DE1518541B

DE1518541B - Process for the production of sulfonylureas]! and sulfonyl semicarbazides

Info

Publication number: DE1518541B
Authority: DE
Inventors: Wilhelm Dr. rer. nat. 6800 Mannheim Peschke (verstorben); Stach, Kurt, Dr.-Ing., 68OO Mannheim-Waldhof
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH

Description

Aus der Literatur sind bereits eine Reihe von Herstellungsverfahren für Sulfonylharnstoffe (vgl. zum Beispiel Chem. Rev., 50, S. 1 bis 44) bekannt, die im Prinzip auch für die Herstellung von Sulfonylsemicarbaziden brauchbar sind. So· ist-z.B. in den deutschen Auslegeschriften i 110 152 und 1 125 906 die Möglichkeit erwähnt, daß man Sulfonamide mit Chlorkohlensäureestern umsetzt und die erhaltenen Urethane anschließend aminiert; ein entsprechendes Beispiel ist dort aber nicht beschrieben.A number of manufacturing processes have already been found in the literature for sulfonylureas (see. For example, Chem. Rev., 50, pp. 1 to 44) known, the im Principle also for the production of sulfonyl semicarbazides are useful. So · is-e.g. in the German Auslegeschriften i 110 152 and 1 125 906 die Mentioned the possibility of reacting sulfonamides with chlorocarbonic acid esters and the obtained Urethanes then aminated; however, a corresponding example is not described there.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein verbessertes und vereinfachtes Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen und Sulfonylsemicarbaziden, welches dadurch .· gekennzeichnet' ist, daß man'die Alkali- oder Erdalkalisalze von SuIfonamiden in einem indifferenten Lösungsmittel·mit Pyrokohlensäureestern umsetzt und anschließend mit äquivalenten Mengen einer niedermolekularen Carbonsäure und eines Amins bzw. Hydrazins erhitzt: An Stelle der Carbonsäure und des Amins bzw. Hydrazins kann auch die äquivalente Menge des Amin- bzw. Hydrazinsalzes einer niedermolekularen Carbonsäure verwendet werden.The present invention provides an improved one and simplified process for the production of sulfonylureas and sulfonyl semicarbazides, which is' characterized 'by the fact that one' the Alkali or alkaline earth salts of sulfonamides in an inert solvent with pyrocarbonic acid esters reacted and then with equivalent amounts of a low molecular weight carboxylic acid and an amine or hydrazine heated: Instead of the carboxylic acid and the amine or hydrazine, the equivalent Amount of the amine or hydrazine salt of a low molecular weight carboxylic acid can be used.

Das erfindungsgemäße Verfahren liefert ausgezeichnete Ausbeuten und ist auf breiter Basis anwendbar:The process according to the invention gives excellent yields and can be used on a broad basis:

Sowohl aliphatische und alicyclische als auch aromatische und heterocyclische Sulfonamide, welche die verschiedenartigsten Substituenten tragen können, lassen sich verwenden.Both aliphatic and alicyclic as well as aromatic and heterocyclic sulfonamides, which the Can carry a wide variety of substituents can be used.

Als Amin- bzw. Hydrazinkomponente kommen bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung Verbindungen der allgemeinen FormelCompounds are used as the amine or hydrazine component in the process of the present invention the general formula

-R,-R,

R,NH, bzw. NH₂-N:R, NH, or NH ₂ -N:

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die ^; nachstehenden Beispiele erläutert.· ^{: l} ■ ■·The method according to the invention is carried out by the ^; the following examples ^{: ·: l} ■ ■ ·

Beispiele 1. Ni-ip-Toluolsulfonyty-Nä-cyclohexyl-harnstoffExamples 1. Ni-ip-Toluolsulfonyty-N-cyclohexyl-urea

9,65 g p-Toluolsulfonamid-Natrium werden in 250 ml Toluol suspendiert und nach Zusatz von 8,25 g Pyrokohlensäure-diäthylester unter Rühren auf 8O⁰C erwärmt. Nach dem Aufhören der Kohlensäureentwicklung (etwa 45 Minuten) setzt man 3 g Eisessig (ver-■ dünnt mit' 10 ml Toluol) zu, rührt etwa 10 Minuten und versetzt mit einer Lösung von 5 g Cyclohexylamin in 10 ml Toluol. Anschließend erhitzt man unter Rühren 80 Minuten zum Sieden. Bei der für die Isolierung von Sulfonylharnstoffen üblichen Aufarbeitung erhält man den Ni-tp-ToluolsulfonyO-Na-cyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt 172 bis 173° C in einer Ausbeute von 87,8 % der Theorie. In analoger Weise erhält man unter Verwendung von n-Butylamin den9.65 g of p-toluenesulfonamide sodium are suspended in 250 ml of toluene and diethyl pyrocarbonate heated after the addition of 8.25 g under stirring at 8O ⁰ C. After the evolution of carbonic acid has ceased (about 45 minutes), 3 g of glacial acetic acid (diluted with 10 ml of toluene) are added, the mixture is stirred for about 10 minutes and a solution of 5 g of cyclohexylamine in 10 ml of toluene is added. The mixture is then heated to the boil for 80 minutes while stirring. The usual work-up for the isolation of sulfonylureas gives the Ni-tp-toluenesulfonyO-Na-cyclohexylurea with a melting point of 172 ° to 173 ° C. in a yield of 87.8% of theory. In an analogous manner, using n-butylamine, the

NHp-Toluolsulfonyty-Na^n-butyty-harnstoffNHp-Toluolsulfonyty-Na ^ n-butyty-urea

vom Schmelzpunkt 125 bis 127⁰C, und unter Verwendung von 1-Amino-hexamethylenimin dasfrom melting point 125 to 127 ⁰ C, and using 1-amino-hexamethyleneimine that

4-(p-Toluolsulfonyl)-l,l-hexa'methylen-semicarbazid vom Schmelzpunkt 164 bis 166⁰C.4- (p-toluenesulfonyl) -l, l-hexa'methylen-semicarbazide of melting point 164 to 166 ⁰ C.

2. N₁-(4-Methoxy-benzplsulfony])-N₂-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff 2. N ₁ - (4-Methoxy-benzene-sulfony]) - N ₂ - (4-methylcyclohexyl) -urea

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in Frage, wobei R₃ einen gegebenenfalls substituierten geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkyl-, Cycloalkyl- oder Bicycloalkylrest, der auch durch Sauerstoff- oder Schwefelatome unterbrochen sein kann; öder: "einen gegebenenfalls substi- tuierten Aryl- oder Aralkylrest bedeutet und R₄ und R₅ Alkyl- bzw. Alkenylgruppen (die auch zusammen einen — gegebenenfalls substituierten — Alkylenring mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bilden können) oder gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- bzw. Bicycloalkylgruppen bedeuten, wobei R₄ und R₅ gleich oder verschieden sein-können.. .,.;. , ... .,-in question, where R _{3 is} an optionally substituted straight-chain or branched, saturated or unsaturated alkyl, cycloalkyl or bicycloalkyl radical, which can also be interrupted by oxygen or sulfur atoms; or: "denotes an optionally substituted aryl or aralkyl radical and R ₄ and R _{5 are} alkyl or alkenyl groups (which together can also form an - optionally substituted - alkylene ring with 3 to 8 carbon atoms) or optionally substituted cycloalkyl, cycloalkylalkyl or bicycloalkyl groups, where R ₄ and R _{5 can be} identical or different ...,.;., ...., -

Zur Durchführung ..des ' 'erfindungsgemäßen Ver-" fahrens erhitzt man die Alkali- oder Erdalkalisalze der "' Sulfonamide in Lösung (z. B. in Dimethylformamid) oder in Suspension (z.B. in Toluol) mit etwa äquivalenten Mengen eines Pyrokohlensäureesters (z. B._r, Pyrokohlensäure-diäthyfester) auf 50 bis 100⁰C, vor-' zugsweise 70 bis 9O⁰C, bis keine Kohlensäure mehr entweicht. In die so erhaltene Lösung bzw. Suspension gibt man unmittelbar die äquimolare Menge einer niederen Carbonsäure (z. B. Essigsäure) und die äquimolare Menge eines Amins oder Hydrazins bzw. das entsprechende Amin- oder Hydrazinsalz der Carbonsäure und erhitzt ungefähr 1 Stunde auf etwa 90 bis 130⁰C. Nach dem Abkühlen können die Sulfonylharnstoffe bzw. Sulfonylsemicarbazide in üblicher Weise aus der Lösung bzw. Suspension isoliert werden.To carry out the process according to the invention, the alkali metal or alkaline earth metal salts of the sulfonamides are heated in solution (e.g. in dimethylformamide) or in suspension (e.g. in toluene) with approximately equivalent amounts of a pyrocarbonic acid ester (e.g. B. _r , pyrocarbonic acid diethyfester) to 50 to 100 ⁰ C, preferably 70 to 90 ⁰ C, until no more carbon dioxide escapes. The equimolar amount of a lower carboxylic acid (e.g. acetic acid) and the equimolar amount of an amine or hydrazine or the corresponding amine or hydrazine salt of the carboxylic acid are added immediately to the solution or suspension and the mixture is heated to about 90 for about 1 hour up to 130 ^° C. After cooling, the sulfonylureas or sulfonyl semicarbazides can be isolated from the solution or suspension in the usual way.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Sulfonylharnstoffe und Sulfonylsemicarbazide finden als Arzneimittel Verwendung.The sulfonylureas and sulfonyl semicarbazides obtained by the process according to the invention are used as medicinal products.

-10,45 g 4-Methoxy-benzolsulfonamid-Natrium werden analog Beispiel 1 mit 8,25 g Pyrokohlensäure-diäthylester zur Umsetzung gebracht. Anschließend versetzt man mit einer frisch dargestellten Lösung von 8,6 g essigsaurem trans-4-Methyl-cyclohexylamin in 50 ml Toluol und erhitzt 1-Stuhde zum Sieden. Bei der üblichen Aufarbeitung erhält man den Nj-^-Methoxybenzolsulfonyl) -N₂ -. (4 - methyl * cyclohexyl) - harnstoff vom Schmelzpunkt 165 bis 166°C in einer Ausbeute von 14,8 g (etwa 90°/₀'der Theorie).-10.45 g of sodium 4-methoxy-benzenesulfonamide are reacted as in Example 1 with 8.25 g of diethyl pyrocarbonate. A freshly prepared solution of 8.6 g of acetic acid trans-4-methyl-cyclohexylamine in 50 ml of toluene is then added and the mixture is heated to the boil for 1 hour. The usual work-up gives the Nj - ^ - methoxybenzenesulfonyl) -N ₂ -. (4 - methyl * cyclohexyl) urea with a melting point of 165 to 166 ° C. in a yield of 14.8 g (about 90 ° / ₀ 'of theory).

3. N^p-Chlor-benzolsulfonyl)-N₂-cyclohexyI-ha'rnstoff 3. N ^ p-chloro-benzenesulfonyl) -N ₂ -cyclohexyl-urea

10,65 g p-Chlorbenzolsulfonamid-Natrium werden analog Beispiel 1 mit 8,25 g Pyrokohlensäure-diäthylester. zur Umsetzung gebracht. Nach Zusatz einer frisch dargestellten "Lösung von 8 g essigsaurem Cyclohexylamin in 50 ml Toluol erhitzt man 80 Minuten zum Sieden. Bei der üblichen Aufarbeitung erhält man den Nj - (p - Chlor - benzolsulf onyl) - N₂ - cyclohexyl - hi rnstoff vom .Schmelzpunkt 157 bis 158°C in einer Ain-•beute^;von 83,8%"der Theorie. "10.65 g of sodium p-chlorobenzenesulfonamide are added as in Example 1 with 8.25 g of diethyl pyrocarbonate. brought to implementation. . After addition of a "solution freshly shown of 8 g acetic acid cyclohexylamine in 50 ml of toluene is heated for 80 minutes at the boil In the usual work-up gives the Nj - (p - chloro - benzolsulf onyl) - N ₂ - cyclohexyl - hi rnstoff from. Melting point 157 to 158 ° C in an Ain- • booty ^; of 83.8% "of theory. "

Analog erhält man unter Verwendung von n-Prcpylamin den v; .;.·;_· ; .·..,;Analogously, using n-propylamine, the v; .;. ·; _ ·; . · ..,;

Ni-(p-Chlorbenzolsulfonyl)-N₂-n-propyl-harnstoffNi (p-chlorobenzenesulfonyl) -N ₂ -n-propyl urea

vom Schmelzpunkt 129 bis 130⁰C, unter Verwendung von 1-Amino-hexamethylenimin dasfrom melting point 129 to 130 ⁰ C, using 1-amino-hexamethyleneimine that

4-(p-Chlor-benzolsulfonyl)-l,l-hexamethylensemicarbazid 4- (p-chloro-benzenesulfonyl) -l, l-hexamethylene semicarbazide

vom Schmelzpunkt 197 bis 198 ⁰C, unter Verwendung von N-Amino-piperidin dasfrom melting point 197 to 198 ⁰ C, using N-amino-piperidine

4-(p-Chlor-benzolsulfonyl)-l,l-pentamethylensemicarbazid 4- (p-Chloro-benzenesulfonyl) -1, l -pentamethylene semicarbazide

vom Schmelzpunkt 213 bis 214° C und unter Verwendung von n-Butylamin und p-Nitro-benzolsulf onamid-Natrium denfrom melting point 213 to 214 ° C and using of n-butylamine and sodium p-nitrobenzenesulfonamide the

vom Schmelzpunkt 160 bis 162° C.from a melting point of 160 to 162 ° C.

4. N₁- [p-(y-Benzoyl-propyl)-benzolsulfonyl]-N₂-Q3-phenyl-äthyl)-harnstoff 4. N ₁ - [p- (γ-Benzoyl-propyl) -benzenesulfonyl] -N ₂ -Q3-phenyl-ethyl) -urea

9,75 g p-(y-Benzoyl-propyl)-benzolsulfonamid-Natrium werden analog Beispiel 1 mit 4,86 g Pyrokohlensäure-diäthylester umgesetzt. Nach Zusatz von 1,8 g Eisessig in 10 ml Toluol und 3,7 g /S-Phenyläthylamin in 10 ml Toluol erhitzt man 60 Minuten zum Sieden. Bei der üblichen Aufarbeitung erhält man den Ni-[p-(y-Benzoyl-propyl)-benzolsulfonyl]-N₂-05-phenyl-äthyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 109 bis 110⁰C in einer Ausbeute von 90 % der Theorie.9.75 g of sodium p- (γ-benzoyl-propyl) -benzenesulfonamide are reacted with 4.86 g of diethyl pyrocarbonate as in Example 1. After adding 1.8 g of glacial acetic acid in 10 ml of toluene and 3.7 g of S-phenylethylamine in 10 ml of toluene, the mixture is heated to the boil for 60 minutes. In the usual work-up gives the Ni- [p- (y-benzoyl-propyl) -benzenesulfonyl] -N ₂ -05-phenyl-ethyl) -urea of melting point 109-110 ⁰ C in a yield of 90% of theory.

In analoger Weise erhält man aus p-(y-Benzoylpropyl)-benzolsulfonamid-Natrium unter Verwendung von Cyclohexylamin denIn an analogous manner, sodium p- (γ-benzoylpropyl) benzenesulfonamide is obtained using cyclohexylamine den

N₁-fp-(y-Benzoyl-propyl)-benzolsulfonyl]-N₂-cyclohexyl-harnstoff N ₁ -fp- (γ-Benzoyl-propyl) -benzenesulfonyl] -N ₂ -cyclohexyl-urea

vom Schmelzpunkt 180 bis 181⁰C, unter Verwendung von trans-4-Methyl-cyclohexylamin denfrom melting point 180 to 181 ⁰ C, using trans-4-methyl-cyclohexylamine

Ni-[p-(y-Benzoyl-propyl)-benzolsulfonyl]-N₂-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff Ni- [p- (y-benzoyl-propyl) -benzenesulfonyl] -N ₂ - (4-methyl-cyclohexyl) -urea

vom Schmelzpunkt 176 bis 177°C, unter Verwendung von 4-Methoxy-cyclohexylamin denfrom melting point 176 to 177 ° C, using of 4-methoxy-cyclohexylamine den

Ni-tp-fy-Benzoyl-propyty-benzolsulfonyl]-N₂-(4-methoxy-cyclohexyl)-harnstoff Ni-tp-fy-benzoyl-propyty-benzenesulfonyl] -N ₂ - (4-methoxy-cyclohexyl) -urea

vom Schmelzpunkt 131⁰C, unter Verwendung von 4-Isopropoxy-cyclohexylamin dena melting point of 131 ⁰ C, using 4-isopropoxy-cyclohexylamine the

N₁-[p-(y-Benzoyl-propyl)-benzolsulfonyl]-N₂-(4-isopropoxy-cyclohexyl)-harnstoff N ₁ - [p- (γ-Benzoyl-propyl) -benzenesulfonyl] -N ₂ - (4-isopropoxy-cyclohexyl) -urea

vom Schmelzpunkt 119 bis 120⁰C und unter Verwendung von n-Butylamin denfrom melting point 119 to 120 ⁰ C and using n-butylamine

N;r[p-(y-Benzoyl-propyr)-benzolsulfonyl]-N₂-n-butyl-harnstoff N; r [p- (γ-Benzoyl-propyr) -benzenesulfonyl] -N ₂ -n-butyl-urea

vom Schmelzpunkt 136 bis 137°C.from melting point 136 to 137 ° C.

5. Ni-ip-i/i-Benzoylvinyty-benzolsulfonyl]-N₂-cyclohexyl-harnstoff 5. Ni-ip-i / i-benzoylvinyty-benzenesulfonyl] -N ₂ -cyclohexyl urea

15,45 g ρ-(ß-Benzoylvinyl)-benzolsulfonamid-Natrium werden in 300 ml Toluol suspendiert und nach Zusatz von 8,1 g Pyrokohlensäure-diäthylester unter Rühren auf 90⁰C erwärmt. Die Kohlensäureentwicklung ist nach 1 Stunde beendet. Man versetzt dann nacheinander mit 3 g Eisessig und 5 g Cyclohexylamin und erhitzt 1 Stunde zum Sieden. Bei der üblichen Aufarbeitung erhält man 17,9 g (86,8 % der Theorie) N₁ - [p - (ß - Benzoylvinyl) - benzolsulfonyl] - N₂ - cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 202° C.15.45 g ρ - (.beta. benzoylvinyl) -benzenesulfonamide sodium are suspended in 300 ml of toluene and after addition of 8.1 g of diethyl pyrocarbonate heated with stirring to 90 ⁰ C. The evolution of carbonic acid has ended after 1 hour. 3 g of glacial acetic acid and 5 g of cyclohexylamine are then added in succession and the mixture is heated to the boil for 1 hour. In the usual work-up, 17.9 g (86.8% of theory) N ₁ - [p - (β - benzoylvinyl) - benzenesulfonyl] - N ₂ - cyclohexylurea with a melting point of 202 ° C. are obtained.

In analoger Weise läßt sich unter Verwendung von trans-4-Methyl-cyclohexylamin derIn an analogous manner, using trans-4-methylcyclohexylamine, the

Ni-[p-(i3-Benzoylvinyl)-benzolsulfonyl]-N₂-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff Ni [p- (13-benzoylvinyl) benzenesulfonyl] -N ₂ - (4-methyl-cyclohexyl) urea

vom Schmelzpunkt- 221 bis 222° C herstellen.from melting point 221 to 222 ° C.

Claims

Patent claims:

1. Process for the preparation of sulfonylureas and sulfonyl semicarbazides, thereby characterized in that the alkali or alkaline earth salts of sulfonamides in an indifferent Reacts solvent with pyrocarbonic acid esters and then with equivalent amounts a low molecular weight carboxylic acid and an amine or hydrazine.

2. The method according to claim 1, characterized in that instead of the carboxylic acid and the amine or hydrazine, the equivalent amount of the amine or hydrazine salt of a low molecular weight carboxylic acid used.