Ein weiterer Vorteil besteht darin, daß sie eine viel niedrigere Toxizität aufweisen. Die Toxizitätswerte der Vergleichssubstanz und der sich als vorteilhaftest erwiesenen erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle 2 angegeben:

Tabelle II

Verbindung der allgemeinen LD₅₀ i.v. LD₅₁, p.o. LD₅₀ p.o.

Formel I, R

(mg/kg) (mg/kgi LD₅₀ i.v.

Bei diesen Versuchen wurde die ulcusinhibierende Wirkung nach der Methode von C. I. Niemegeerset al. (J. Pharm. Pharmacol. 16, S. 26[1964]) bestimmt. Zum

Isobutyl 68 490 7,2

sek.-Butyl 76 1100 14,5

Vergleichssubstanz 3,4 320 94.1

Darüber hinaus geht aufgrund eines Vergleichs der LD50 p. 0./LD50 i. v.-Werte hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen viel bessere Resorptionseigenschaften aufweisen als die Vergleichssubsianz.

Die Herstellung soll anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert werden.

Beispiel i

12,1 g !-(Xanthen-iJ-carbonylJ^-iJJ-chloräthylJ-piperazin werden mit 15,5 g N-Carbäthoxy-piperazin drei Stunden lang bei 135°C gerührt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit 10%iger wässeriger KaIiumcarbonatlösung behandelt, dekantiert, dann mit Wasser dekantierend gewaschen. Der Rest wird in Chloroform gelöst, über Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform im Vakuum abgedampft. Die zurückbleibende Base wird in 120 ml abs. Äthanol gelöst, wonach das l-(Xanthen-9-carbonyl)-4-{/f-[4-(äthoxycarbonyl)-piperazm-1 -ylj-äthylj-piperazin- dihydrochlorid mit Salzsäure enthaltendem absolutem Alkohol abge schieden wird. Die so erhaltene Verbindung schmilzt, nach Kochen in abs. Methanol, bei 274 bis 276°C

fto (Zersetzung).

Das als Ausgangsstoff verwendete I (Xanthen-9-carbonyl)-4-(j3-chloräthyl)-piperazin wird folgenderweise hergestellt: Einer Lösung von !6,6 g N-(JJ-Oxyäthyl)-piperazin in 120 ml trockenem Dichloräthan werden

fts 23,5 ml Triäthylamin zugegeben, und unter Kühlen und Rühren wird die Lösung von 33,9 g Xanthen-9-carbonsäurechlorid in 80 ml trockenem Dichloräthan zugetropft. Nach dem Stehen über Nacht wird das

ausgeschiedene Triäthylamin-hydrochlorid Filtriert, und das Filtrat mit wässeriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und dann mit Wasser ausgeschüttelt Das Dichloräihan wird abgedampft und der Rest in einem Gemisch von abs. Benzol und abs. Äther (1:1) gelöst Aus der Lösung wird das l-(Xanthen-9-carbonyl)-4-(ßoxyäthyl)-piperazin-monohydrochlorid mit Salzsäure enthaltendem abs. Äthanol abgeschieden. Nach Umkristallisieren aus abs. Methanol schmilzt die so erhaltene Verbindung bei 245 bis 247° C.

413 g der so erhaltenen Oxyäthylverbindung werden mit einem Gemisch aus Chloroform und iO%iger wässeriger Kaliumcarbonatlösung gemischt Der chloroformhaltige Anteil wird über Natriumsulfat getrocknet und dann abgedampft Der Rest wird in trockenem Chloroform gelöst, und unter Kochen und Rühren wird die Lösung von 113 ml Thionylchlorid in 20 ml trockenem Chloroform in anderhalb Stunden zugegeben. Nach weiterem Kochen von drei Stunden werden zwei Drittel des Chloroforms abgedampft, dem Rest wird Aceton zugesetzt, wodurch das 1 (Xanthen-9-car-

bonyl)-4-(j3-chloräthyl)-piperazin-monohydrochlorid abgeschieden wird. Dieses Produkt wird abgetrennt, und mit Chloroform und wässeriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung unter Kühlung vermischt. Dann wird die chloroformhaltige Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrockent und abdestilliert Das so erhaltene

l-(Xanten-9-carbonyl)-4-(/3-chloräthyl)-piperazin
schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Gemisch aus abs. Benzol und Petroläther(7 :3) bei 127 bis 129° C.

Beispiel 2

Man geht wie im Beispiel 1 beschrieben vor, mit dem Unterschied, daß anstatt N-Carbäthoxy-piperazin N-Carbobenzyloxy-piperazin verwendet wird. Das so erhaltene 1 -(Xanthen-9-carbonyl)-4-{/3-[4-{benzyloxycarbonylj-piperazin-l-y^-äthylj-piperazin-dihydrochlorid schmilzt, nach Kocher, in abs. Methanol, bei 265 bis 267^C C (Zersetzung).

Beispiel 3

Man geht wie im Beispiel 1 beschrieben vor, mit dem Unterschied, daß anstatt N-Carbäthoxy-piperazin N-(n-Amyl)-piperazin verwendet wird. Das so erhaltene

1 -(Xanthen-9-carbonyl)-4-{/?-[4-(n-amyl)-piperazin-1 yl]-äthyl}-piperazin-dihydrochlorid schmilzt, nach Sieden in abs. Methanol, bei 282 bis 284°C unter Zersetzung.

Beispiel λ

Man geht wie im Beispiel 1 besenrieben vor, mit dem

Unterschied, daß anstatt N-Carbäthoxy-piperazin N-(n-Bütyi)-piperazin verwendet wird. Das so erhaltene

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yrj-äthylj-piperazin-trihydrochlorid schmilzt, nach Sieden in abs. Methanol, bei 278 bis 280° C (Zersetzung). Diese Verbindung wird mit Chloroform und 10%iger

ίο wässriger Kaliumcarbonatlösung vermischt, wonach der chloroformhaltige Anteil über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft wird. Die so erhaltene rohe Base schmilzt, nach Umkristallisieren aus Aceton, bei 104° C.

Beispiel 5

Man geht wie im Beispiel 1 beschrieben vor, mit dem Unterschied, daß anstatt N-Carbäthoxy-piperazin N-(Isobutyl)-p!perazin verwendet wird. Das so erhaltene l-(Xanthen-9-carbonyI)-4-{|?-[4-(isobutyl)-piperazinl-yl]äthyl}-piperazin-trihydrochlorid schmilzt, nach Sieden in Methanol, bei 278 bis 280⁰C (Zersetzung).

Beispiel 6

Man geht wie im Beispiel 1 beschrieben vor, mit dem Unterschied, daß anstatt N-Carbäthoxy-piperazin N-(npropyl)-piperazin verwendet wird. Das so erhaltene

yl]äthyl}-piperazin-trihydrochlorid schmilzt, nach Sieden in abs. Methanol, bei 271 bis 272°C. unter Zersetzung.

Beispiel 7

Man geht wie im Beispiel 1 beschrieben vor, mit dem \s Unterschied, daß anstatt N-Carbithoxy-piperazin N-(Isopropyl)-piperazin verwendet wird. Das so erhaltene 1 -(Xanthen-9-carbonyl)-4-{/?-[4-(ise propylj-piperazin-l-yl]-äthyi)-piperazin-dihydrochlorid schmilzt, nach Sieden in abs. Methanol, bei 260 bis 262°C (Zersetzung).

Beispiel 8

Man geht wie im Beispiel 1 beschrieben vor, mit dem Unterschied, daß anstatt N-Carbäthoxy-piperazin N-(Äthyl)-piperazin verwendet wird. Das so erhaltene l-(Xanthen-9-carbonyl)-4-(j3-[4-(äthyl)-piperazin-l-yl]-äthylj-piperazin-trihydrochlorid schmilzt, nach Sieden mit abs. Methanol, bei 268 bis 269°C (Zersetzung).

Claims

'■f

Patentansprüche:
1. l-pCanthen-Q-carboni'-H-i/i-Epiperazin-l-yll-äthylf-piperazine der allgemeinen Formel 1

CO —

N—CH₂- CH₂--N

N-R