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DE1670607A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Xanthen-Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen Xanthen-Derivaten

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Publication number
DE1670607A1
DE1670607A1 DE1966E0031950 DEE0031950A DE1670607A1 DE 1670607 A1 DE1670607 A1 DE 1670607A1 DE 1966E0031950 DE1966E0031950 DE 1966E0031950 DE E0031950 A DEE0031950 A DE E0031950A DE 1670607 A1 DE1670607 A1 DE 1670607A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
piperazine
general formula
xanthene
beta
derivatives
Prior art date
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Granted
Application number
DE1966E0031950
Other languages
English (en)
Other versions
DE1670607B2 (de
Inventor
Polgari Dr Istvan
Toth Dipl-Ing Istvan
Borsi Dr Jozsef
Toldy Dipl-Ing Dr Lajos
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Publication of DE1670607A1 publication Critical patent/DE1670607A1/de
Publication of DE1670607B2 publication Critical patent/DE1670607B2/de
Granted legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines

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  • General Health & Medical Sciences (AREA)
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Description

Dr. O. DRlmann K. L Schiff Dr. A. v. Föner Dipl. Ing. P. Strahl Patentanwälte München 90, MariahUfpEatz 243, Telefon 45 40 40 Beschreibung
zu der
Patentanmeldung P 16 70 607.3 der Firma
Egyesült Gyogyszer 6s Tapszergyar Budapest/Ungarn,
betreffend
DA-1267
1570607
VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON NEUEN XANTHEN-DERIVATEN
(Priorität: 2. Juli 1965 - Ungarn - GO-957)
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung ™ ron neuen Xanthen-Derivaten der allgemeinen !Formel I
-CO-N N-CHjOH2-/ Y-R (i)
\m*m—mf N J
62/160 -1-
009887/2155
worin R Wasserstoff, unsubstituierte oder substituierte Alkyl-, Alkylen-, Aralkyl oder heterozyklische Gruppen oder RgOO-Radikal bedeutet, worin R2 unsubstituierte oder substituierte Alkoxy-, Alkylenoxy-, Benzyloxy-, Phenoxy-, Alkyl-, Aralkyl—, Aryl— oder heterozyklische Gruppen oder ein
N-Radikal bedeutet, worin R_ und R- Wasserst off atome,
oder 1-6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyl— oder Alkylengruppen bedeuten.
Palls R eine durch Hydroxylgruppen substituierte Alkyl—, Alkylen—, Aralkyl— oder Aralkylengruppe bedeutet, kennen die Hydroxylgruppen esterifiziert oder etherifiziert sein·
Auf Grund der Obenangeführten kann der Substituent R der Formel I z.B. die nachstehenden Gruppen bedeuten: Methyl—, Aethyl—, beta—Chloräthyl-, Allyl—, Butyl—, Isobutyl—, beta-Morpholinoäthyl-, beta-Dimethylamino-äthyl—, beta-Phenyl-isopropyl-, Benzyl-, o-Methylbenzyl—, o-Ghlorbenzyl-, p- -Chlor-diphenyl-methyl-, beta-Oxyäthyl-, beta-Oxypropyl·-, beta-Oxybutyl-, gamma-Oxypropyl-Gruppen und die esterifizierten Derivate derselben·
Sie esterifizierende Säure der esterifizierten Derivate kann z.B. eine aliphatisch« oder aromatische Karbonsäure oder !Carbaminsäure oder ein substituiertes Derivat der Säuren sein, wob«! die substituierenden Gruppen z.B. Alkyl-, Alke*jr-, Aaino-, AIkJl-AnInQ-, Diüljcylaainefruppen umd |alogenatoae sein können. Benentopreohend kann die eetefifliierende Säure z.B. unsubetituierte oder substituierte Essigsäure, wie Diphenyl-, p-Chlordiphenyl-, Disyklohexyl-, Dinaphthyl-, Phenyl- und Phenoxy-eseigs.äuref Mandelsäure und Benzilaäure; unsubstituierte oder substituiert· Propionsäure, wie Phenyl-, und Zyklopentylproplansäure* uztsubstituierte oder substituierte teaaoeaaure, wi· p-0hlor*t friohlor-, 3,4*5- -TriJiethoxy-, ^^,S-iriäthoaqr-» 3t4,5-*ri-t#rt.eutyl- oder Dimethylaminobenisoeeäurei liaphthoeeäare, Hikotinsäure, Isonikotineäure, Zyklohexankarbfuiiure, Xim^päujre, 3|4#5
-2-
009887/21SI
-methoxy-zimtsäure, alpha,beta-Diphenyl-bernsteinsäure, Dimethylkarbarainsäure, Diäthylkarbaminsäure und ähnliche Säuren sein.
Palls R für eine Oxyalkylgruppe steht, kann die Hydroxylgruppe ätherifiziert sein, z.B. durch unsubstituierte oder substituierte Alkyl-, Alkylen-, Aralkyl-, Ar— alkylen- und Arylgruppen. Als Beispiele dieser Gruppen werden Methyl-, Oxyäthyl-, esterifizierte Oxyäthyl-, Isopropyl-, Allyl-, Benzyl-, o-Methylbenzyl-, ο- und p-Chlordiphenyl- -raethyl- und p-Methoxy-diphenyl-methyl-Gruppen genannt.
Ferner kann R die folgenden Gruppen bedeuten: Phenyl-» p-Chlorphenyl-, Dichlorphenyl-, o-Methoxyphenyl-, Di- und Triraethodyphenyl-, Pyridyl-, 5-Nitropyridyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, 6-Ohlor-pyridazinyl-, 6- -Methoxy-pyridazinyl-, Thiazolyl-, Benzthiazolyl-, Benzox— azolyl—, Thiodiazolyl- und Chinolyl-Gruppen und die Substituierten Derivate derselben,
Falls R eine R?CO-Gruppe bedeutet, kann der Substi— tuent Rp z.B. Äthoxy-, tert.-Butoxy-, Allylexy-, Benzyloxy-, p-Ghlorbenzyloxy-, p-Nitrobenzyloxy-, p-Methoxy-benzyloxy-, p-öhlorphenoxy-, mono—, di- oder Trichlormethyl-, Phenyl—, Trimethoxyphenyl-, Dichlorphenyl—, Pyrazinyl-, Diäthylami— no- und ähnliche Gruppen bedeuten.
Die neuen Xanthen-Derivate der allgemeinen Formel I können zweckmässig derart hergestellt werden, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel II
CH-CO-K. .N-CHgCH2-Y (II)
worin Y ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe be—
009887/2H L
deutet, mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel III
H-lf
N-R
(III)
umgesetzt wird, worin R die obige Bedeutungen besitzt. Eine weitere Methode zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
J-Bf N-CH2-CH-/ N-R
(IV)
worin R die obigen Bedeutungen besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
Ή-CO-X
(V)
worin X ein Halogenatom oder eine Hydroxyl-, Alkoxy-, oder Azidgruppe bedeutet, umsetzt.
Eine weitere vorteilhafte Methode zur Herstellung der neuen erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht darin, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
CH-CO-
-H
(VI)
-4-
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mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
Y-CH9-OH9-I?. ,N-R (VII)
ά ά \ /
worin Y und R die obigen Bedeutungen besitzen, umgesetzt wird.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen AusfÜhrungsformen der obigen Herstellungsverfahren, nach denen man von einer bei irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchfahrt, oder das Verfahren bei irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen man die Ausgangsstoffe unter, den Reaktionsbedingungen bildet, oder die Reaktionskomponenten gegebenenfalls in Form ihrer Salze oder quaternären Derivate vorliegen*
Die obenbeschriebenen Reaktionen zur Herstellung der erfindungsgemässen neuen Verbindungen können in der Abwesenheit oder in der Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels, zweckmässig in der Anwesenheit eines Säurebindungsmittels durchgeführt werden.
In den erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I kann die Gruppe R gegebenenfalls in eine andere R- -Gxuppe übergeführt werden; z.B. falls R ein Wasserstoffatom bedeutet, kann das Wasserstoffatom in bekannter Weise durch eine Alkyl-, Aralkyl-, Alkoxykarbonyl-, Dialkylkarbamyl- oder Benzoylgruppe substituiert werden, oder falls R eine Oxyalkylgruppe bedeutet, kann diese Gruppe ester!- fiziert werden.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen tragische Eigenschaften, und bilden saure Salse mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Chlorwasserstoff säure, Bromwaeserstoffsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Ithansulfonsäure, 1,1l-Methylen-bis(2-Naphthol-3)-karbon-
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säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Zitronensäure und andere pharmakologisch verträgbare Säuren.
Die Salze können durch Umsetzung der freien Base mit der entsprechenden Säure, zweekmässig in der Anwesenheit eines entsprechenden Lösungsmittels, das die Isolierung des Salzes ermöglicht, hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in die quaternären Derivate, wie die quaternären Methyl-, oder Äthylderivate, bzw. deren sauren Salze, übergeführt werden.
Die quaternären Derivate können durch Umsetzung der freien Base mit einer Halogen-Alkyl-Verbindung, zweckmäasig in der Anwesenheit eines indifferenten Lösungsmittels, hergestellt werden, wonach — falls nicht alle Stickstoffatome quaternärisiert sind - die nicht quaternär!sierten Stickstoffatome zu sauren Salzen Übergeführt werden können.
falls man die sauren Salze oder die quaternären Derivate in die Base überführen will, ist es zweckmässig, das Salz in einem entsprechenden Lösungsmittel zu lösen, die Lösung mit einer basischen Substanz, wie Natriumhydroxyd zu neutralisieren, und die erwünschte Base durch Extraktion oder ähnliche Methode zu trennen·
Die Erfindung betrifft alle Stereoieomere der Verbindungen der allgemeinen formel I und die Gemisch· der Stereoiaomere, und zwar nicht nur in Form der freien Base, sondern auch der sauren Salze und quaternären Derivate.
Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Jona und .in Porm ihrer Salze oder quaternären Derivate eind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen SInH- und xweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze und quaternären Derivate au verstehen.
Die erfindungsgemässen neuen Verbindungen besitzen
wertvolle pharmakologisohe Eigenschaften. In erster Linie
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weisen sie wirksame antiulzeröse Aktivität auf, was durch die Inhibierung von Geschwört)!!dung bei Ratten demonstriert ist. Ferner besitzen diese Verbindungen eine anticholinergische Wirkung·. Eine weitere vorteilhafte pharmakologische Eigenschaft der erfindungsgemässen Verbindungen besteht darin, dass sie parasympatolytische und psychotrope Aktivität aufweisen.
Besonders wertvoll bezüglich ihrer antiulzerb*sen Eigenschaften sind die Verbindungen der Formel I, worin R eine Alkylgruppe oder eine R^CO-Gruppe bedeutet, worin Rp eine Alkoxy- oder Benzyloxygruppe bedeutet.
Die Erfindung soll anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert werden.
Beispiel 1
12,1 g l-(Xanthen-9f-karbonyl)-4-(beta-chloräthyl)- -piperazin werden mit 15,5 g N-Karbäthoxy-piperazin drei Stunden lang bei 135°C gerührt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit 10 5*>-iger wässriger Kaliumkarbonatlösung behandelt, dekantiert, dann mit Wasser dekantierend gewaschen. Der Rest wird in Chloroform gelöst, über Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform im Vakuum abgedampft. Die zurückbleibende Base wird in 120 ml abs. Äthanol gelöst, wonach das l-(Xanthen-9l-karbonyl)-4-beta-/4"-(karbäthoxy)-piperazinyl-lM/—äthyl-piperazin-dichlorhydrat mit Salzsäure enthaltendem absolutem Alkohol abgeschieden wird. Die erhaltene Verbindung schmilzt, nach Kochen mit abs.Methanol, bei 274 - 276°C (Zersetzung).
Das ale Ausgangsstoff verwendete l-(Xanthen-9'- -karbonyl)-4-(beta-chloräthyl)-piperazin wird folgenderweise hergestellt: Einer Lösung von 16,6 g N-(beta-Oxyäthyl)-piperazin in 120 ml trockenem Dichloräthan werden 23,5 ml Triäthylamin zugegeben und unter Kühlen und Rühren wird die Lösung von 33,9 g Xanthen—9f—karbonsäurechlorid in 80 ml trockenem Dichloräthan zugetropft. Nach dem Ste-
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hen über Nacht wird das ausgeschiedene Triäthylamin-chlorhydrat filtriert, und das FiItrat mit wässriger Natriumhydrogenkarbonat-Lesung und dann mit Wasser ausgeschüttelt. Das Dichloräthan wird abgedampft und der Rest in einem Gemisch Ton abs. Benzol und abs. Äther (1:1) gelöst. Aus der Lösung wird das 1-(Xanthen-9f-karbonyl)-4—(beta-oxyäthyl)— -piperazin-monochlorhydrat mit Salzsäure enthaltendem abs. Äthanol abgeschieden. Nach Umkristallisierung aus abs. Methanol schmilzt die erhaltene Verbindung bei 245 - 247°C.
41,5 g der erhaltenen Oxyäthylverbindung werden mit einem Gemisch von Chloroform und 10 $-iger wässriger Kaliumkarbonat 18 sung gemischt. Der chloroformhaltige Anteil wird über Natriumsulfat getrocknet und dann abgedampft. Der Rest wird in trockenem Chloroform gelöst, und während Kochen und Rühren wird die Lösung von 11,5 ml Thionylchlorid in 20 ml trockenem Chloroform in anderthalb Stunden zugege ben. Nach weiterem Kochen von drei Stunden werden zwei Drittel des Chloroforms abgedampft, dem Rest wird Azeton zugesetzt, wodurch das l-(Xanthen-9·-karbonyl)-4-(beta-chloräthyl)—piperazin-monochlorhydrat abgeschieden wird. Dieses Produkt wird getrennt, und mit Chloroform und wässriger Natriumhydrogenkarbonat-Lösung unter Kühlung vermischt. Dann wird die chloroformhaltige Phase getrennt, über Natriumsulfat getrocknet und abdestilliert. Das erhaltene l-(Xanthen-—9'-karbonyl)-4-(beta-chloräthyl)-piperazin schmilzt nach Umkristallisierung aus einem Gemisch von abs. Benzol und Petroläther (7:3) bei 127 - 1290C.
Beispiel 2
Man geht wie im Beispiel 1 beschrieben vor, mit dem Unterschied, dass anstatt N-Karbäthoxy-piperazin, N- -Karbobenzyloxy-piperazin verwendet wird. Das erhaltene l-(Xanthen-9'-karbonyl)-4-beta-/4"-(karbobenzyloxy)-piperazinyl-ln/-äthyl-piperazin-dichlorhydrat schmilzt, nach Kochen mit abs. Methanol, bei 265 - 267°C (Zersetzung).
-8-
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Beispiel 3
Man geht wie im Beispiel 1 "beschrieben vor, mit dem Unterschied, dass anstatt N-Karbäthoxy-piperazin N- -(o-Methylbenzyl)-piperazin verwendet wird. Auf diese Weise wird das l-(Xanthen-9l-karbonyl)-4-beta/4"-(o-methyl- -benzyl)-piperazinyl-l"/-äthyl-piperazin-dichlorhydrat er-.halten, das nach Kochen mit abs. Methanol bei 256 - 2580C schmilzt (Zersetzung).
Beispiel 4
Man geht wie im Beispiel 1 beschrieben vor, mit dem Unterschied, dass anstatt N-Karbäthoxy-piperazin, N- -Diäthyl-karbamyl-piperazin verwendet wird. Das erhaltene l-(Xanthen-9l-karbonyl)-4-beta-/4"-(diäthyl-k"arbamyl)-piperazinyl-l"/-äthyl-piperazin-dichlorhydrat schmilzt, nach Kochen mit abs. Methanol, bei 272 - 274°O (Zersetzung).
Beispiel 5
Han geht wie im Beispiel 1 beschrieben vor, mit dem Unterschied, dass anstatt N-Karbäthoxy-piperazin, N- -(3-Chlor-piridazinyl-6)-piperazin verwendet wird. Auf diese Weise wird das l-(Xanthen-9l-karbonyl)-4-beta-/4"- -(3 '-Chlorpiridazinyl-611·)-piperazinyl-lH/-äthyl-piperazin-dichlorhydrat erhalten, das nach Kochen mit dem Gemisch von abs. Methanol und abs. Chloroform (l:J.) bei 274 - 2760C schmilzt (Zersetzung).
Beispiel 6
Man geht wie im Beispiel 1 beschrieben vor, mit dem Unterschied, dass anstatt N-Karbäthoxy-piperazin, N- -(beta-Oxypropyl)-piperazin verwendet wird. Das erhaltene l-(Xanthen*-9'-karbonyl)-4-beta-/4"»(beta-oxypropyl)-piperazinyl-lw/-äthyl-piperazin-trichlorhydrat schmilzt, nach Kochen mit aba. Methanol, bei 264 - 2660C, unter Zersetzung·
/O
Beispiel 7
Einer Suspension von 7 g der nach Beispiel 6 erhaltenen Verbindung in 60 ml trockenem Dichloräthan werden unter Kühlung und Rühren 7,6 ml Diathylamin und dann die Lösung von 3,2 g 3,4,5-Trimethoxy-benzoylchlorid in 20 ml trockenem Dichloräthan zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden gekocht. Das ausgeschiedene Triäthylamin- -chlorhydrat wird filtriert und das Piltrat mit 7 $-iger, wässriger Natriumhydrogenkarbonat-Lösung und dann mit Wasser ausgeschüttelt. Das Dichloräthan wird abgedampft· Der Rest wird in einem G-emisch von abs. Methanol und ??bs. Äthanol (1:1) gelöst, wonach das l-(Xanthen-9'-karbonyl)-4-beta-/4"-(beta-oxypropyl)-piperazinyl-l"/-äthyl-piperazin— -3''',4'f',5 '''-trimethoxy-benzoesäureester-trichlorhydrat mit salzsäurehaltigem abs. Äthanol"abgeschieden wird; dieses Produkt schmilzt nach Umkristallisation aus abs. Methanol bei 227-229°0, unter Zersetzung.
Beispiel 8
5,8 g l-(Xanthen-9'-karbonyl)-4-beta-chloräthyl-piperazin werden mit 3,5 g wasserfreiem Piperazin drei Stunden bei 1350O gerührt. Das abgekühlte Gemisch wird mit einer 10$- igen wässrigen Kaliumkarbonatlösung behandelt und dekantiert. Der Rest wird in Chloroform gelöst, über Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform abgedampft. Der zurückbleibende Sirup wird in einem Gemisch von abs. Äthanol und Äther (1:2) gelöst und sowohl das noch anwesende Piperazin als auch das entstandene l-(Xanthen-9'-karbonyl)- -4-beta-(piperazinyl-ln)-äthyl-piperazin werden mit Kohlenstoffdiaulfid abgeschieden. Das ausgeschiedene Präzipitat wird abgesaugt, mit konzentrierter wässriger Salzsäure zum Sieden gebfacht und zur Trookene verdampft. Danach wird der · Rest mit 10 Seiger wässriger Kaliumkarbonatlösung "behandelt, dekantiert, in Chloroform gelöst und das Chloroform abgedampft. Der Rest wird in abs, Äthanol gelöst, wonach
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l-(Xanthen-9'-karbonyl-4-beta-(piperazinyl-lM)-äthyl-piperazin—trichlorhydrat mit salzsäurehaltigem abs. Äthanol abgeschieden wird. Das Produkt schmilzt nach Sieden mit abs. Methanol bei 243-2460C (Zersetzung).
Beispiel 9
40,2 g l-(Xanthen-9'-!carbonyl)-4-beta-(piperazinyl- -l")-äthyl-piperazin werden im Gemisch von 100 ml Chloroform und 12 g Triäthylamin gelb'st. Dann werden 27 g 3»4,5- -Trimethoxy-benzoylchlorid zugegeben. Nach dem Stehen über Nacht wird die Lösung mit wässriger Natriumhydrogenkarbonat-Lösung ausgeschüttelt, und dann wird das Chloroform abgedampft. Der Rest wird in abs. Äthanol gelöst und mit salzsäurehaltigem abs. Äthanol behandelt. Auf diese Weise wird das l-(Xan'then-9 l-karbonyl)-4-beta-/4"-(3 '' ',4''', 5' ' '-trimethoxybenzoyl) -piperazinyl-1 V~äthyl-piperazin-dichlorhy,drat erhalten, das nach UmkristalHsierung aus abs. Methanol bei 237-2380C schmilzt (Zersetzung).
Beispiel 10
40,2 g l-(Xanthen-9'-karbonyl)-4-beta-(piperazinyl-l"/-äthyl-piperazin, werden in 100 ml Chloroform gelöst, wonach 12 g Triäthylamin zugegeben werden*
Das Reaktionsgemisch wird unter Kühlen und Rühren in mehreren Anteilen mit 13 g Äthylchloroformat vermischt. Nach dem Stehen über Nacht wird das Gemisch mit Wasser ausgeschüttelt. Das Chloroform wird abgedampft und der Rest wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise behandelt, wodurch das im Beispiel 1 beschriebene Dichlorhydrat erhalten wird.
Beispiel 11
Man geht wie im Beispiel 10 beschrieben vor, mit dem Unterschied, dass anstatt Äthylchloroformat, Benzylchloroformat verwendet wird. Auf diese Weise wird die im
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Beispiel 2 beschriebene Verbindung erhalten.
Beispiel 12
Man geht wie im Beispiel 9 vor, mit dem Unterschied, dass anstatt 3,4,5-Trimethoxy-benzoylchlorid, Diäthylkarbamylchlorid verwendet wird. Auf diese Weise wird die im Beispiel 4 beschriebene Verbindung erhalten.
Beispiel 13
Man geht wie im Beispiel 1 beschrieben vor, mit dem Unterschied, dass anstatt N-Karbäthoxy-piperazin, N- -(n-Amyl)-piperazin verwendet wird. Das erhaltene l-(Xanthen-9l-karbonyl)-4-beta-/4ll-(n-Amyl)-piperazinyl-l"/-- -äthyl-piperazin-dichlorhydrat schmilzt, nach Sieden mit abs. Methanol, bei 282-284°C unter Zersetzung.
Beispiel 14
Man geht wie im Beispiel 1 beschrieben vor, mit dem Unterschied, dass anstatt N-Karbäthoxy-piperazin, M-—(η-Butyl)—piperazin verwendet wird. Das erhaltene 1—(Xan— then-9 '-!carbonyl)-4-beta-/4"-(n-butyl)-piperazinyl-1"/- -äthyl-piperazin-trichlorhydrat schmilzt, nach Sieden mit abs. Methanol, bei 278-2800C (Zersetzung).
Diese Verbindung wird mit Chloroform und 10 >b-iger wässriger Kaliumkarbonatlösung vermischt, wonach der chloroformhaltige Anteil über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft wird. Die erhaltene rohe Base schmilzt, nach Um— kristallisierung aus Azeton, bei 1040C '
15 g der erhaltenen Base werden in 250 ml Azeton gelöst. Es werden 14 g Methyl.iodid zugesetzt. Nach dem Stehen über Nacht wird die Lösung eine halbe Stunde gesiedet. Das ausgeschiedene l-(Xanthen-9f-karbonyl)-4-beta- -/4«-(n-butyl)-piperazinyl-l"/-äthyl-piperazin-di-methojodid schmilzt, nach Sieden mit Azeton, bei 239-2410C (Zersetzung).
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7 g des erhaltenen Di-Methojodids werden in 160 ml abs. Methanol suspendiert. Das Gemisch wird mit einem 20 $- igen Überschuss von salzsäurehaltigem abs. Äthanol angesäuert und dann 15 Minuten lang gesiedet. Die erhaltene klare Lösung wird über Wacht stehen gelassen. Auf diese Weise scheidet sich das l-(Xanthen-9l-karbonyl)-4-beta-/4"-(n-but3rl)-pipera3inyl-l"/-äthyl-piperaain-di-methochlorid-chlorhydrat aus» Die Behandlung mit salzsäurehaltigen abs, Äthanol wird wiederholt» worauf das reine Di-methoehlorid-chlorhydrat erhalten wird, das bei 225-227°0 unter Zersetzung schmilzt.
Palis zur Quaternär!sierung anstatt Methyljodid Äthyljodid verwendet wird, erhält man das l-(Xanthen-9'-icarbonyl)-—4-beta-/4"-(n-butyl)-piperazinyl)-lfl/-äthyl-piperaain-di- -ethojodid, das -unter Zersetzung bei 216-2180G schmilzt.
Beispiel 13
Ka.li geht wie im Beispiel 1 beschrieben vor, mit dem unterschied, dass anstatt N-Karbäthoxy-piperasin, N-(lsobutyl)-piperazin verwendet wird. Das erhaltene l-(Xanthen-9'- -!carbonyl)-4-beta-/4"-(isobutyl)-piperazinyl-lü/-äthyl-piperazin-trichlorhydrat schmelzt, nach Sieden mit Methanol, bei 278-2800O (Zersetzung).
Beispiel 16
Man geht wie im Beispiel 1 beschrieben vor, mit dem Unterschied, dass anstattN-Karbäthoxy-piperazin, N- -(n-Propyl)-piperasin verwendet wird. Das erhaltene l-(Xanthen-9'-karbonyl)-4-beta-/4"-n-(propyl)-piperazinyl-l"/- -äthyl-piperazin-trichlorhydrat schmilzt, nach Sieden mit abs. Methanol, bei 271-2720C, unter Zersetzung,
Beispiel 17
Man geht wie im Beispiel 1 beschrieben vor, mit dem Unterschied, dass anstatt N-Karbäthoxy-piperazin, N-
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-(Isopropyl)-piperazin verwendet wird. Das erhaltene 1- - (Xanthen-9' -karbonyl) -4-be ta-/4"-( isopropyl) -piperazinyl)-l"/-methyl-piperazin-dichlorhydrat schmilzt, nach Sieden mit abs. Methanol, bei 260-2620C (Zersetzung).
Beispiel 18
Man geht wie im Beispiel 1 beschrieben vor, mit dem Unterschied, dass anstatt N-Karbäthoxy-piperazin, N— -(Allyl)-piperazin verwendet wird. Das erhaltene l-(Xanthen-9!-karbonyl)-4-beta-/4M-(allyl)-piperazinyl-l"/-äthyl- -piperazin-trichlorhydrat schmilzt, nach Sieden mit abs. Methanol, bei 271-2720G (Zersetzung).
Beispiel 19
Man geht wie im Beispiel 1 beschrieben vor, mit dem Unterschied, dass anstatt N-Karbäthoxy-piperazin, N- -(Äthyl)-piperazin verwendet wird. Das erhaltene l-(Xanthen-9l-karbonyl-4-beta-/4"-(äthyl)-piperazinyl-l"/-äthyl- -piperazin-trichlorhydrat schmilzt, nach Sieden mit abs. Methanol, bei 268-269°0 (Zersetzung).
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Claims (3)

PATENTANSPRÜCHE
1. Neue Xanthen-Derivate und ihre Säureadditions salze und quaternären Ammonium-Derivate, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel I
H-CO-H N-CH2-CH2-N Ji-R
worin R Wasserstoffatom, unsubstituierte oder substituierte Alkvl-, Alkenyl-, Aralkyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppen oder ein RpCO-Radikal bedeutet, worin R2 unsubstituierte oder substituierte Alkoxy—, Alkylenoxy-, BenzyloXy—, Phenoxy-, Alkyl-, Aralkyl—, Aryl- oder heterocyclische Gruppen oder ein ^ H-Radikal bedeutet, worin R^ und R. Was-
R4
serstoffatom, oder 1-6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyl- oder Alkylengruppen bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung von neuen Xanthen- -Derivaten der allffemeinen Formel I
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009887/215 5
worin R Wasserstoffatom, unsubstituierte oder substituierte Alkyl-, Alkylen-, Aralkyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppen oder ein RpCO-Radikal bedeutet, worin Rp unsubstituierte oder substituierte Alkoxy-, Alkylenoxy-, Benzyloxy-, Phenoxy-, Alkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppen oder ein ^ N-Radikal bedeutet, worin R-, und R. Wasser-
stoffatom, oder 1-6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyl- oder Alkylengruppen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
,CH-OO-N .N-OH2-OH2-Y · II
worin Y ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe bedeutet, mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel III
.N-R III
worin R die obigen Bedeutungen besitzt, umsetzt, und gegebenenfalls die Gruppe R der erhaltenen Verbindung in bekannter Weise in eine andere R-Gruppe überführt, oder gegebenenfalls die erhaltene Base in bekannter Weise in ein Salz und/ /oder quaternäres Derivat überführt, oder das saure Salz und/oder quaternäre Derivat in bekannter Weise in die Base überführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer bei irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung
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ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren bei irgendeiner Stufe abbricht, oder die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder die Reaktionskomponenten gegebenenfalls in Jörn ihrer Saite oder quaternären Derivate τerwendet.
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12p 6 AT: 29.06.1966 OT; 11.02.1971
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IV
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DE1966E0031950 1965-07-02 1966-06-29 1-(xanthen-9-carbonyl)-4-geschweifte klammer auf beta-eckige klammer auf piperazin-1-yl eckige klammer zuaethyl geschweifte klammer zu-piperazine Granted DE1670607B2 (de)

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DK131992C (da) 1976-03-01
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