DE1518037C - Verfahren zur Herstellung von Methylvanillylketon - Google Patents

Description

Methylvanillylketon stellt ein wichtiges Zwischenprodukt zur Herstellung von L-<z-Methyl-3,4-dihydroxyphenylalanin dar, welches ein sehr wertvolles blutdrucksenkendes Mittel ist.

Es ist bekannt, bei der Herstellung von Methylketonen aus Aldehyden die Darzens-Glycidesterkondensation anzuwenden, bei welcher ein Aldehyd mit einem Ester einer u-Halogencarbonsäure in Gegenwart eines basischen Katalysators unter Bildung eines Glycidesters umgesetzt wird, der anschließend verseift, decarboxyliert und zu dem gewünschten Methylketon umgelagert wird.

Nach diesem Verfahren sind bestimmte Arylmethylketone hergestellt worden, aber die angegebenen Ausbeuten sind für technische Verfahren in wirtschaftlicher Hinsicht nicht zufriedenstellend.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Methylvanillylketon

CH₃O
HO

O
CH₂-C- CH₃

IO

20

bei dem man einen a-Halogenpropionsäure-niedermolekular-alkylester, eine starke Base, vorzugsweise ein Alkalialkylat, besonders Natriummethylat, und einen substituierten Benzaldehyd der Formel

CHjO

in welcher X = Alkoxymethyloxy, vorzugsweise Methoxymethyloxy, bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Benzol, innig mischt und miteinander umsetzt, den erhaltenen niedermolekularen Alkylester der u -Methyl -a,ß- epoxy -β- (3- methoxy-4-alkoxymethyloxyphenyl)-propionsäure in situ mit einer Lösung eines Alkalihydroxids erhitzt und das gebildete Alkalisalz der Säure in innigem Kontakt mit einer starken Mineralsäure erhitzt.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren geht man somit von Vanillin aus, dessen freie Hydroxylgruppe durch Verätherung mit einem Alkoxymethylrest geschützt ist. Dadurch wird während der Umsetzung die 4-Hydroxygruppe nicht nur wirksam geschützt, sondern die 4-Alkoxymethyloxygruppe kann auch einfach und selektiv wieder entfernt werden, indem man die Verbindung mit einerMineralsaure behandelt. Für die Darzens-Synthese ist es unbedingt erforderlich, die phenolische Hydroxylgruppe in 4-Stellung der Ausgangsverbindung zu schützen. Bisher geschah dies im allgemeinen dadurch, daß man sie in eine Methoxygruppe überführte. Diese Gruppe kann aber nicht selektiv entfernt werden, ohne daß auch die Methoxygruppe in 3-Stellung in eine Hydroxylgruppe übergeführt wird. Erst durch die besondere Auswahl des Schutzes der-in 4-Stellung befindlichen Hydroxylgruppe war es somit möglich, das gewünschte Keton in fast quantitativen Ausbeuten herzustellen.

Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft nach folgendem Reaktionsschema

CH₃O
CH₃OCH₂O-^

CHO

CH₃
Cl — CH — COOR

Il

CH₂ — C — CH₃

(3)

CH₃O
CH₃OCH₂O -W

CH₃ "
COOR

(2)

sf\ /CH₃

CH₃O —Τ Y- CH — C '

CH₃OCH₂O -LJ °

COOH

wobei R = einen Alkylrest bedeutet.

In der ersten Stufe des Verfahrens wird der disubstituierte Benzaldehyd, beispielsweise 3-Methoxy-4-methoxymethyloxy-benzaldehyd, in Lösung mit etwa 1 bis 2 Mol einer starken Base, beispielsweise eines Alkaliniedermolekular - alkoholate, eines Alkalihydroxids oder eines Alkalihydrids, je Mol des Ausgangsaldehyds in Berührung gebracht. Beispiele für Basen, welche in dem Verfahren der Erfindung wirksam sind, sind Natriummethylat, Natriumäthylat, Natriumisopropylat, Kaliumisopropylat, Kalium-tert.-butylat, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid oder Natriumhydrid.

Zu der Lösung fügt man mindestens eine äquimolare .Menge eines a-Halogenpropionsäure-alkylesters bei einer Temperatur zwischen etwa —80 und +10⁰C.

Zu den Propionsäureestern, die man bei dem Verfahren der Erfindung einsetzt, gehören a-Chlorpropionsäure-methylester, -äthylester, -propylester, isopropylester, -butylester, -isobutylester, -amylester, u-Brompropionsäure-methylester, -äthyjester, · -propylester, -isopropylester, -butylester, -isobutylester und -amylester.

Das eingesetzte Lösungsmittel sqll unter den Reaktionsbedingungen inert sein. Als Lösungsmittel für die Kondensationsreaktion sind geeignet:Äther, beispielsweise Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, niedrigsiedende, gesättigte Kohlenwasserstoffe, beispielsweise die Hexane, Heptane und Octane, aromatische Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Benzol, Toluol oder Xylol. Vorzugsweise führt man die

Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 0 und 10°C in Benzol durch. Niedrigere Temperaturen kann man, wenn gewünscht, anwenden, aber dies ist nicht notwendig im Hinblick auf die ausgezeichneten Ausbeuten, die man in dem bevorzugten Bereich erhält.

Die Menge an eingesetzten Reaktionsteilnehmern ist nicht von ausschlaggebender Bedeutung, obgleich mindestens 1 Mol des Alkalialkoholats und 1 Mol des Halogenesters je Mol des Ausgangsaldehyds eingesetzt werden sollten, um maximale Ausbeuten zu erhalten. Es wurde gefunden, daß optimale Ausbeuten des Glycidesters erhalten werden, wenn man einen geringen Überschuß über 1 Mol (annähernd 10% im Falle des Halogen-propionsäureesters und annähernd 40% im Falle eines Alkalialkoholats) einsetzt. Die Alkylgruppe des Halogen-propionsäureesters und des Alkoholate sind vorzugsweise gleich. So bevorzugt man im Rahmen der Erfindung, Natriummethylat als das basische Kondensationsmittel und a-Chlorpropionsäure-methylester als Halogencarbonsäureester einzusetzen.

Im Anschluß an die Kondensationsreaktion behandelt man den erhaltenen Glycidester ohne vorherige Abtrennung mit einer wäßrigen Lösung eines Alkalihydroxids, beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid, um die entsprechende Glycidsäure in Form des Natrium- oder Kaliumsalzes zu erhalten. Da die Neutralisation des basischen Kondensationsmittels mit einer Säure und Abtrennung des gebildeten Glycidesters einen Abbau des Esters und damit geringere Ausbeuten- an dem gewünschten Produkt ergibt, gibt man eine wäßrige Lösung eines Alkalihydroxids direkt zu dem Reaktionsgemisch. Gemäß einer bevorzugten Arbeitsweise im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens entfernt man den Hauptanteil des inerten Lösungsmittels aus dem Kondensationsreaktionsgemisch durch Destillation und ersetzt ihn durch eine entsprechende Menge eines niedermolekularen Alkohols, beispielsweise durch Methanol, Äthanol oder Isopropanol, bevor man das wäßrige Alkylihydroxid hinzufügt. Die Verseifung des Glycidesters zu dem entsprechenden Glycidsäuresalz erreicht man dann durch Erhitzen des Reaktionsgemisches mit dem zugefügten Alkalihydroxid auf eine Temperatur zwischen etwa 50 und 100⁰C. Wenn die Hydrolyse des Esters vollständig ist, normalerweise in etwa 30 Minuten bei etwa 75° C, kann man die freie Glycidsäure, falls gewünscht, durch Neutralisation des Reaktionsgemisches und Entfernung der Lösungsmittel gewinnen. Vorzugsweise verwendet man jedoch das Glycidsäuresalz in der nächsten Stufe des Verfahrens direkt ohne vorherige Abtrennung. Bei der bevorzugten Verfahrensweise verdünnt man das gesamte Reaktionsgemisch, das das Alkalisalz der Glycidsäure enthält, mit Wasser und entfernt das alkoholische Lösungsmittel durch Destillation.

Das Alkalisalz der Glycidsäure säuert man dann mit einer starken Mineralsäure, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure an, und hält eine Temperatur von etwa 10O⁰C annähernd 30 Minuten aufrecht. Während dieser Zeitspanne decarboxyliert die Glycidsäure und lagert sich zu derri gewünschten Methyl-3-methoxy-4-hydrpxybenzylketon um. Das wäßrige Reaktionsgemisch kühlt man dann und extrahiert es mit einem Lösungsmittel für das substituierte Benzylmethylketon, beispielsweise mit Benzol. Das Produkt gewinnt man dann auf herkömmliche Weise, falls gewünscht durch Abdestillieren des Lösungsmittels, wobei das Produkt als Rückstand in im wesentlichen reiner Form zurückbleibt. Das erhaltene Produkt kann man direkt zur Herstellung von L-a-Methyl-3,4-dihydroxyphenylalanin einsetzen.

Beispiel

Eine Lösung von 58,8 g (0,3 Mol) 3-Methoxy-4-methoxymethyloxybenzaldehyd in 500 ml Toluol kühlt man auf etwa 0°C unter einer*Schutzschicht aus Stickstoff. Zu der Lösung gibt man 25 g (0,46 Mol) Natriummethylat und 44,1 ml a-Chlorpropionsäuremethylester innerhalb von etwa 30 Minuten unter Rühren, während man die Temperatur des Reaktionsgemisches zwischen 2 und 5° C hält. Die erhaltene orangefarbige Aufschlämmung erwärmt man dann auf etwa 20⁰C unter Rühren innerhalb etwa 1 Stunde. Etwa 400 ml des Toluols entfernt man durch Destillation bis zu einer Temperatur im Reaktionsgemisch von 125° C, wobei als Rückstand a-Methyl-a,/?-epoxy-/}-(3-methoxy-4-methoxymethyloxyphenyl)-propionsäure-methylester, gelöst in einer kleinen Menge Toluol, zurückbleibt. Dieses Produkt verwendet man direkt in der nächsten Reaktionsstufe.

Zu der eingeengten Toluollösung des Glycidesters fügt man annähernd 400 ml Methanol und etwa 200 ml 10%ige wäßrige Natriumhydroxidlösung hinzu. Das Reaktionsgemisch erhitzt man während der Zugabe der Natriumhydroxidlösung auf etwa 75⁰C. Nach Zugabe der Natriumhydroxidlösung zu dem Reaktionsgemisch gibt man 50 ml Wasser hinzu und erhitzt auf etwa 100° C zur Entfernung des Methanols. Man erhält das Natriumsalz der a-Methyl-a,/f-epoxy-/?-(3-methoxy-4-methoxymethyloxyphenyl)-propionsäure.

Die wäßrige Lösung des Natriumsalzes der Glycidsäure erhitzt man, bis die Temperatur des Reaktionsgemisches etwa 100°C beträgt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches hält man bei 100° C annähernd 30 Minuten aufrecht und gibt im Laufe von etwa 10 Minuten zu dem Reaktionsgemisch 60 ml konzentrierte Salzsäure zu. Während der Salzsäure-Zugabe wird die Methoxymethyloxygruppe hydrolytisch abgespalten, und die Säure wird decarboxyliert. Die Temperatur des Reaktionsgemisches hält man bei 100° C annähernd 30 Minuten aufrecht, um die Decarboxylierungsreaktion zu vervollständigen, und kühlt dann auf etwa 40° C. Das Produkt, Methyl-3 - methoxy - 4 - hydroxybenzyl - keton, gewinnt man durch Extraktion mit drei 200-ml-Anteilen Toluol. Die Toluolextrakte werden vereinigt. Nach Entfernen des Toluols unter vermindertem Druck bleibt das Keton in etwa 90%iger Ausbeute als öl zurück, das durch Vakuumdestillation gereinigt wird; Kp._O6 = 132°C.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Methylvanillylketon

CH₃O

CH₂-C-CH₃

dadurch gekennzeichnet, daO man einen α - Halogenpropionsäure - niedermolekular-

alkylester, eine starke Base, vorzugsweise ein Alkalialkylat, besonders ^Natriummethylat, und einen substituierten Benzaldehyd der Formel

CH₃O
X

in welcher X = Alkoxymethyloxy, vorzugsweise Methoxymethyloxy, bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Benzol, innig mischt und miteinander umsetzt, den erhaltenen niedermolekularen Alkylester der a-Methyl-a,/J-epoxy- ji - (3 - methoxy - 4 - alkoxymethyloxyphenyl) - propionsäure in situ mit einer Lösung eines Alkalihydroxids erhitzt und das gebildete Alkalisalz der Säure in innigem Kontakt mit einer starken Mineralsäure erhitzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die erste Verfahrensstufe bei einer Temperatur zwischen 0 und 10° C durchführt.