DE1643890C - alpha- Hy droxy-gamma-methy lmercaptobuttersäure-methylsulfonium-halogenide und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

IO

in der Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a-Hydroxy-y-methylmercaptobuttersäure in Gegenwart von Wasser bei Temperaturen von etwa 30 bis etwa 8O⁰C mit Methylchlorid, Methylbromid oder Methyljodid umsetzt.

Es ist bekannt, Methioninmethylsulfoniumverbindüngen dadurch herzustellen, daß man Methionin mit Dimethylsulfat in konzentiierter Schwefelsäure in Methioninmethylsulfoniumsulfat überführt und die überschüssige Schwefelsäure anschließend mit Bariumchlorid als Bariumsulfat abtrennt (japanische Auslegeschriften 9068/62, 9465/62 und 7314/62). Weiterhin ist es bekannt, Methioninmethylsulfoniumchlorid oder -bromid dadurch herzustellen, daß man Methionin mit Methylchlorid oder -bromid in Gegenwart eines Lösungsmittels bei erhöhter Temperatur, gegebenenfalls unter Druck, umsetzt (deutsche Auslegeschrift 1 239 697).

Die Erfindung betrifft α -Hydroxy -y-methylmercaptobuttersäure-methylsulfoniumhalogenide der allgemeinen Formel

CH₃-S-CH₂-CH₂-CH-COOh
CH₃ OH

Hai"

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in der Hai ein Chlor-, Prom- oder Jodatom bedeutet.

Die Herstellung dieser Verbindungen erfolgt durch Umsetzung von a-Hydroxy-y-methylmercaptobuttersäure in Gegenwart von Wasser bei Temperaturen von etwa 30 bis etwa 80° C mit Methylchlorid, Methylbromid oder Methyljodid. Erforderlichenfalls wird unter erhöhtem Druck gearbeitet.

Vorteilhaft wird das Halogenid im Überschuß angewendet. Zweckmäßigerweise beträgt das Molverhältnis Säure zu Halogenid 1:1,5 bis 1:3.

Zur Aufarbeitung des Reaktionsproduktes destilliert man das Wasser bei Unterdruck ab und isoliert die Sulfoniumverbindung mit Hilfe von mit Wasser mischbaren Alkoholen, insbesondere Methanol, Äthanol oder Isopropanol.

Als Ausgangsstoff läßt sich unter anderen auch das Hydrolyseprodukt aus eimern a-Hydroxy-y-methylmercaptobutyronitril mit einer wäßrigen anorganischen Säure nach Neutralisierung des Säureüber-Schusses verwenden. Man kann daher in einfacher Weise und in guten Ausbeuten die erfindungsgemäßen Verbindungen unmittelbar aus /5-Methylmercaptopropionaldehyd und Cyanwasserstoff sowie dem Methylhalogenid ohne Isolierung von Zwischenprodukten herstellen. Die Hydrolyse des Nitrils ist bekannt. Sie erfolgt beispielsweise unter Verwendung von 0,5 bis 0,8 Mol Schwefelsäure je Mol Nitril. Höhere Anteile an Schwefelsäure bringen im allgemeinen keine Vorteile. Die Neutralisation der überschüssigen anorganischen Säure im Hydrolysat kann mit Ammoniak oder mit Hydroxiden oder Carbonaten der Alkali- oder Erdalkalimetalle erfolgen.

Wegen des Vorliegens anorganischer Salze empfiehlt es sich, bei der Aufarbeitung das Abdampfen des Wassers so zu leiten, daß im Kristallbrei ein Wassergehalt von etwa 5 bis 10% erhalten bleibt, damit bei der nachfolgenden Behandlung mit einem Alkohol keine Veresterung eintritt und die anorganischen Salze nicht in die alkoholische Phase gelangen. Falls erforderlich, können die anorganischen Salze bereits unmittelbar nach der Neutralisation entfernt werden. sie verbleiben als Rückstand, wenn das neutralisierte Gemisch entwässert und mit organischen Lösungsmitteln, wie Chloralkanen, ausgezogen wird.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Zusatz zu Futtermittelmischungen verwendet werden; sie sind biologisch aktiv und stellen wertvolle Arzneimittel dar. Zum Beispiel weist das Chlorid bei der Behandlung von Magen- und Darmgeschwüren eine gegenüber der der analogen Methioninmethylsulfoniumverbindung erheblich gesteigerte Wirksamkeit auf.

Beispiel 1

104 g /ϊ-Methylmercaptopropionaldehyd werden mit 29 g flüssigem Cyanwasserstoff unter Rühren und Kühlen bei 20 bis 22⁰C umgesetzt. Als Katalysator werden 0,2 ml einer 40%igen wäßrigen Trimethylaminlösung verwendet. Das erhaltene a-Hydroxyy-methylmercaptobutyronitril wird mit 74 g einer etwa 75%igen Schwefelsäure zunächst bei 30⁰C und weiter 3 bis 4 Stunden lang bei 45° C behandelt. Nach Zugabe von 175 ml Wasser kocht man 2'/₂ Stunden unter Rückfluß und destilliert etwa 25 ml Wasser zusammen mit flüchtigen Verunreinigungen ab. Die überschüssige Schwefelsäure wird mit Ammoniak neutralisiert. Anschließend bringt man das mit 500 ml Wasser'verdünnte Hydrolysegemisch in ein druckfestes Rührwerkgefäß aus V4A-Stahl von 3 1 Rauminhalt und hält nach Eindrücken von 150 g Methylchlorid das Gemisch unter Rühren 1 Stunden lang auf 50 bis 55° C. Der Druck steigt dabei auf 13 bis 14 at. Nach Abkühlen auf 15 bis 20⁰C läßt man das überschüssige Methylchlorid entweichen. Man behandelt das gelblichbraungefärbte Reaktionsgemisch mit 0,5% Aktivkohle. Die Aktivkohle wird abfiltriert und unter Unterdruck wird so lange Wasser bei 40 bis 50⁰C abdestilliert, bis ein Kristallbrei verbleibt, der höchstens 10% Wasser enthält. Der Kristallbrei wird mit 500 ml Methanol bei Siedehitze behandelt. Das ungelöst bleibende Ammoniumsulfat wird abfiltriert und mit 75 ml Methanol gewaschen. Aus dem Filtrat kristallisiert innerhalb von 24 Stunden bei —5 bis — 10°C die Hauptmenge des a-Hydroxy- γ - methylmercaptobuttersäure - methylsulfoniumchlorids aus. Nach Einengen der Mutterlauge und entsprechender Behandlung des Rückstandes erhält man ein zweites Kristallisat gleicher Qualität. Es werden insgesamt 173 g gewonnen, entsprechend 85,5%, bezogen auf /J-Methylmercaptopropionalde-

hyd. Das α-Hydroxy-y-methylmercaptobuttersäuremethylsulfoniumchlorid hat einen Schmelzpunkt von 140"C und eine Reinheit von 99%. Es enthält keine chromatographisch nachweisbaren organischen Verunreinigungen.
Die Elementaranalyse des Chlorids ergibt

Gefunden

C 35,6, H 6,5, S 15,8%;
als C₆H₁₃O^ClS berechnet

C 35,9, H 6,5, S 16,0%.

In gleicher Weise werden das Methylsulfoniumbromid bzw. -jodid der a-Hydroxy-^methylmercaptobuttersäure hergestellt Das Bromid hat einen Schmelzpunkt, von 119 bis 121°C und ist gemäß Bromidbestimmung nach V ο 1 h a r d 99%ig. Die Elementaranalyse des Bromids ergibt

Gefunden

C 29,2, H 5,2, S 12,8%,
als C₆H₁₃O₃BrS berechnet

C 29,4, H 5,3, S 13,1%.

Das Jodid fällt als viskoses, hygroskopisches öl an, das zufolge Jodidbestimmung nach V ο 1 h a r d 98%ig ist. Die Elementaranalyse des Jodids ergibt

Gefunden

C 24,1, H 4,8, S 10,9%;
als C₆H₁₃O₃JS berechnet

C 24,6, H 4,5, S 10,9%.

Beispiel 2

196 g α - Hydroxy - γ - methylmercaptobutyronitril, die aus 156 g /J-Methylmercaptopiopionaldehyd wie nach Beispiel 1 erhalten worden sind, werden mit wäßriger Schwefelsäure nach den Angaben des Beispiels 1 hydrolysiert. Anschließend neutralisiert man die überschüssige Schwefelsäure durch Zugabe von Ammoniak. Man verdampft unter Unterdruck bei 4O⁰C das vorhandene Wasser, nimmt den verbleibenden Rückstand in 1,2-Dichloräthan auf und filtriert vom ungelösten Ammoniumsulfat ab. Das Lösungsmittel wird unter Unterdruck abdestilliert, und der Rückstand wird in 900 ml Wasser gelöst. Zur Chlormethylierung wird wie im Beispiel 1 beschrieben verfahren. Nach sonst gleicher Aufarbeitung werden insgesamt 252 g a-Hydroxy-y-methylmercaptobuttersäure-methylsulfoniumchlorid erhalten, entsprechend einer Ausbeute von 83%, bezogen auf 0-Methylmercaptopropionaldehyd. Die Sulfoniumverbindung besitzt eine Reinheit von über 99% und ist chromatographisch einheitlich.

Beispiel 3

153 g einer 94%igen a-Hydroxy-y-methylmercaptobuttersäure, hergestellt aus 104 g /Ϊ-Methylmercaptopropionaldehyd und 29 g wasserfreiem Cyanwasserstoff gemäß Beispiel 1, mit Beimengungen von Ammoniumsulfat und 1,2-Dichloräthan werden mit 600 ml Wasser verdünnt. Das Gemisch wird in ein druckfestes Rührwerkgeläß aus V4A-Stahl von 3 1 Rauminhalt gebracht und nach Eindrücken von 150 g

Methylchlorid unter Rühren 8 Stunden lang auf 50° C gehalten. Nach beendeter Umsetzung läßt man auf Raumtemperatur abkühlen und entfernt das überschüssige Methylchlorid durch Entspannen. Die weitere Aufarbeitung erfolgt, wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben. Insgesamt werden 168 g a-Hydroxyy-methyhnercaptobuttersäure-methylsulfoniumchlorid erhalten, entsprechend einer Ausbeute von 83%, bezogen auf ß-Methylmercaptopropionaldehyd.

Vergleichsversuche

Pharmakologische Wirkung des Methioninsulfoniumchlorids und des a-Hydroxy-y-methylmercaptobutter-

säure-methylsulfoniumchlorids

1. Wirkung auf das indometazininduzierte
Magenulcus der Ratte

Substanz	Dosis	UI	R
Methioninsulfonium-	0	49,7»)	0
chlorid	1000	39,5	20
	2000	34,9	30
	4000	29,4	41
a-Hydroxy-y-methyl-	0	49,7*)	0
mercaptobuttersäure-	1000	37,2	25
methylsulfonium- chlorid	2000 4000	30,6 19,7	38 60

2. Wirkung auf das indometazininduzierte
Dannulcus der Ratte

Substanz	Dosis	Ul	R
Methioninsulfonium-	0	28,7*)	0
chlorid	1000	21,6	25
	2000	13,9	52
	4000	15,7	45
a-Hydroxy-y-methyl-	0	28,7*)	0
mercaptobuttersäure-	1000	18,4	36
methylsulfonium- chlorid	2000	9,4	67
	4000	7,5 .	74

Dosis = Substanzgabe in Milligramm je Kilogramm Ratte,

oral.

UI = UIcusindex nach Münchow (Arzneimittelforschung, 4 [1954], 341).
Reduktion des UI in %. Vergleichswerte ohne Substanzgabe.

Die Versuche wurden in Anlehnung an die von Jahn und Adrian abgewandelte Verfahrensweise von WiI hei mi (Arzneimittelforschung, 19 [1969], 36) ausgeführt. Bei den angegebenen Werten handelt es sich um Mittelwerte aus jeweils zwei Versuchen mit je 9 bis 11 Tieren bzw. mit 10 bis 14 Tieren im Falle der Vergleichswerte ohne Substanzgabe. Verwendet wurden Ratten Stamm SIV, 250 bis 300 g, . männlich.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. α - Hydroxy -γ- methylmercaptobuttersäuremethylsulfoniumhalogenide der allgemeinen Formel

CH₃- S -CH₂-CH₂-CH-COOH
CH₃ OH

Hai"