DE1668659B2 - Neue derivate von 2 alpha, 3 alpha- epithioandrostan, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende mittel - Google Patents

Description

in der

η eine ganze Zahl von 4 bis 6 bedeutet.

2.17ß-( 1 -Methoxycyclopentyl)oxy-2a,3a-epithio-5a-androstan.

3. 17j3-(l-Methoxycyclohexyl)oxy-2ix,3ix-epithio-5a-androstan.

4.17^-(l-N5ethoxycycloheptyl)oxy-2a,3«-epithio-5a-androstan.

5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel Il

OH

(II)

mit einem Cycloalkonderivat der allgemeinen Formeln III

CH₃O

(CH₂),-,

(III)

CH,O

RO

(CH₂

in der η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und R' für eine niedrigmolekulare Alkylgruppe steht, umsetzt.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart eines sauren Katalysators durchführt.

7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure-pyridinsal/. durchführt.

8. Verfahren nach den Ansprüchen 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem Temperaturbereich vonObis 100°Cdurchführt.

9. Arzneimittel für die Human- und Veterinärmedizin, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch I enthalten.

Die Erfindung bezieht sich auf neue Derivate von 2<x,3«-Epithiosteroiden. Sie betrifft insbesondere 17ß-( 1 -

Alkoxycycloalkyl)oxy-2a,3«-epithio-5«-androstane,
Verfahren zu ihrer Herstellung und Medikamente, die eine oder mehr als eine der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich durch die folgende allgemeine Formel darstellen

H₃CO

(CH₂),,

worin η eine ganze Zahl von 4 bis 6 bedeutet.

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel !, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, sowie Medikamente für die Human- und Veterinärmedizin, die erfindungsgemäße Verbindungen als pharmakologisch aktive Substanzen enthalten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind durch die oben angegebene allgemeine Formel I definiert. Der Substituent in Stellung 17ß des Steroidteils des Moleküls ist ein unsymmetrisches Ketal eines Cycloalkanone, z. B. von Cyclopentanon, Cyclohexanon oder Cycloheptanon. Der Sieroidteil der erfindungsgemäßen Verbindungen, nämlich 2iV,3«-Epithio-5(x-androstan-l7j3-ol, ist eine bekannte Verbindung, die wegen ihrer hohen physiologischen Aktivitäten vorteilhaft ist (vgl. z. B. K.Takeda, T. K om e η o, et al,Tetrahedron, 21,329[1956]).

Als einzelne Beispiele für die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung seien unter anderem genannt:

l7|i-(l-Methoxycyclopentyl)oxy-2(X,3a-epithio-

5ix-adrostan,
l7/i-(l-Methoxycyclohexyl)oxy-2rt,3Ä-epithio-

5(X-androstan,
17jS-(l-Methoxycycloheptyl)oxy-2«,3a-epithio-

5ix-androstan.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man eine Verbindung der Formel

OH

(II)

mit einem Cycloalkanonderivat der allgemeinen Formel

H₃CO

(II!)

H₃CO

RO

(IV)

worin η wie oben definiert ist und R' eine niedere Alkylgruppe bedeutet, in Gegenwart einer kleineren Menge eines sauren Katalysators zu den erfindungsgemäßen Verbindungen umsetzt. Wie oben erwähnt, ist der eine, durch Formel Il definierte Ausgangsstoff eine bekannte Verbindung. Der andere durch Formel 111 oder IV definierte Ausgangsstoff ist ein Dialkylketal (Verbindung IV) oder ein Enolalkyläther (Verbindung III) eines Cycloalkanone. Einige Beispiele für diese Verbindungen sind:

1,1-Dimethoxycyclopentan.

1 -Methoxy-1 -äthoxycyclopentan,

1,1-Dirne thoxycyclohexan,

1-Methoxy-1-propoxycyclohexan,

1,1 -Dimethoxycycloheptan,

1 -Methoxycyclopenten,

1 -Methoxycyclohexen,

1 -Methoxycyclohepten.

Beispiele für saure Katalysatoren, die dem Reaktionsmedium zugesetzt werden, sind organische Säuren, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Benzoesäure, Kationenaustauscherharze oder dergleichen, anorganische Säuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Selensäure, Selendioxyd oder dergleichen oder die Salze dieser organischen oder anorganischen Säuren mit einer schwachen Base, wie Pyridin, Collidin, Ammoniak oder dergleichen. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Beispiele für anwendbare Lösungsmittel sind Alkohole, z. B. Methanol, Äthanol, Propqnol, Butanol, tert.-Butanol, tert.-Amylalkohol, oder sek.-Butanol, Halogenalkane, z. B. Dichlormethan, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, Äther, z. B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol, Toluol, Xylol oder Ligroiii, aromatische Basen z. B. Pyridin, Collidin, Chinolin oder dergleichen oder andere Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimeihylsulfoxyd, Äthylacetat, Dialkoxycycloalkane, 1-Alkoxycycloalkcne und derglei-

chen und Mischungen der obengenannten Lösungsmittel. Gewöhnlich wird die Umsetzung in einem Temperaturbereich von 0-10O⁰C durchgeführt. Die Instabilität der epi-Thiogruppe, die sich in 2<\,3<\-Stellung des Steioidsystems des Moleküls befindet, gegen Säuren und Wärme, erfordert gewöhnlich ausreichend müde Reaktionsbcdingungen. Falls erforderlich, kann die Reaktion in einer Atmosphäre aus Inertgas /.. B. Stickstoff oder Helium durchgeführt werden, um Feuchtigkeil oder Sauerstoff auszuschließen. Gewünschtenfalls können die bei der Umsetzung gebildeten Alkohole durch azeotrope Destillation während der Reaktion entfernt werden. Die Umsetzung ist im allgemeinen in 10 Stunden beendet. Wenn die Reaktion in einem primären Alkohol durchgeführt wird, kann eine Austauschreaktion der Acetalgruppe stattfinden und eine Verbindung gebildet werdenderen Gruppe R mit dem Alkylrest des Lösungsmittels identisch ist Das so erhaltene Produkt kann in üblicher Weise isoliert werden, beispielsweise durch nacheinander durchgeführte Neutralisation des Katalysators, Verdampfung des Lösungsmittels, Extrahieren, Waschen, Trocknen usw. oder Verdünnen der Reaktionsmischung mit Wasser, Abfiltrieren des Lösungsmittels, Trocknen usw. oder durch Kombination dieser Maßnahmen und durch Adsorption und Elution, Chromatographieren, Kristallisieren, Behandlung mit Adsorptionsmittel und dergleichen gereinigt v.erden.

Diese Verbindungen haben wertvolle pharmakologisehe Wirkungen. Beispielsweise sind sie wertvolle Mittel zur Behandlung von Erkrankungen oder zur Regulierung physiologischer Funktionen aufgrund ihrer anabolischen Aktivität, myogenen Aktivität, androgenen Aktivität, uterotropen Aktivität, antiuterotropen Aktivitat, antiöstrogenen Aktivität und dergleichen oder wegen ihrer medizinischen Aktivität, z. B. coniragestiven Wirkung und dergleichen. Sie zeichnen sich durch ein erhöhtes Verhältnis der Hauptaktivitäten, nämlich von anabolischer Aktivität zu androgener Aktivität, und durch erhöhte anabolische Aktivität aus. Diese Verbindungen weisen ferner gegenüber dem Ausgangsstoff (Verbindung II) Vorteile auf, da sie über den Verdauungstrakt wirksam verabreicht werden können. Beispielsweise ergibt die orale Verabreichung von

drostan (Verbindung A) oder I7^-(1-Methoxycyclopentyl)oxy-2«,3*-epithio-5<x-androstan (Verbindung B) in Sesamöl, daß diese Verbindung die 10- bis 30fache anabolische Aktivität gegenüber der anabolischcn Aktivität von Methyltestosteron und die 4- bis 5fache Aktivität gegenüber der androgenen Aktivität von Methyltestosteron aufweisen. Das Verhältnis von anabolischer Aktivität zu androgener Aktivität ist also 3- bis lOmal höher als das von Methyltestosteron. Ferner inhibiert die Verbindung B bei einer Dosis von 30)> pro Maus und mehr deutlich das Wachstum von Uterus und Mammadrüsen, die durch Östrogen stimuliert wurden und die Verbindung A blockiert vollständig die Schwangerschaft von Ratten bei einer Dosis von 6 mg pro Ratte bei subkutaner Injektion.

Diese Aktivitäten zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen für human- und veterinärmedizinische Medikamente auch für Geflügel, oder als Zusätze zu Nahrungsmitteln oder Futter vorteilhaft sind. Sie können beispielsweise zur Behandlung von Unterernährung, zur Erholung von Abmagerungen, zur Rekonvaleszens, bei Senilität, bei Verfallserscheinungen und Ernährungsstörungen, zur Wachstumsförderung bei

zurückgebliebenen Kindern, zur Förderung der Granulation und des Proteinmetiibolismiis, zur Erhöhung des Körpergewichts, zur Stimulierung des Appetits und zur Behandlung von Krankheiten oder Zustanden, die anabolische Mittel verlangen, oder /ur Implantationsinhibienmg bei Mastopathie, Mammakrebs, Endoinetriosis, zur KonzL'plionsrcgelung, bei Korpulenz und dergleichen, für Menschen, Tiere und Geflügel in einer Tagesdosis von I;¹ bis 500 mg/kg Körpergewicht angewandt werden. Diese Verbindungen können in einer Vielzahl oraler oder parenteraler Dosierungsformen allein oder in Mischung mit anderen mitwirkenden Verbindungen verwendet werden. Sie können in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht werden, der ein festes Material oder eine Flüssigkeit sein kann, in der die Verbindung gelöst, dispergiert oder suspendiert ist. Die festen Zusammensetzungen können die Form von Tabletten, Pulvern, Granulaten, Kapseln oder Pillen und dergleichen haben. Die flüssigen Zusammensetzungen können die Form von lnjektionsflüssigkeiten, Salben, Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren haben. Sie können aromatisiert oder gefärbt sein und Tabletten, und Granulate können überzogen sein.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel I Beispiel 2

CH,O

OH

Durch Behandlung einer Mischung aus 1,759 g 2<\,3f\-Epithio-5a-androslan-17/}-ol, 2,3 ml 1-Methoxycyclopentcn, 20 mg p-Toluolsulfonsäurepyridinsalz und 20 ml tert.-Butanol nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 -Ό erhält man 1,487 g 17 /?-(1-Methoxycyclopentyl)oxy-2a,3,\-epithio-5a-androstan.

Ausbeute 68,2%.

F.98-101^cC.

[«] +22,5 ± 0,5° (c = l.OOO.Chloroform).

IRi-S-T' : 1330, 1184,1117, 1109, 1102,

1054 cm-¹.

Analyse für C₂₁H^iO)S:

Ber. C 74,20, H 9,96, S 7,93;
Gef. C 74,28, H 9,90. S 7,95.

CH₁O

OH

Beispiel 3

Eine Suspension von 850 mg 2a,3a-Epithio-5(X-androstan-17/J-ol in 8 ml tert.-Butanol, wird mit ImI 1-Methoxycyclohexen und 13 mg p-ToluolsuIfonsäurepyridir.salz versetzt und 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird in eine wäßrige Natriumcarbonatlösung gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung von Lösungsmittel eingedampft. Die Reinigung des Rückstands durch Chromatographie an Aluminiumoxyd liefert 846 mg 17/i-(1-Methoxycyclohexyl)oxy-2i\,3a-cpithio-5«-androstan.

Ausbeute 72,9%,

F. 102-103,5⁰C.

[ix]-' +30,01:0,8° (c = 0,875,Chloroform).

IRi- Ä" :1342. 1157, 1098, 1052, 1028 026.

822 cm '.

Analyse für C_2nI-U₂OjS:

Ber. C 74,59. H 10,11. S 7,66;
Gef. C 74.60. H 10.01. S 7.89.

CH,O

OH

Eine Suspension von 2,00 g 2a,3<x-Epithio-5a-androstan-17/?-ol in 20 ml tert.-Butanol wird mit 2,5 ml

so 1-Methoxycyclohepten und 29 mg p-Toluolsulfonsäurepyridinsalz versetzt. Die Mischung wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit 3 Tropfen Pyridin und 10 ml kaltem Methanol versetzt. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit 25 ml kaltem Methanol gewaschen. Durch Umkristallisieren der rohen Kristalle aus einer Mischung von Melhylenchlorid und Methanol mit einem Gehalt an Triethylamin von 0,1% erhält man 2,123 g 2ί\,3Λ-Ερί-thio-17/?-(1-methoxycycloheptyl)oxy-5«-androstan vom

bo F. 133-135°C.

Ausbeute 75,2%.

[t\] -.'' + 29.8 ± 0.7° (c = 1.045.Chloroform).
I Ri' S.T¹ :1113.1066, 1032, 1013, 1008,
879,778 cm '.

Analyse für C₂7H.i4O₂S:

Ber. C 74,94, H 10,25, S 7,41;
Gef. C 74,91, H 10,22, S 7,31.

Beispiel 4

Eine Öllösung für intramuskuläre Injektion, die aus 10 mg ^^-(l-MethoxycyclopentylJoxy^a.Sa-epithio-5«-androstan in 1 ml wasserfreiem Sesamöl besteht, wird unter sterilen Bedinungen hergestellt und einem Patienten ein- oder zweimal pro Woche verabreicht.

Beispiel 5

Eine Kapsel, die eine Lösung von 2,5 mg 17j3-(l-Äthoxycyclopentyl)oxy-2«,3a-epithio-5«-androstan in 0,25 ml wasserfreiem Sesamöl oder Isopropylmyristat enthält, das mit einem Stabilisator versetzt ist, wird einem Patienten dreimal täglich oral verabreicht.

Beispiel 6

Eine Tablette wird in üblicher Weise auf 5 m;

17ß-(\ -Äthoxycyclohexy^oxy^a.SÄ-epithio-Sa-androstan, 50 mg Calciumcarbonat, 10 mg Stärke und eine kleinen Menge Magnesiumstearat hergestellt und in fü enterale Verabreichung üblicher Weise überzogen.

Beispiel 7

Sterilisierte Mikrokristalle von 10 mg 17j3-(l-Meth oxycyclohexyl)oxy-2a,3ft-epithio-5a-androstan in eine Phiole werden in physiologischer Kochsalzlösunj suspendiert, bevor diese injiziert wird.

Claims (1)

Palentansprüche:

1. 2a,3«-Epithioandrostanderivate der allgemeinen Formel I

CH₃O

LCH₂),,

(D