DE1570014C

DE1570014C - Tetramcotinsaureester des 2,2,6,6 Tetrahydroxymethylcyclohexanols und Ver fahren zu seiner Herstellung

Info

Publication number: DE1570014C
Authority: DE
Inventors: Tshtomu Tokio Sato Shimao Ichikawa Abe Yasuo Kasuga Kazunon Tokio Irikura, (Japan)
Original assignee: KyonnSeiyaku KK ,Tokio
Publication date: 1971-06-16

Description

Die Erfindung betrifft den Tetranicotinsäureester des 2,2,6,6-Tetrahydroxymethylcyclohexanols der folgenden Strukturformel:

<f S

COOH₂C

CH₂OOC

<f

CH₂OOC CH₂ CH₂

CH₂ N
\

sowie ein Verfahren zu dessen Herstellung.

Dieser Ester ist eine neue Verbindung, die in der Literatur noch nicht beschrieben worden ist. Er kann in an sich bekannter Weise.durch Umsetzung von 4 Teilen Nicotinsäurechlorid oder des chlorwasserstoffsauren oder eines anderen anorganischen Säuresalzes desselben in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels mit 1 Teil 2,2,6,6-Tetrahydroxymethylcyclohexanol unter Abspaltung von Chlorwasserstoff hergestellt werden.

. Für das Verfahren eignen sich indifferente Lösungsmittel, wie wasserfreies Benzol oder Toluol. Geeignete Säurebindemittel sind Basen, wie Pyridin, Triäthylamin und Trimethylamin. Diese Basen können unter Umständen gleichzeitig als Säurebindemittel und als Lösungsmittel verwendet werden. Die Umsetzung erfolgt ohne Schwierigkeiten bei 2- bis 3stündigem Erhitzen der Reaktionsteilnehmer auf dem Wasserbad auf 70 bis 90⁰C.

Da die Hydroxylgruppe in Stellung 1 des 2,2,6,6-Tetrahydroxymethylcyclohexanols anderer Natur ist als die übrigen Hydroxylgruppen, reagiert sie auch dann nicht mit dem chlorwasserstoffsauren Salz des Nicotinsäurechlorids, wenn bei der Umsetzung 5 Teile dieses Salzes angewandt werden.

Die erfindungsge'mäße Verbindung eignet sich zum Herabsetzen des Cholesterinspiegels im Blut.

Aus »Arzneimittelforschung«, Jg. 11 (1961) S. 110 bis 112, ist bekannt, daß der Hexanicotinsäureester von m-Inosit bei oraler Darreichung den Cholesterinspiegel des Blutserums herabsetzt. Eine ähnliche Wirkung ist aus der französischen Arzneimittelpatentschrift M 1629 für den Hexanicotinsäureester des Sorbits sowie aus der französischen Arzneimittelpatentschrift M 2046 für den Tetranicotinsäureester des Pentaerythrits bekannt.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung wurde im Vergleich zu derjenigen des Hexanicotinsäureesters von m-Inosit an Gruppen von Mäusen untersucht. Die Mäuse wurden 12 Tage mit einer Nahrung mit einem Cholesteringehalt von 1 Gewichtsprozent gefüttert,und zu Vergleichszwecken wurde eine Gruppe von Mäusen mit normaler Nahrung (ohne Cholesterinzusatz) gefüttert. Bestimmungen des Cholesteringehalts des Blutserums und der Leber der Mäuse ergaben die in der folgenden Tabelle genannten Werte. Die Spaltenüberschriften haben die folgenden Bedeutungen:

Normal = mit normaler Nahrung gefütterte Vergleichstiere;

Kontrolle = mit 1 % Cholesterin enthaltender Nahrung gefütterte Kontrolltiere;

CTT = mit 1 % Cholesterin + 0,1 %ige wäßrige

Lösung des Tetranicotinsäureesters des 2,2,6,6, - Tetrahydroxymethylcyclohexanols enthaltender Nahrung gefütterte Tiere;

NS = mit 1 % Cholesterin + 0,1 %ige wäßrige

Nicotinsäurelösung enthaltender Nahrung gefütterte Tiere;

IHN = mit 1 % Cholesterin + 0,1 %ige wäßrige

Lösung des Hexanicotinsäureesters von m-Inosit enthaltender Nahrung gefütterte Tiere.

Normal Kontrolle

CTT

NS

IHN

Gewichtszunahme nach 12 Tagen, g

Peroral dargereicht, mg/kg/Tag

. Irri Blutserum '

Gesamtcholesterin, mg%

Cholesterinester, mg%

Ester zu Gesamtcholesterin

Phosphatid, mg%

Triglycerid, mg%

Phosphatid zu Gesamtcholesterin In der Leber

Gesamtcholesterin, mg/g

Cholesterinester, mg/g

Phosphatid, mg/g

Ester zu Gesamtcholesterin

1,62 0

110,8 76,3 0,689 187,7 65,0 1,694

5,0 2,0 34,1 0,400 2,9
0

358,3
279,2

0,779
273,5
156,0

0,763

20,0
15,0
36,3
0,750

2,4
924,0

184,2
.143,3

0,778
164,0
66,0
0,890

19,3
14,8
36,3
0,767

1,3

738,5

254,2
194,6

0,766
204,0
108,0

0,803

18,4
13,6
40,7
0,739

3,6
919,0

320,1
250,4

0,782
263,0
135,0

0,822

15,9
11,2
37,0
0,704

Fortsetzung

	Normal	Kontrolle	CTT	NS	IHN
Toxizität, g/kg (oral) LD₅₀ für Mäuse LD₅₀ für Ratten			17,8 8,25		17,8 .8,0

Aus der obigen Tabelle ergibt sich, daß der erfindungsgemäße Ester bei gleicher Toxizität dem Hexanicotinsäureester des m-Inosits hinsichtlich der Herabsetzung des Cholesterinspiegels im Blutserum überlegen ist.

Beispiel

Ein Gemisch aus 60 ml Benzol, 40 ml Pyridin und 17 g Nicotinsäurechlorid-hydrochlorid wird mit 4,5 g 2,2,6,6-Tetrahydroxymethylcyclohexanol versetzt und das Ganze 2,5 Stunden auf die Rückflußtemperatur von 75 bis 80°C erhitzt. Nach dem Erkalten wird ίο Wasser zugesetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus verdünnter Essigsäure erhält man 14 g des Tetranicotinsäureesters des 2,2,6,6-Tetrahydroxymethylcyclohexanols; F. = 177 bis 180⁰C.

Berechnet
gefunden .

C 63,74, H 5,04, N 8,74%;
C 63,42, H 5,11, N 8,58%.

Claims

Patentansprüche:
1. Tetranicotinsäureester des 2,2,6,6-Tetrahydroxymethylcyclohexanols der Strukturformel

COOH₇C

COOH₂C

H OH

■\ / C

CH₂OOC

N=

CH₂OOC-CH₂ CH₂
2. Verfahren zur Herstellung des Esters gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise 2,2,6,6-Tetrahydroxymethylcyclohexanol mit einem Nicotinsäurehalogenid oder einem halogenwasserstoffsauren Salz desselben in Gegenwart eines Säurebindemittels unter Abspaltung von Halogenwasserstoff umgesetzt wird.