DE1667925A1 - Arzneimittel - Google Patents

Description

PATENTANWALT 8500 NÜRNBERG,

DIPL.-ING. PR. BÜCHNER 12.1.1968

Betr.: Patentanmeldung in Deutschland Anm.: Messrs. TJnimed Inc., Morristown, New Jersey /USA

Arzneimittel

Gegenstand der Erfindung ist die Beseitigung von, bei normaler Verabreichung auftretenden Nebenwirkungen bei öorticosteroiden (z.B. Glykosteroiden), die sich bei verschiedenen Krankheiten als wertvolle Arzneimittel erwiesen haben. Die Beseitigung dieser, bei normaler Verabreichung üblichen Nebenwirkungen wird dadurch erreicht, daß man gleichzeitig mit dem Corticosteroid oder kurz vorher oder nachher, eine wirksame Menge von Beta-(2- oder 4-Pyridyl-alkyl)amin oder einer ähnlich wirkenden Substanz verabreicht. Es hat sich nämlich gezeigt, daß - aus Gründen die noch nicht völlig geklärt sind, aber für die eine gewisse theoretische Erklärung gefunden wurde - Verbindungen, wie z.B. Beta-(2- oder 4-pyridil-alkyl)amine bewirken, daß das Corticosteroid wie bei normaler Verabreichung und zur Erleichterung der Krankheit beiträgt, ohne daß dabei aber die bekannten Nebenwirkungen auftreten.

Die Anwendung von Corticosteroiden für viele Zwecke, wie z.B. akute Entzündungen und allergische Erkrankungen der Augen, der Haut, der Schleimhaut, rheumatische Arthritis, Bronchial-Agthma, ulcerativer Colitis und anderer Krankheiten, deren vollständige Aufzählung hier zu weit führen würde, hat in den letzten Jahren erheblich zugenommen. Das häufige Auftreten

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unerwünschter Nebenwirkungen bei der Verabreichung von Corticosterioden, z.B. Hydrocortison, in Krankheitsfällen hat jedoch die Anwendung der Corticosteroide erheblich eingeschränkt. Es wurden auch schon Versuche unternommen, die bekannten unerwünschten Nebenwirkungen zu vermindern, indem man verschiedene neue Steroid-Derivate entwickelte. Da aber diese neuen Steroid-Derivate in manchen Fällen zu einer erhöhten Aktivität je Molekül führte, verlief die Wirksamkeit pro biologischer Einheit im Verhältnis zur biologischen Basis im wesentlichen parallel zu den Nebenwirkungen. Es war also bisher nicht möglich für die Beseitigung oder wenigstens Verminderung der unerwünschten Nebenwirkungen der Corticosteroide eine befriedigende lösung zu finden.

Zu den bekannten, bei der Anwendung von Corticosteroiden auftretenden, unerwünschten Nebenerscheinungen gehören: Iatrogene (oder durch den Arzt induzierte) Cushing'sche Krankheit, Natrium-Retention, Kaliumausscheidung verbunden mit Ödemen, Hyp er t envision, Hyperglkaemie, Glykosurie usw. In vielen Fällen sind die Nebenwirkungen so groß, daß die weitere Verabreichung von Corticosteroiden nicht mehr fortgesetzt werden kann, obwohl, die Notwendigkeit weiterer Verabreichung dringend erforderlich wäre. Man hat eich dann oft so beholfen, daß man geringere Mengen, als erforderlich waren, verabreichte oder daß man oft die Behandlung mit Corticosteroiden völlig abbrach, obwohl die Fortsetzung der Behandlung zweckmäßig gewesen wäre. Es ist nun gelungen ein Verfahren zu finden, durch welches die Nebenwirkungen der Corticosteroide ausgeschaltet werden, indem man gleichzeitig mit dem Corticosteroid,oder kurz vorher oder kurz nachher ein Mittel zusätzlich verabreicht. Dieses erfindungsgemäße Mittel beseitigt die bekannten Nebenwirkungen, ohne daß dabei die erwünschte Wirkung der Corticosteroide beseitigt

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oder eingeschränkt wird.

Es ist demgemäß in erster Linie Aufgate der Erfindung, die Beseitigung der Nebenwirkungen bei der Verabreichung von Corticosteroiden zu erreichen, wobei die gewünschten wesentlichen Wirkungen der Corticosteroide gleichzeitig erhalten bleiben.

Eine weitere wesentliche Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein überlegeneres Arzneimittel zu schaffen, das

es ermöglicht, auch größere Mengen Corticosteroide und ä

über längere Zeiträume hinaus zu verabreichen, ohne daß die bekannten Nebenwirkungen auftreten.

Weitere Zwecke und Vorteile der Erfindung sind in der nachfolgenden Beschreibung und in den Ansprüchen dargestellt.

Das Wesen der Erfindung besteht also darin, daß man ein Verfahren fand, das das Verabreichen von Corticosteroiden ohne unerwünschte Nebenwirkungen ermöglicht, indem man entweder gleichzeitig mit dem Corticosteroid oder unmittelbar vor oder nach der Verabreichung des Corticosteroids wenigstens eine Verbindung der folgenden Gruppen ' verordnet:

Beta-(2-pyridyl-alkyl)-amine, Beta-(4 pyridyi-alkyl)amine, 1-(2'-pyridyl) 2,3-cis oder trans-Di-carbonsäure Cyclouutane, 1-(4-'-pyridyl)-2,3-cis oder trans-Di-caruonsäure Cyclobutane, Di-niederalkyl-amide der Alpha-picolinsäure, sowie deren nicht-toxischen sauren Anlagerungssalze.

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Das erfindungsgemäße Verfahren ist anwendbar für alle Corticosteroide und deren Derivate, welche zur Heilung von Entzündungen und ähnlichen Krankheitserscheinungen verwendet werden. Solche Steroide, welche hier nur beispielsweise aufgeführt werden, können sein: Cortison, einschließlich seiner Derivate, wie beispielsweise Cortison-Phosphate usw., Hydrocortison und seine Derivate, wie beispielsweise 21-Natrium-Succinat usw., Prednison, Dexamethason, ACTH, Corticosteron, 11-Dehydrocorticosteron, 11-Desoxycorticosteron, Aldosteron usw. Diese Corticosteroide werden zur Behandlung der Addison¹ sehen Krankheit, von Hypopituitarismus, Adrenal-Hyperphasie, wie rheumatische Arthritis, rheumatisches Meber und rheumatische Herzbeschwerden, Allergien, wie Bronchialasthma, allergischer vasomotorischer Schnupfen, Entzündungen der Augen, lungenfibrosis, sarcoider Tumor, Hautkrankheiten und akute arthritische Gicht usw. verwendet.

Die genaue Dosis des zu verabreichenden Corticosteroids ist abhängig von der Art des eingesetzten Corticosteroids und der Krankheit die es zu heilen gilt. Die Erfindung is.t anwendbar bei allen wirksamen Mengen. Beispielsweise kann die Dosis bei Cortison und oralerVerabreichung 2,5 bis 100 mg, bei intramuskulärer Verabreichung 5 - 300 mg, bei intravenöser Verabreichung bis zu 100 mg betragen, und bei Salben für örtliche Behandlung und bei Susbensionen 0,5 - 2,5 96. Bei der Behandlung von Rindern gegen Azetonämie kann die Dosis zwischen 1,0 und 1,5 g i. m. betragen. Bei der Behandlung von Hunden gegen Arthritis kann sie zwischen 25 und 75 mg liegen, bei oraler Einnahme. Bei der Verwendung von Hydrocortison liegt die Dosis im allgemeinen bei 2/3 der Dosis von Cortison. Für Predison liegt für die Erzielung der eindämmenden Wirkung die orale Dosis bei 20 bis 60 mg pro Tag, die dann stufenweise erhöht werden kann, bis die optimale

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Erhaltungsdosis erreicht ist. Bei der Verwendung von Dexamethason, welches annähernd 7 mal so stark ist, als Prednisolon und 20 bis 35 mal so stark wie Hydrocartison liegt die Dosis bei 0,5 bis 1,5 mg oral, während bei örtlicher Anwendung eine Lösung von 0,1 $ zweckmäßig ist. Wie bereits oben angedeutet wurde ist die vorliegende Erfindung anwendbar für alle wirksamen Dosen und für alle Corticosteroide.

Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Mittel der obengenannten Art (genaue Beispiele werden weiter unten gegeben) f verabreicht, entweder gleichzeitig mit dem Corticosteroid oder kurz vor oder nach Verabreichung des Corticosteroids. Das Mittel hat, aus bisher noch nicht geklärten Gründen, die Fähigkeit das Entstehen von unerwünschten Nebenerscheinungen des Corticosteroids zu verhindern ohne daß dabei die hauptsächliche Wirkung des Corticosteroids beeinträchtigt wird. Die Anwendung des die Nebenwirkungen verhindernden Mittels erfolgt vorzugsweise oral. Die Dosis ist abhängig vom eingesetzten Mittel und ist verschieden.

Vorzugsweise werden für die Zwecke der Erfindung folgende ( Mittel verwendet: Beta-Pyrldyl-Alkyl-Amin, Beta4-Pyridyl-Alkyl-Amin und deren nicht toxischen sauren Anlagerungssalze.

Am zweckmäßigsten sind diejenigen Verbindungen, welche ein niederes Alkyl aufweisen, wie beispielsweise Methyl und/oder Äthyl, z.B. Beta-2-Pyridyl-Äthyl-methyl-Amin, Beta-4-Pyridyl-Athylmethyl-Amin, 1-2 Pyridyl-2 Methylamin-Propan und deren nicht toxischen sauren Anlagerungssalze

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wie Hydrochlorid, Tartrat, Fumarat, Glukonat usw.

Die Beta-2- oder 4-Pyridyl-Amine werden vorzugsweise in Dosen von etwa 4 - 45 mg pro Tag gegeben, am besten jedoch in einer Menge von 12 mg - 45 mg pro Tag. Vorteilhaft wird eine einheitliche Dosis von etwa 2 - 15 mg drei bis viermal pro Tag gegeben. Diese Verbindungen können entweder oral oder durch Injektion gegeben werden.

Andere Pyridylalkyl-Amine und Pyridylalkyl-Amine saure Additionssalze sind: 2-(2'-(N,N-diäthylamin)-Äthyl) pyridinmonofumarat; 2-(2'-N,-äthylamin)-äthyl) pyridinmonofumarate; 2-(2'-(amin) äthyl) pyridinmonofumarat; 4-(2'-(amin) äthyl) pyridinmonofurmarat; 4-(2'-(methylamin)-äthyl) pyridinmonofumarat; Beta-(2-pyridyl)-äthyl-diäthyl-amin hydrochlorid; 1-(1-pyridyl)-2-methylaminpropan hydrochlorid; und Beta-(2-pyridyl)-äthylamin hydrochlorid.

Von· den Pyridyl-dicarbonsäure-cyklobutanen werden erwähnt: 1-(2'-pyridyl)-2,3-trans dicarbonsäure-cyklobutan; 1-(4'-pyridyl)-2,3-trans dicarbonsäure-cyclobutan; 1-(2'-pyridyl) -2,3-cis dicarbonsäure-cyclobutan; und 1-(4'-pyridyl)-2,3-cis dicarbonsäure-cyclobutan;

Von den Di-niedr. alkyl-amiden der Alpha-picolinsäure seien erwähnt: Diäthylamid der Alpha-picolinsäure, Dimethylamid der Alpha-picolinsäure, und natürlich deren sauren AnlagerungssiLzen wie Hydrochlorid, Sulfat usw.. Die allgemein verwendete Dosis liegt bei ungefähr 0,1 1 mg dreimal tägliche

Die Erfindung soll zwar nicht auf irgend eine spezifische Theorie bezüglich der Fragen beschränkt sein, wie oder

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warum die unerwünschten Nebenwirkungen des Corticosteroids durch die erfindungsgemäßen Vorschläge verhindert werden, trotzdem aber soll nachfolgend eine Theorie aufgestellt werden in der Hoffnung, daß die Darstellung dazu beiträgt, weitere Forschungen auf diesem Gebiet anzuregen.

Es wird angenommen, daß die Wirkung der Corticosteroide durch passive Bindung an microvasculare glatte Muskelzellen und durch Interferenz mit der krampflösenden Wirkung von Histamin zustande kommt. Histamin ist normalerweise in kleinen Mengen in den glatten Muskelzellen enthalten. ä Die Erzeugung von Histamin wird jedoch durch starke Reize entweder örtlicher oder systemischer .Natur erzielt (local or systemic nature)· Die lokale Aktivierung des Histaminaufbaues, welche durch eine örtliche Gewebereizung zustande kommt, verursacht die Anfangsphasen der Entzündung. Ganz allgemein erfolgt eine Erhöhung der Histaminproduktion, wenn eine erhebliche Reizung (stress), wie z; B.größere Verletzung, vorliegt, und bewirkt dann, daß zusammenziehende Substanzen wie Adrenali/n und Noradrenalin frei werden.

Es könnte also sein, daß die durch das Corticosteroid beabsichtigte Gegenwirkung gegen die erhöhte Histamin- * produktion die Hauptfunktion (essential stress function) dieser Hormone, die Anfälligkeit gegen Verletzungen bei Tieren, welche unter Adrenalinmangel leiden und die grosse Streuung, hinsichtlich der Anforderung an das Corticosteroid bewirkt (underly).

Es scheint daher so zu seiin, daß die bedenklichen Nebenwirkungen der Cortxcosteroidtherapme durch die Tendenz dieser üormone, die mikrovascularen Muskeln infolge der Gegenwirkung der normalen Entspannungswirkung des Histamine verursacht sind. Daraus ergibt sich, daß die Corticosteroid-

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gäbe den cappilaren Blutstrom vermindern, daß das Gewebe unterernährt wird und infolgedessen vielfältige (widespread) abnorme Reaktionen hinsichtlich der chemischen Vorgänge in den Zellen und anderer Funktionen entstehen, welche die Nebenwirkungen der Corticosteroidtnerap^ie verursachen.

Die Mittel gemäß Erfindung wirken anscheinend der Tendenz der Hormone entgegen, die darin besteht, die capillare Durchblutung zu vermindern, während andererseits die Vermehrung der Durchblutung Nebenwirkungen der Corticosteroidbehandlung verhindert, wobei aber gleichzeitig eine Wechselwirkung mit der entzündungs-hemmenden Wirkung des Corticosteroids nicht auftritt. Vorteilhaft ist außerdem dabei, daß die erfindungsgemäßen Mittel nur eine geringe Toxizität aufweisen und, was außerdem besonders wichtig ist, daß sie oral verabreicht werden können.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. Der Schutzumfang der Erfindung soll jedoch durch die angeführten Ausführungsbeispiele nicht beschränkt werden.

Beispiel 1

Einer verletzten, zum Zweck des Versuches dienenden Ratte ( a stressed adrenalectomized rat), der man Teile der Nebenniere entfernt hat, werden 5 mg Hydrocortison injiziert. Die vergrößerte Schließzeit der mikrovaskularen Muskeln der Leber bewirkt ein abnormal schnelles Überfliessen der offen gebliebenen Kapillaren. Der Vorgang bewirkt die Aktivierung des Stoffwechsels der überernährten Leberzellen, wobei die allgemeine nicht spezifische Leberanabolismus-Charakteristik des mit dem Corticosteroid behandelten Tieres ansteigt.

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Einer anderen in dieser Weise präparierten Ratte wurde die gleiche Dosis von Hydrocortison, sowie 1 mg Beta-2-Pyridyl-Methyläthylen-Hydrochlorid, Beta-Histin-Hydrochlorid in physiologischer Salzlösung injiziert. Dabei hat sich gezeigt, daß trotz der Wiederherstellung der Punktion (Restoration) der offenen und geschlossenen Schließmuskeln das Ausmaß der Nebenwirkungen erheblich herabgesetzt ist.

Beispiel 2

Von dem Arzneimittel nach der Erfindung können auch in f

üblicher Weise Tabletten hergestellt werden. Jede Tablette enthält zweckmässig:

Cortison 10 mg Beta-2-Pyridyläthylmethyl-

Amin-Hydrochlorid 5 g

Calcium Carbonat (q.s.) 200 mg

Diese Tabletten können für alle Zwecke verwendet werden, für welche auch Cortison bei oraler Anwendung verwendet wird. Dabei wird die volle Cortison-Wirkung bei verminderter

Gefahr des Auftretene von Nebenwirkungen erzeugt· (

Beispiel 3;

Auch Ampullen mit 10 cbcm Inhalt können hergestellt werden, wobei jeder cbcm 50 mg Hydrocortison und 10 mg 1-2-Pyridyl-2-Ä'thylmethylamin-Hydrochlorid gelöst in einer 0,9#igen Natriumchloridlösung enthält. Die lösung kann in allen Fällen angewendet werden, in denen Hydrocortison verwendet wird, und zwar über längere Zeiträume, ohne daß Nebenwirkungen auftreten,

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die normalerweise mit der Verwendung von Hydrocortison allein entstehen.

Beispiel 4:

Andere Tabletten können wie folgt zusammen gesetzt sein:

Prednison 5 mg Beta-2-Pyrydil-Äthylamin-

Hydrochlorid 2 mg

lactose (q> s.) 250 mg.

Die genannten Tabletten können in allen Fällen unbedenklich, (freely) verwendet werden, bei denen die Verabfolgung von Prednison abgezeigt erscheint, wobei aber das Auftrjeten von unerwünschten Nebenwirkungen des Prednisons beträchtlich vermindert ist.

Beispiel 5:

Einen Patienten mit einer akuten Entzündung der Schleimhaut wurden täglich Injektionen von 1 - 100 mg Cortison Acetat intermuskulär gegeben. Viermal täglich bekam der Patient zwölf mg Beta-2-Pyridyl-Äthyldiäthylamin-Hydrochlorid oral in Tablettenform. Es haben sich auch nach mehreren Wochen nach der Behandlung keinerlei unerwünschten Nebenwirkungen des Cortisons gezeigt.

Beispiel 6;

Augentropfen können beispieleweise folgende Zusammensetzung pro Kubikzentimeter aufweisen:

Dexamethason-NatriumPhosphat 1mg

Beta-2-Pyridyl-Methyläthylamin 2 mg

Hydrochlorid

Natrium-Bisulfat (Konservierungsmittel) 0,32 #

Wasser zur Injektion (q.s.) 1 cc

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Beispiel 7

Eine Salbe kann wie folgt zusammengesetzt sein:

Hydrocortieon-Acetat 25 mg

üeta-2-Pyridyl Methyläthylamin
Hydrochlorid ' 5 mg

milde, nicht reizende Salbe,
z.B. anhydrisches lanolin, weisses Petrolat und Mineralöl (q.s«) 1g

Diese Salbe kann örtlich auf der Haut angewendet werden, ä für Beseitigung von örtlichen Entzündungen.

Natürlich ist es auch möglich, noch andere Anwendungsmöglichkeiten und Variationen des Arzneimittels nach der Erfindung zu finden, ohne dabei von deren wesentlichen Eigenschaften abzuweichen, sodaß diese ebenfalls im Schutzumfang der nachiolgenden Ansprüche liegen.

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Claims (1)

1. .Betr.:

   Patentanmeldung in Deutschland

   "Arzneimittel"

   Anm.: Messrs. unimed Inc. Morristown, JMew «Jersey / USA

   Patentansprüche

   1. Arzneimittel zur Herabsetzung der bei der Verabreichung von Oorticosteroiden entstehenden Nebenwirkungen, dadurch gekennzeichnet, daß dieses wenigstens eine Verbindung der nachfolgenden Gruppen, nämlich .tfeta-(2-pyridyl-alkyl)-amine, Beta-(4-pyridyl-alkyl>- amine, 1-(2·-pyridyl)-2,3-eis-dicarbonsäurecyclobutan, 1-{2·-pyridyl)-2,3-trans-diearbonsäurecyclobutan, 1-(4'-pyridyl-2,3-ci3-dicarbonsäurecyclobutan, 1-(4'-pyridyl) -2,3-trans-dicarbonsäurecyclobutan, Diniederalkylamide der Alpha-±"icolinsäure, sowie deren sauren nicht-toxischen Additionssalzen und einer pharmazeutisch verträglichen Grundlage besteht.

   2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung aus der Gruppe der Beta-(2-pyridylniederalkyl)aminen, der £eta-(4-pyridyl-niederalkyl) aminen ausgewählt ist und deren saure nicht-toxische Additionssalze enthält.

   3. Arzneimittel gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutische Grundlage sich für orale Verabreichung eignet.

   4) Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung m einer Einheitsdosis von ungefähr 2,50 mg vorliegt.

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   - 01 -

   5β Corticosteroid-Zusammensetzung mit verminderten Corticosteroids ebenwirkungen, dadur nzeichnet, daß diese Zusammensetzung besteht .^xdestens einem Glied der nachfolgenden Gruppen, nämlich .beta-(2-pyridyl-alkyl)amine, Beta-(4-pyridyl-alkyl-amine, 1 —(2 *-pyridyl)-2,3-cis-diearbonsäure-cyclobutan, 1_(2'-pyridyl)-2,3-trans-diearbonsäure-cyclo butanen, 1-(4·-pyridyl)-2,3-cis-dicarbonsäure-cyclobutan, 1-(4'-pyridyl-2,3-trans-dicarDonsäure-cyclobutan, Diniederalkylamiden der Alpha-Picolinsäure und deren saure nicht-toxischen Additionssalzen besteht.

   6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung ein Glied aus der Gruppe der Beta-(2-pyridyl-niederalkyl)-aminen, Beta-(4~pyridyl-niederalkyl ) -aminen und sauren nicht-toxischen Additionssalzen ist.

   7. zusammensetzung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die wirksame VerDindung,gemäß Erfindung, in einer Menge von ungefähr 2 - 15 mg vorliegt.

   8. zusammensetzung gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet,

   daß diese eine für orale Verabreichung geeignete Form hat. j

   9· Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß diese eine für orale Verabreicnung geeignete Form hat.

   10. zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß diese injizieroar ist, wobei das Corticosteroid und die zusätzliche Verbindung in einer injizierbaren Flüssigkeit verteilt ist.

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