DE1593965B2

DE1593965B2 - OPTICALLY ACTIVE THREO-1-P-NITROPHENYL-2-N, N-DIMETHYLAMINO-PROPANE-1,3DIOLS, PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND THEIR USE FOR THE SPLITTER OF RACEMIC ACIDS

Info

Publication number: DE1593965B2
Application number: DE19671593965
Authority: DE
Inventors: Georges Nogent sur Marne Amiard Gaston Thorigny Poittevin Andre Les Lilas Torelh Vesperto Maisons AIfort Bucourt Robert Chchy sous Bois Vignau Michel Neully Seine Muller, (Frankreich)
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1966-01-26
Filing date: 1967-01-26
Publication date: 1973-08-30
Also published as: DE1593965C3; DE1593965A1

Description

Die Erfindung betrifft die neuen optisch aktiven Verbindungen d(—)-Threo-l-p-nitrophenyl-2-N,N-dimethylamino-propan-l,3-diol (I) und L(+)-Threol-p-nitrophenyl-2-N,N-dimethylamino-propan-l,3-diol (II) sowie die Salze dieser Basen mit organischen oder Mineralsäuren ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Aufspaltung der racemischen Säuren l,5-Dioxo-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-4-essigsäure und 3-(l'-Methyl-2',2'-äthylendioxy-5'-oxo-cyclopentyl)-propionsäure in ihre optischen Antipoden.The invention relates to the new optically active compounds d (-) - Threo-1-p-nitrophenyl-2-N, N-dimethylamino-propane-1, 3-diol (I) and L (+) - Threol-p-nitrophenyl-2-N, N-dimethylamino-propane-1,3-diol (II) and the salts of these bases with organic or mineral acids, a process for their preparation and their use for splitting the racemic acids l, 5-dioxo-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindane-4-acetic acid and 3- (l'-methyl-2 ', 2'-ethylenedioxy-5'-oxo-cyclopentyl) propionic acid in their optical antipodes.

Das Verfahren zur Herstellung der Basen I und II ist dadurch gekennzeichnet, daß man die Methylierung des d(—)- oder L(+)-Threo-l-p-nitrophenyl-2-aminopropan-l,3-diols mit einer Formaldehyd-Ameisensäure-Mischung durchführt und die entsprechende Dimethylaminobase erhält, die man gegebenenfalls in ein Salz einer organischen oder Mineralsäure überführt.The process for the preparation of the bases I and II is characterized in that one carries out the methylation des d (-) - or L (+) - threo-l-p-nitrophenyl-2-aminopropane-1,3-diol with a formaldehyde-formic acid mixture and the corresponding dimethylamino base obtained, which is optionally converted into a salt of an organic or mineral acid.

Nach diesem Verfahren erhält man, ausgehend von d(—)-Threo-l-p-nitrophenyl-2-amino-propan-l,3-diol das d(—)-Threo-l-p-nitrophenyl-2-N,N-dimethylamino-propan-l,3-diol (I), F. = 101⁰C, [oc]_D = -26° ±1° (l°/o Äthanol) und, ausgehend von L(+)-Threol-p-nitrophenyl-2-amino-propan-l,3-diol, das l(+)-Threo-l-p-nitrophenyl-2-N^N-dimethylamino-propan-1,3-diol (II), F. = 101⁰C, [a]_D = +26° ± 1° (1%According to this process, starting from d (-) - Threo-lp-nitrophenyl-2-aminopropane-1,3-diol, the d (-) - Threo-lp-nitrophenyl-2-N, N-dimethylamino- propan-l, 3-diol (I), m.p. = 101 ⁰ C, [oc] _D = -26 ° ± 1 ° (L ° / o ethanol) and, starting from L (+) - p-nitrophenyl-Threol -2-amino-propane-1,3-diol, the l (+) - threo-lp-nitrophenyl-2-N ^ N-dimethylamino-propane-1,3-diol (II), m.p. = 101 ^° C , [a] _D = + 26 ° ± 1 ° (1%

Äthanol).Ethanol).

. Die optisch aktiven Verbindungen I und II können als Reagenzien zur Aufspaltung racemischer Säuren in Betracht gezogen werden.
Die Bedeutung einer solchen Maßnahme, die im Verlauf der Synthese von Naturprodukten, ausgehend von optisch inaktiven Verbindungen, häufig vorgenommen wird, ist bekannt. Zur Durchführung der Spaltung einer racemischen Säure ist es üblich, sie mit einer optisch aktiven Base zu vereinigen unter Bildung einer Mischung der beiden diastereoisomeren Salze, von denen jedes grundsätzlich isoliert und gereinigt werden kann, um sodann in die entsprechende aufgespaltene, rechtsdrehende oder linksdrehende Säure zersetzt zu werden.. The optically active compounds I and II can be considered as reagents for resolving racemic acids.
The importance of such a measure, which is often undertaken in the course of the synthesis of natural products starting from optically inactive compounds, is well known. To carry out the resolution of a racemic acid, it is customary to combine it with an optically active base to form a mixture of the two diastereoisomeric salts, each of which can in principle be isolated and purified, and then decomposed into the corresponding split, dextrorotatory or levorotatory acid to become.

Zu diesem Ziel wurden schon Basen wie Brucin, Morphin, Chinin und L(+)-Threo-l-p-nitrophenyl-2-amino-propan-l,3-diol als Reagenzien zur Aufspaltung verwendet.
Die Erfahrung zeigt jedoch, daß die Aufspaltung einer Säure oft und unvorhersehbar auf große Schwie rigkeiten im technischen Bereich stößt. In der Praxis ist es zweckmäßig, wenn die Base stabile und leicht kristallisierende Salze bildet und wenn eines der beiden diastereoisomeren Salze deutlich weniger löslich ist als das andere, so daß seine Reinigung erleichtert wird. Es ist auch bevorzugt, daß das Reagens zur Aufspaltung eine geringe Löslichkeit in wäßrigem Milieu besitzt, damit seine Gewinnung während der Zersetzung seiner Salze nicht zu große Schwierigkeiten bereitet.For this purpose, bases such as brucine, morphine, quinine and L (+) - threo-lp-nitrophenyl-2-amino-propane-1,3-diol have been used as reagents for splitting.
Experience shows, however, that the splitting of an acid often and unpredictably encounters great difficulties in the technical field. In practice it is useful if the base forms stable and easily crystallizing salts and if one of the two diastereoisomeric salts is significantly less soluble than the other, so that its purification is facilitated. It is also preferred that the reagent for the cleavage has a low solubility in an aqueous medium so that its recovery during the decomposition of its salts does not cause too great difficulties.

Die beiden erfindungsgemäßen Basen sind tatsächlich in wäßrigem Milieu sehr wenig löslich, weit weniger löslich als andere Reagenzien, wie Ephedrin oder L(+)-Threo-l-p-nitrophenyl-2-amino-propan-l,3 - diol.The two bases according to the invention are actually very sparingly soluble in an aqueous medium, far less soluble than other reagents, such as ephedrine or L (+) - threo-l-p-nitrophenyl-2-amino-propane-l, 3 - diol.

Sie bieten darüber hinaus gegenüber den beiden letztgenannten Verbindungen den Vorteil, Salze zu ergeben, die stabiler sind und besseres Kristallisierungsvermögen besitzen.They also offer the advantage over the two last-mentioned compounds that they produce salts, which are more stable and have better crystallizability.

Die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Aufspaltung von racemischen Säuren in ihre optischen Antipoden geschieht so, daß man entwederThe use of the compounds according to the invention for the resolution of racemic acids in their optical antipodes happens so that one can either

a) d(—)-Threo- oder L(+)-Threo-l-p-nitrophenyl 2-N,N-dimethylamino-propan-l,3-diol mit der racemischen Säure l,5-Dioxo-7a-methyl-5,6,7, 7a-tetrahydroindan-4-essigsäure vereinigt, die beiden gebildeten diastereoisomeren Salze auf übliche Weise abtrennt, reinigt und durch Zersetzung des entsprechenden Salzes die enantiomeren Säuren (+)-l,5-Dioxo-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-4-essigsäure und (—)-l,5-Dioxo-7a-methyI-5,6,7,7a-tetrahydroindan-4-essigsäure enthält,a) d (-) - Threo- or L (+) - Threo-l-p-nitrophenyl 2-N, N-dimethylamino-propane-l, 3-diol with the racemic acid l, 5-dioxo-7a-methyl-5,6,7, 7a-tetrahydroindan-4-acetic acid combined, the two diastereoisomeric salts formed on the usual Way separates, and purifies the enantiomeric acids by decomposition of the corresponding salt (+) - l, 5-Dioxo-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindane-4-acetic acid and (-) - 1,5-Dioxo-7a-methyl-5,6,7,7a- tetrahydroindane-4-acetic acid contains,

3 43 4

oder daß man Die erfindungsgemäßen Basen sind in gleicheror that the bases according to the invention are the same

b) D(-)-Threo- oder L(+)-Threo-l-p-nitropheny]- Weise auch zur Aufspaltung von dl-3-(l'-Methyl-b) D (-) - threo- or L (+) - threo-l-p-nitropheny] - way also for splitting dl-3- (l'-methyl-

2-N,N-dimethylamino-propan-l,3-diol mit der 2 ,2-athylendioxy-5-oxo-cyclopentyl)-propionsäure2-N, N-dimethylamino-propane-1,3-diol with 2,2-ethylenedioxy-5-oxo-cyclopentyl) propionic acid

racemischen Säure 3-(l'-Methyl-2',2'-äthylendi- ^geeJ?^neJ;·. , „ . . , ... ,. _{r c} ,racemic acid 3- (l'-methyl-2 ', 2'-ethylenedi- ^gee J? ^ne J; ·., ".., ...,. _rc ,

oxy-5'-oxo-^clopentyl)-propionsäure vereinigt, ^{5 Dle} fönenden Beispiele erläutern die Erfindung,oxy-5'-oxo- ^ clopentyl) propionic acid combined, ⁵ Dle examples illustrate the invention,

die beiden gebildeten diastereoisomeren Salze auf Beispiel 1the two diastereoisomeric salts formed on Example 1

übliche Weise abtrennt, reinigt und durch Zer- _TT ,, . _N , . . _,conventional manner separated, purified and destruction ,, _TT. _N,. . _,

setzung des entsprechenden Salzes die rechts- Herstellung der d(-)-und L(+)-Threo-l-p-mtrophenyl-setting of the corresponding salt the legal production of the d (-) - and L (+) - threo-l-p-mtrophenyl-

drehende 3-(l'-Methyl-2',2'-äthylendioxy-5'-oxo- 2-N,N-dimethylamino-propan-l,3-diole (I und II)rotating 3- (l'-methyl-2 ', 2'-ethylenedioxy-5'-oxo-2-N, N-dimethylamino-propane-l, 3-diols (I and II)

cyclopentyty-propionsäure und die linksdrehende ¹⁰ Man stellt die folgende Reaktionsmischung her:cyclopentyty propionic acid and the levorotatory ¹⁰ man make the following reaction mixture:

3-(l'-Methyl-2',2'-äthylendioxy-5'-oxo-cyclopen- D(-)-Threo-l-p-nitrophenyl-2-amino-3- (l'-methyl-2 ', 2'-ethylenedioxy-5'-oxo-cyclopen- D (-) - threo-l-p-nitrophenyl-2-amino-

tyl)-propionsäure erhält. propan-l,3-diol 50 gtyl) propionic acid. propane-1,3-diol 50 g

Dieses Verfahren kann insbesondere zur Auf- 98%ige Ameisensäure 50 cmJThis process can be used in particular for up to 98% formic acid 50 cmJ

spaltung der l.S-Dioxo-Ta-methyl-S.O.TJa-tetrahydro- 15 ³⁰WS Formalm 50 cmCleavage of the IS-Dioxo-Ta-methyl-SOTJa-tetrahydro- 15 ³⁰ WS Formalm 50 cm

indan-4-essigsäure (III) verwendet werden. Man erhitzt etwa 3 Stunden auf dem Dampfbad.indan-4-acetic acid (III) can be used. Heat on the steam bath for about 3 hours.

Man destilliert sodann im Vakuum zur Trockne, löstIt is then distilled to dryness in vacuo and dissolved

CH₃ Q den öligen Rückstand in 150 cm³ Wasser, fügt 40 cm³ CH ₃ Q the oily residue in 150 cm ^{3 of} water, adds 40 cm ³

^/\| /' Ammoniak von 22° Be zu, bringt während etwa ^/ \ | / ' Ammonia of 22 ° Be to bring during about

20 15 Minuten auf etwa 8O⁰C und fügt erneut in der Hitze20 15 minutes to about 8O ⁰ C and adds again in the heat

UI 60 cm³ Ammoniak zu. Man läßt das Gesamte etwa 1 Stunde in der Kälte stehen, saugt die gebildeten Kristalle ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet sieUI 60 cm ^{3 of} ammonia too. The whole is left to stand in the cold for about 1 hour, the crystals formed are filtered off with suction, washed with water and dried

HO₂C ^y unter Ausschluß von Licht. Man erhält 53,5 gHO ₂ C ^y with exclusion of light. 53.5 g are obtained

25 d(—)-Threo-l-p-nitrophenyl-2-N,N-dimethylamino-25 d (-) - Threo-l-p-nitrophenyl-2-N, N-dimethylamino-

Diese Verbindung III dient zur Herstellung ver- propan-l,3-diol (I), das man durch Auflösen in 2n-This compound III is used to produce propane-1,3-diol (I), which can be obtained by dissolving in 2n-

schiedener Steroidverbindungen, wie der B-Nor- Chlorwasserstoffsäure, Behandeln mit Tierkohle undvarious steroid compounds, such as the B-nor hydrochloric acid, treatment with animal charcoal and

steroide oder der Derivate des Östradiols. Umkristallisieren durch Zugabe von 1 n-Natronlaugesteroids or the derivatives of estradiol. Recrystallize by adding 1N sodium hydroxide solution

Man kann beispielsweise die Base I zur Aufspaltung reinigt.For example, the base I can be purified for splitting.

der Säure III nach dem erfindungsgemäßen Verfahren 30 Man erhält so, ausgehend von 121,6 g Rohprodukt,of the acid III according to process 30 of the invention. Starting from 121.6 g of crude product, this gives

verwenden. Bei einer bevorzugten Durchführungsform 113 g reines Produkt, F. = 101⁰C, [oc]d = —26° ± 1°use. In a preferred form of implementation 113 g of pure product, m.p. = 101 ⁰ C, [oc] D = -26 ° ± 1 °

führt man die Vereinigung der Verbindungen I und III (c = 1 °/₀ Äthanol).one leads the union of the compounds I and III (c = 1 ° / ₀ ethanol).

durch, indem man in Essigsäureäthylester-Äthanol- Das Produkt ist in Wasser wenig löslich, in den verWasser-Milieu arbeitet. Das der rechtsdrehenden dünnten wäßrigen Säuren und in den Alkoholen Säure entsprechende Salz scheidet sich dann in 35 löslich.by in ethyl acetate-ethanol- The product is sparingly soluble in water, in the verWasser-Milieu is working. The salt corresponding to the dextrorotatory dilute aqueous acids and acid in the alcohols then separates in a soluble form.

kristallisierter Form ab. Die Zersetzung dieses Salzes Λ^οΐ,,ο=. γ η nw o/im^-crystallized form. The decomposition of this salt Λ ^ οΐ ,, ο =. γ η nw o / im ^ -

,!,,,., , τ-, t iT η··ι Analyse. ^ιιΠικ^,ιΓΝο —■ ^tUjZj,,! ,,,.,, τ-, t iT η ·· ι analysis. ^ ιιΠικ ^, ιΓΝο - ■ ^ tUjZj,

durch alkalische, dann saure Behandlung fuhrt zu ^J " * J _nrl „,.. _XT11 ,,„,by alkaline, then acidic treatment leads to ^J "* J _nrl ", .. _XT11 ,, ",

(+)-l,5-Dioxo-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrah_ydro-indan- J^f · · · £ 54,99, H 6,71, N 1 ,66%;(+) - l, 5-Dioxo-7a-methyl-5,6,7,7a-Tetrah _y dro-indan-J ^ f · · · £ 54.99, H 6.71, N 1, 66%;

4-essigsäure (Ilia), F. = 129⁰C, [<x]_D = +225° ± 1° gefunden ... C 55,2, H 7,0, N 11,5%.4-acetic acid (Ilia), m.p. = 129 ⁰ C, [<x] _D = + 225 ° ± 1 ° found ... C 55.2, H 7.0, N 11.5%.

(0,5% Wasser). Die Mutterlaugen des vorstehenden 40 Die Ausgangsverbindung wurde nach J. Con-(0.5% water). The mother liquors of the above 40 The starting compound was according to J. Con-

Salzes enthalten das der linksdrehenden Säure ent- t r ο u 1 i s und Mitarb., J.A.C.S. 71, S. 2463 (1949),Salt contain that of the levorotatory acid ent- t r ο u 1 i s and colleagues, J.A.C.S. 71, p. 2463 (1949),

sprechende diastereoisomere Salz und ergeben nach hergestellt.speaking diastereoisomeric salt and result after prepared.

üblicher Behandlung den linksdrehenden Antipoden L(+)-Threo-l-p-nitrophenyl-2-N,N-dimethylamino-usual treatment the levorotatory antipode L (+) - Threo-l-p-nitrophenyl-2-N, N-dimethylamino-

der Säure III. Zum Zweck der Reinigung kann propan-l,3-diol (II) wird, ausgehend von L(+)-Threo-the acid III. For the purpose of purification, propane-1,3-diol (II) can be used, starting from L (+) - threo-

letztere mit L(+)-Threo-l-p-nitrophenyl-2-N,N-dime- 45 l-p-nitrophenyl^-amino-propan-l^-diol, nach der vor-the latter with L (+) - Threo-l-p-nitrophenyl-2-N, N-dime- 45 l-p-nitrophenyl ^ -amino-propane-l ^ -diol, after the before-

thylamino-propan-l,3-diol (II) behandelt werden, und stehend angegebenen Arbeitsweise hergestellt. Manthylamino-propane-l, 3-diol (II) are treated, and the procedure indicated in the table above. Man

das so erhaltene kristallisierte Salz kann durch alka- erhält so die Verbindung II, F. = 101⁰C, [«]# = +26°the crystallized salt obtained in this way can be obtained by alkali so the compound II, F. = 101 ⁰ C, [«] # = + 26 °

lische, dann saure Zersetzung in (—)-l,5-Dioxo- ± 1° (c = 1% Äthanol).Limical, then acidic decomposition in (-) - 1,5-dioxo- ± 1 ° (c = 1% ethanol).

7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-4-essigsäure(IIIb), Das Produkt ist in Wasser wenig löslich, in den7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-4-acetic acid (IIIb), the product is sparingly soluble in water, in the

F. = 129°C, [oc]d = —225° ± 1 ° (0,5 % Wasser) über- 50 verdünnten wäßrigen Säuren und in den AlkoholenF. = 129 ° C, [oc] d = -225 ° ± 1 ° (0.5% water) over dilute aqueous acids and in alcohols

führt werden. löslich.leads to be. soluble.

Bei Verwendung der Base II an Stelle der Basel Anaivo· r π π κγ —OdOO^-
zur Aufspaltung ist die Reihenfolge der Trennung ^J , * _nn „,., ,,₀,
der Säuren IHb und IHa umgekehrt! Man beobachte! Berechnet ... C 54,99, H 6,71, N 11,66%;
zunächst die Kristallisation des Salzes von II mit der 55 g^etunden · · · <- ⁵⁵A "-⁰^* ^{N n}>⁴ /olinksdrehenden Säure III b. Die Ausgangsverbindung wurde nach J. Con-Die Verwendung der erfindungsgemäß erhaltenen t r ο u 1 i s und Mitarb., J.A.C.S. 71, S. 2463 (1949), Basen I oder II bietet zahlreiche Vorteile gegenüber hergestellt,
anderen Basen. So haben Versuche gezeigt, daß die .
Aufspaltung von III mit Hilfe von (+)- oder (-)- 6o B e ι s ρ ι e 1 2
Ephedrin nur unter großen Schwierigkeiten durch- Aufspaltung von l,5-Dioxo-7«-methylgeführt werden kann, insbesondere auf Grund des zu 5,6,7,7a-tetrahydroindan-4-essigsäure (III)
geringen Löslichkeitsunterschiedes zwischen den gebildeten diastereoisomeren Salzen und der ungenügen- a) Herstellung des rechtsdrehenden Salzes von den Stabilität letzterer. Auch die Aufspaltung der- 65 d(—)-Threo-l-p-nitrophenyl-2-N,N-dimethylselben Säure mit Hilfe von L(+)-Threo-l-p-nitro- amino-propan-l,3-diol (I) mit rechtsdrehender phenyl-2-amino-propan-l,3-diol ergibt keine besseren 1,5-Dioxo-7a- methyl- 5,6,7,7a - tetrahydroindan-Ergebnisse. 4-essigsäure (III a).When using Base II instead of Basel Anaivo · r π π κγ —OdOO ^ -
for the split is the order of separation ^J , * _nn ",., ,, ₀ ,
of acids IHb and IHa vice versa! Watch! Calculated ... C 54.99, H 6.71, N 11.66%;
first the crystallization of the salt of II with the 55 g ^etunden · · · <- ⁵⁵ A "- ⁰ ^ * ^{N n} > ⁴ / olinkrotating acid III b. The starting compound was according to J. Con-The use of the tr ο u 1 is and employees, JACS 71, p. 2463 (1949), Basen I or II offers numerous advantages over manufactured,
other bases. Experiments have shown that the.
Splitting III with the help of (+) - or (-) - 6o B e ι s ρ ι e 1 2
Ephedrine can only be carried out with great difficulty by splitting l, 5-dioxo-7 «-methyl, in particular due to the to 5,6,7,7a-tetrahydroindane-4-acetic acid (III)
slight difference in solubility between the diastereoisomeric salts formed and the inadequate a) production of the dextrorotatory salt from the stability of the latter. The splitting of the 65 d (-) - threo-lp-nitrophenyl-2-N, N-dimethyl same acid with the help of L (+) - threo-lp-nitro-amino-propane-1,3-diol (I. ) with dextrorotatory phenyl-2-aminopropane-1,3-diol does not give better 1,5-dioxo-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindane results. 4-acetic acid (III a).

Man löst unter Rückfluß 22,2 g racemische 1,5-Dioxo-7a-methyl-5,6,7,7atetrahydroindan-4-essigsäure und 24 g d(—)-Threo-l-p-nitrophenyl-2-N,N-dimethylamino-propan-l,3-diol (I) in 100 cm³ Essigsäureäthylester mit 2% Wasser und 7 crn³ Äthanol. Man impft an und läßt die Lösung etwa 2 Stunden bis auf Raumtemperatur abkühlen, dann läßt man 12 Stunden in der Kälte stehen. Man saugt sodann die gebildeten Kristalle ab, wäscht sie mehrere Male mit Essigsäureäthylester mit 1 % Wasser und trocknet.22.2 g of racemic 1,5-dioxo-7a-methyl-5,6,7,7atetrahydroindane-4-acetic acid and 24 g of (-) - threo-lp-nitrophenyl-2-N, N-dimethylamino are dissolved under reflux Propane-1,3-diol (I) in 100 cm ^{3 of} ethyl acetate with 2% water and 7 cm ^{3 of} ethanol. It is seeded and the solution is allowed to cool to room temperature for about 2 hours, then left to stand in the cold for 12 hours. The crystals formed are then filtered off with suction, washed several times with ethyl acetate with 1% water and dried.

Man erhält 21,84 g des gewünschten Salzes, F. = etwa 100⁰C, [<x]_D = +78° ±1° (c = 1% Wasser).This gives 21.84 g of the desired salt, m.p. = about 100 ⁰ C, [<x] _D = + 78 ° ± 1 ° (c = 1% water).

Das Produkt ist in Wasser und Alkoholen unlöslich. Bs ist in Essigsäureäthylester wenig löslich.The product is insoluble in water and alcohols. Bs is sparingly soluble in ethyl acetate.

b) Herstellung der rechtsdrehenden l,5-Dioxo-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-4-essigsäure (III a)b) Production of dextrorotatory l, 5-dioxo-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindane-4-acetic acid (III a)

Man führt unter Stickstoff 24 g des rechtsdrehenden Salzes von d(—)-Threo-l-p-nitrophenyl-2-N,N-dimethylamino-propan-l,3-diol mit rechtsdrehender 1,5-Dioxo-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-4-essigsäure in 100 cm³ Eiswasser ein. Sodann fügt man unter Rühren langsam 50 cm³ In-Natronlauge zu.24 g of the dextrorotatory salt of d (-) - threo-lp-nitrophenyl-2-N, N-dimethylamino-propane-1,3-diol with dextrorotatory 1,5-dioxo-7a-methyl-5, are introduced under nitrogen. 6,7,7a-tetrahydroindane-4-acetic acid in 100 cm ^{3 of} ice water. ^{50 cm 3 of} sodium hydroxide solution are then slowly added with stirring.

Man filtriert sodann, sammelt das Filtrat, wäscht es mehrere Male mit Essigsäureäthylester, säuert es dann mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure an, fügt bis zur Sättigung Ammoniumsulfat zu und extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid. Man vereinigt die Extrakte, trocknet sie über Magnesiumsulfat, behandelt mit Tierkohle und dampft im Vakuum zur Trockne ein.It is then filtered, the filtrate is collected, washed several times with ethyl acetate and acidified then add concentrated hydrochloric acid, add ammonium sulfate to saturation and extract several times with methylene chloride. Combine the extracts, dry them over magnesium sulfate, treated with animal charcoal and evaporated to dryness in a vacuum.

Man nimmt den Rückstand in 20 cm³ Toluol auf, läßt bis zur Kristallisation stehen, saugt die gebildeten Kristalle ab, wäscht sie mit eisgekühltem Toluol und trocknet.The residue is taken up in 20 cm ^{3 of} toluene, left to stand until crystallization, the crystals formed are filtered off with suction, washed with ice-cold toluene and dried.

Man erhält 10,5 g rechtsdrehender 1,5-Dioxo-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-4-essigsäure (lila), F. = 129°C, [<x]z> = +225° ± 1° (c = 0,5 °/₉ Wasser).10.5 g of dextrorotatory 1,5-dioxo-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindane-4-acetic acid (purple), mp = 129 ° C., [<x] z> = +225 are obtained ° ± 1 ° (c = 0.5 ° / ₉ water).

Das Produkt ist in Toluol wenig löslich, in Wasser ziemlich löslich, in Alkoholen und Chloroform löslich.The product is sparingly soluble in toluene, fairly soluble in water, soluble in alcohols and chloroform.

c) Herstellung des linksdrehenden Salzes von l(+)-Threo -1 - ρ - nitrophenyl - 2 - N,N - dimethylaminopropan-l,3-diol (II) mit linksdrehender 1,5-Dioxo-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-4-essigsäure (nib).c) Production of the levorotatory salt of l (+) - Threo -1 - ρ - nitrophenyl - 2 - N, N - dimethylaminopropane-1,3-diol (II) with levorotatory 1,5-dioxo-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindane-4-acetic acid (nib).

Man führt gemäß der Arbeitsweise des vorstehenden Absatzes a) die Aufspaltung von 61,5 g racemischer !ihhThe procedure of the preceding is carried out Paragraph a) the splitting of 61.5 g of racemic! Ihh

säure (III) mittels 68 g d(—)-Threo-l-p-nitrophenyl-2-N,N-dimethylamino-propan-l,3-diol (I) durch, trennt das sich ergebende rechtsdrehendeSalz vonD(—)-Threol-p-nitrophenyl-2-N,N-dimethylamino-propan-l,3-diol mit rechtsdrehender !,S-Dioxo^a-methyl^o^^a-tetrahydroindan-4-essigsäure ab, sammelt die Mutterlaugen, dampft sie im Vakuum zur Trockne ein, nimmt den öligen Rückstand in Wasser auf, macht die Lösung mit Natronlauge alkalisch, nitriert zur Abtrennung der gebildeten Kristalle, wäscht sie mehrere Male mit Wasser, vereinigt das Filtrat und die Waschwässer, wäscht mit Essigsäureäthyl ester, säuert dann mit Chlorwasserstoffsäure an, fügt Ammoniumsulfat bis zur Sättigung zu, trennt die restliche racemische Säure, die dann ausfällt, extrahiert mehrmals die an Ammoniumsulfat gesättigte Lösung mit Methylenchlorid, vereinigt die Extrakte, trocknet sie über Magnesiumsulfat, behandelt mit Tierkohle, filtriert und dampft im Vakuum zur Trockne ein.acid (III) using 68 g of d (-) - Threo-l-p-nitrophenyl-2-N, N-dimethylamino-propane-1,3-diol (I), separates the resulting dextrorotatory salt from D (-) - threol-p-nitrophenyl-2-N, N-dimethylamino-propane-1,3-diol with clockwise!, S-Dioxo ^ a-methyl ^ o ^^ a-tetrahydroindane-4-acetic acid off, collects the mother liquors, evaporates them to dryness in a vacuum, takes up the oily residue in water, makes the solution alkaline with sodium hydroxide solution, nitrated to separate the crystals formed, washed several times with water, combine the filtrate and the wash water, wash with ethyl acetate, then acidify with Hydrochloric acid, adds ammonium sulfate to saturation, separates the remaining racemic acid, which then precipitates, the saturated ammonium sulfate solution is extracted several times with methylene chloride, combined the extracts, dried them over magnesium sulphate, treated with animal charcoal, filtered and evaporated in the Vacuum to dryness.

Der Rückstand wird unter Rückfluß mit 30 gThe residue is refluxed with 30 g

L(+)-Threo-l-p-nitrophenyl-2-N,N-dimethylaminopropan-l,3-diol (II) in 190 cm³ Essigsäureäthylester mit 2 % Wasser gelöst. Man impft die Kristallisation an und läßt über Nacht stehen.L (+) - Threo-lp-nitrophenyl-2-N, N-dimethylaminopropane-1,3-diol (II) dissolved in 190 cm ^{3 of} ethyl acetate with 2% water. The crystallization is seeded and left to stand overnight.

Man saugt sodann die gebildeten Kristalle ab,The crystals formed are then suctioned off,

wäscht sie mit Essigsäureäthylester mit 2% Wasser,washes them with ethyl acetate with 2% water,

ίο trocknet sie und erhält nach der Reinigung 51,1 g des gewünschten Salzes, [a]_D = -78° ± l°(c = 1% Wasser).ίο dries it and after cleaning receives 51.1 g of the desired salt, [a] _D = -78 ° ± 1 ° (c = 1% water).

Das Produkt ist in Essigsäureäthylester wenig löslich, in Wasser und den Alkoholen löslich.The product is sparingly soluble in ethyl acetate and soluble in water and alcohols.

d) Herstellung von linksdrehender l,5-Dioxo-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-4-essigsäure (HIb)d) Production of levorotatory 1,5-dioxo-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindane-4-acetic acid (HIb)

Durch Zersetzung des vorstehend erhaltenen SalzesBy decomposing the salt obtained above

gemäß der für die rechtsdrehende Säure beschriebenen Methode erhält man linksdrehende l,5-Dioxo-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-4-essigsäure (III b), F.according to that described for the dextrorotatory acid Method one obtains levorotatory 1,5-dioxo-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindane-4-acetic acid (III b), F.

= 129°C, [a]f = -225° ± 1° (c = 0,5% Wasser).= 129 ° C, [a] f = -225 ° ± 1 ° (c = 0.5% water).

Das Produkt ist in Toluol wenig löslich, in WasserThe product is sparingly soluble in toluene, in water

ziemlich löslich, in Alkoholen und Chloroform löslich.fairly soluble, soluble in alcohols and chloroform.

Example 3

Herstellung von rechtsdrehender 3-(l'-Methyl-2',2'-äthylendioxy-5'-oxo-cyclopentyl)-propionsäure Production of dextrorotatory 3- (l'-methyl-2 ', 2'-ethylenedioxy-5'-oxo-cyclopentyl) propionic acid

a) Herstellung des Salzes von d(—)-Threo-(l-p-nitrophenyl)-2-N,N-dimethylamino-propan-1,3-diol mit rechtsdrehender 3-(l'-Methyl-2',2'-äthylendioxy-5'-oxo-cyclopentyl)-propionsäure. a) Preparation of the salt of d (-) - threo- (l-p-nitrophenyl) -2-N, N-dimethylamino-propane-1,3-diol with dextrorotatory 3- (l'-methyl-2 ', 2'-ethylenedioxy-5'-oxo-cyclopentyl) propionic acid.

In 25 cm³ Methanol führt man 5 g dl-3-(l'-Methyl-2',2' - äthylendioxy - 5' - oxo - cyclopentyl) - propionsäure ein, fügt 5,35 g d(—)-Threo-(l-p-nitrophenyl)-2-N,N-dimethylamino-propan-l,3-diol zu, rührt bei Raumtemperatur l³/₄ Stunden, läßt dann 15 Stunden bei +5°C stehen. Man saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Methanol und trocknet ihn. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Kristallisation aus Methanol gereinigt, und man erhält 3,6 g des Salzes von d(—) - Threo -1 - ρ - nitrophenyl) - 2- N,N - dimethylamino-propan-l,3-diol mit rechtsdrehender 3-(1'-Methyl -2',T- äthylendioxy - 5' - oxo - cyclopentyl) -propionsäure, F. 145°C, [<x]d = -19,7° (c = 0,9 % Methanol).5 g of dl-3- (l'-methyl-2 ', 2' - ethylenedioxy - 5 '- oxo - cyclopentyl) - propionic acid are introduced into 25 cm ^{3 of methanol, 5.35 g of (-) - threo- (} lp-nitrophenyl) -2-N, N-dimethylamino-propan-l to 3-diol, stirred at room temperature for l ^_3/4 hours, then stirred for 15 hours at + 5 ° C are. The precipitate formed is filtered off with suction, washed with methanol and dried. The crude product obtained is purified by crystallization from methanol, and 3.6 g of the salt of d (-) - Threo -1 - ρ - nitrophenyl) -2 - N, N - dimethylamino-propane-1,3-diol are obtained dextrorotatory 3- (1'-methyl -2 ', T- äthylendioxy - 5' - oxo - cyclopentyl) propionic acid, m.p. 145 ° C, [<x] d = -19.7 ° (c = 0.9% Methanol).

Zirkulardichroismus (in Äthanol):
Ae = 0,47 bei 297 πιμ.Circular dichroism (in ethanol):
Ae = 0.47 at 297 πιμ.

Das Ausgangsprodukt, dl-3-(l'-Methyl-2',2'-äthylendioxy-5'-oxo-cyclopentyl)-propionsäure, wird wie folgt hergestellt:The starting product, dl-3- (l'-methyl-2 ', 2'-ethylenedioxy-5'-oxo-cyclopentyl) propionic acid, is made as follows:

Man kondensiert in alkalischem Milieu 2-Methylcyclopentan-l,3-dion mit Acrylsäureäthylester, erhält 3-(I'-Methyl-2',5'-dioxo-cyclopentyl)-propionsäureäthylester, dessen eine Ketofunktion man in Äthylenketal überführt, verseift den sich ergebenden dl-3-(l'-Methyl-2',2'-äthylendioxy-5'-oxo-cyclopentyl)-propionsäureäthylester mit Hilfe einer Alkalibase und isoliert die dl-3-(l'-Methyl-2',2'-äthylendioxy-5'-oxocyclopentyl)-propionsäure. 2-Methylcyclopentane-1,3-dione is condensed in an alkaline medium with ethyl acrylate, gives ethyl 3- (I'-methyl-2 ', 5'-dioxo-cyclopentyl) propionate, One of its keto functions is converted into ethylene ketal and the resulting ethyl dl-3- (l'-methyl-2 ', 2'-ethylenedioxy-5'-oxo-cyclopentyl) propionate is saponified with the aid of an alkali base and isolates the dl-3- (l'-methyl-2 ', 2'-ethylenedioxy-5'-oxocyclopentyl) propionic acid.

b) Zersetzung des Salzes und Herstellung der rechtsdrehenden 3-(l'-Methyl-2',2'-äthylendioxy-5'-oxo-b) Decomposition of the salt and production of the dextrorotatory 3- (l'-methyl-2 ', 2'-ethylenedioxy-5'-oxo-

g cyclopentyO-propionsäure.g cyclopentyO-propionic acid.

In eine Mischung von 10 cm³ Wasser und 0,4 cm³ wäßriger 10,7 η-Ammoniaklösung führt man 2 g des vorstehend hergestellten Salzes von d(—)-Threo-In a mixture of 10 ³ of water and 0.4 cm ³ of aqueous ammonia solution 10.7 η-cm is carried out 2 g of the salt of the above-prepared d (-) - threo

7 87 8

l-p-nitrophenyl^-^N-dimethylamino-propan-ljS-diol thyl-2',2'-äthylen-dioxy-5'-oxo-cyclopentyl)-propion-l-p-nitrophenyl ^ - ^ N-dimethylamino-propane-ljS-diol thyl-2 ', 2'-ethylene-dioxy-5'-oxo-cyclopentyl) -propion-

mit rechtsdrehender 3-(l'-Methyl-2',2'-äthylendioxy- säure.with dextrorotatory 3- (l'-methyl-2 ', 2'-ethylenedioxy acid.

S'-oxo-cyclopentyO-propionsäure ein, rührt 1 Stunde F. = 70 bis 71⁰C, [oc]_D = +9,3° (c = l,l% Di-S'-oxo-cyclopentyO-propionic acid, stirred for 1 hour F. = 70 to 71 ⁰ C, [oc] _D = + 9.3 ° (c = 1.1% di-

bei Raumtemperatur, saugt das Unlösliche, das aus oxan).
d(—)-Threo-(l-p-nitrophenyl)-2-N,N-dimethy]amino- 5at room temperature, sucks the insoluble that comes from oxane).
d (-) - Threo- (lp-nitrophenyl) -2-N, N-dimethy] amino-5

propan-l,3-diol besteht, ab, wäscht mit Wasser, mit Zirkulardichroismus (Dioxan):propane-1,3-diol consists, from, washes with water, with circular dichroism (dioxane):

ln-Natronlauge, dann mit Wasser und fügt diese Δε bei 302 ΐημ = +0,58.
Waschwässer zu dem erhaltenen Filtrat. Das Filtratln sodium hydroxide solution, then with water and adds this Δε at 302 ΐημ = +0.58.
Washing water to the obtained filtrate. The filtrate

wird mit Essigsäureäthylester extrahiert, um die noch Nach Konzentrieren der methanolischen Muttervorhandene Base vollständig zu entfernen. Das wäßrige io laugen aus der Bildung und Kristallisation des gemäß a) Filtrat wird mit Natriumchlorid gesättigt und durch erhaltenen Salzes zur Trockne erhält man das rohe eine wäßrige Lösung von Kaliumhydrogensulfat auf Salz des d(—)-Threo-l-p-nitrophenyl-2-N,N-dimethylpH = 3,5 bis 4,0 angesäuert. Man extrahiert die amino-propan-l,3-diols mit linksdrehender 3-(1'-Mewäßrige Lösung vom pH = 3,5 bis 4,0 mit Essigsäure- thyl-2',2'-äthylendioxy-5'-oxo-cyclopentyl)-propionäthylester. Die Auszüge werden vereinigt, mit Wasser, 15 säure; ausgehend von diesem Salz steÜt man die linksdas mit Natriumchlorid gesättigt ist, gewaschen, drehende Säure her unter Anwendung einer Arbeitsgetrocknet, dann unter reduziertem Druck zur Trockne weise analog der zur Herstellung der rechtsdrehenden konzentriert. Säure vorstehend angewandten. Die linksdrehende Der Rückstand wird aus Isopropyläther umkristal- Säure schmilzt bei 70 bis 71° C, und ihr Rotationslisiert, und man erhält 0,725 g rechtsdrehende 3-(1'-Me- 20 vermögen beträgt —9,3° (c = 1,1% Dioxan).is extracted with ethyl acetate in order to completely remove the base which is still present after the methanolic mother has been concentrated. The aqueous io lye from the formation and crystallization of the filtrate according to a) is saturated with sodium chloride and the resulting salt to dryness gives the crude an aqueous solution of potassium hydrogen sulfate on the salt of d (-) - threo-lp-nitrophenyl-2-N , N-dimethylpH = 3.5 to 4.0 acidified. The amino-propane-1,3-diol is extracted with levorotatory 3- (1'-aqueous solution of pH = 3.5 to 4.0 with acetic acid-ethyl-2 ', 2'-ethylenedioxy-5'-oxo- cyclopentyl) propionethyl ester. The extracts are combined with water, 15 acid; Starting from this salt, the left that is saturated with sodium chloride is washed, rotating acid is dried using a working, then concentrated under reduced pressure to dryness analogous to that used for producing the right-handed. Acid applied above. The left-handed The residue is crystallized from isopropyl ether at 70 to 71 ° C, and rotationslisiert, and 0.725 g of dextrorotatory 3- (1'-Me- 20 capacity is -9.3 ° (c = 1.1 % Dioxane).

Claims

Patent claims:

1. d (-) - Threo-1-p-nitrophenyl-2-N, N-dimethylamino-propane-1,3-diol and its salts with organic or mineral acids.

2. L (+) - Threo-1-p-nitrophenyl-2-N, N-dimethylamino-propane-1,3-diol and its salts with organic or mineral acids.

3. Process for the preparation of d (-) - Threo-1 - ρ - nitrophenyl - 2 - N, N - dimethylamino - propane-1,3-diol and L (+) - Threo-1-p-nitrophenyl-2-N, N-dimethylamino-propane-1,3-diol and the salts of these bases with organic or mineral acids, characterized in that one d (-) - or L (+) - Threo-1-p-nitrophenyl-2-an> inopropane-1,3-diol methylated with a formaldehyde / formic acid mixture, the corresponding Ν, Ν-dimethylamino base obtained and this optionally converted into a salt of an organic or mineral acid.

4. Use of the compounds of claims 1 and 2 for the resolution of racemic Acids in their optical antipodes, characterized in that one d (-) - threo- or L (+) - Threo-l-p-nitrophenyl-2-N, N-dimethylamino-propane-l, 3-diol with the racemic acid 1,5 - Dioxo - 7a - methyl - 5,6,7,7a - tetrahydroindane-4-acetic acid combined, the two diastereoisomers formed Separates salts in the usual way, and cleanses by decomposing the corresponding Salt the enantiomeric acids (+) - l, 5-Dioxo-7a - methyl - 5,6,7,7a - tetrahydroindane - 4 - acetic acid and (-) - 1,5-dioxo-7a-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindane-4-acetic acid receives.

5. Use of the compounds of claims 1 and 2 for the resolution of racemic acids in their optical antipodes, characterized in that one d (-) - threo- or L (+) - threo-1 - ρ - nitrophenyl - 2 - N, N - dimethylamino - propane-1,3-diol with the racemic acid 3- (l'-methyl-2 ', 2'-ethylenedioxy-5'-oxocyclopentyl) propionic acid combined, the two diasteroisomeric salts formed are separated off in the usual way, purified and thoroughly Decomposition of the corresponding salt, the dextrorotatory 3- (l'-methyl-2 ', 2'-ethylenedioxy-5'-oxocyclopentyl) propionic acid and levorotatory 3- (l'-methyl-2 ', 2'-ethylenedioxy-5'-oxo-cyclopentyl) propionic acid receives.