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DE1543769B2 - 7-Methoxy-flavanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

7-Methoxy-flavanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

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DE1543769B2
DE1543769B2 DE1543769A DE1543769A DE1543769B2 DE 1543769 B2 DE1543769 B2 DE 1543769B2 DE 1543769 A DE1543769 A DE 1543769A DE 1543769 A DE1543769 A DE 1543769A DE 1543769 B2 DE1543769 B2 DE 1543769B2
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methoxy
flavan
acetoxy
ethyl
dimethoxy
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Herbert Dr. 6104 Jugenheim Halpaap
Klaus Dr. 6100 Darmstadteberstadt Irmscher
Josef Dr. 6100 Darmstadt Kraemer
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Merck Patent GmbH
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Description

Xe
R1
Ar
R1
worin Ar die Gruppe
Bedeutung besitzen und wobei die phenolische Hydroxygruppe auch in geschützter Form vorliegen kann, in an sich bekannter Weise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Schwermetallkatalysators reduziert und daß man für den Fall, daß das erhaltene Produkt eine geschützte Hydroxygruppe enthält, diese in üblicher Weise durch Behandeln mit hydrolysierenden Mitteln in Freiheit setzt und daß man gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom darstellt, in üblicher Weise acetyliert.
4. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I neben üblichen inerten Träger- und Zusatzstoffen.
Die Erfindung betrifft
der allgemeinen Formel I
H1CO
7-Methoxy-flavanderivate
darstellt, ΧΘ ein Anion einer starken Säure und Z ein Sauerstoffatom oder gleichzeitig ein Wasserstoffatom und eine Hydroxygruppe bedeutet sowie die Reste R, R1, R2 und R3 die oben angegebene
RO R1
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe, R1 eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Methoxy- oder Äthoxygruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe, R3 ein Wasserstoffatom oder R2
und R3 zusammen auch eine Methylendioxygruppe bedeuten, und ein Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel.
Diese Flavanderivate besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Vor allem zeigen sie eine hervorragende cholesterinspiegelsenkende Wirksamkeit, die in Vergleichsversuchen geprüft wurde, bei schwachen oder fehlenden östrogenen Wirkungen.
So ergab eine orale Gabe von jeweils 25 (bzw. 50 mg/ kg der nachstehend geprüften Verbindungen folgende Werte für die Cholesterinspiegelsenkung im Serum von Ratten nach den von C ο u η s e 11 und Mitarbeitern im J. med. pharm. Chem., Bd. 5, S. 720 ff. und 1224ff. (1962) beschriebenen Methode:
3-Äthoxy-6-acetoxy-7,4'-dimethoxy-flavon
(bei 50 mg/kg; Beispiel 2) 76%
SJ^'-Trimethoxy-o-acetoxy-flavan
(Beispiel 2) 39%
3-Äthyl-6-acetoxy-7-methoxy-fiavan
(Beispiel 2) 18%
3-n-Propyl-6-acetoxy-7-methoxy-flavan
(Beispiel 2) 17%
S-Äthoxy-ö-acetoxy-T-methoxy-flavan
(bei 50 mg/kg; Beispiel 2) 15%
3-Methyl-6-hydroxy-7,4'-dimethoxy-flavan
(Beispiel 1) 13%
3,7-Dimethoxy-6-acetoxy-flavan (Beispiel 2) 11 %
3-Äthyl-6-acetoxy-7,4'-dimethoxy-flavan .
(Beispiel 2) 11 %
3-Methyl-6-acetoxy-7-methoxy-3',4'-methylendioxy-flavan (Beispiel 2) 10%
Demgegenüber zeigte die aus der britischen Patentschrift 860 303 bekannte Verbindung 2-p-Chlorphen-
oxy-2-methylpropionsäureäthylester in der Dosierung von 50 mg/kg unter sonst gleichen Bedingugen nur eine Cholesterinspiegelsenkung von 8%.
Gegenüber anderen bekannten cholesterinspiegelsenkenden Substanzen wie 20,25-Diazacholesterin, 22,25-Diazacholesterin, 25-Azacholesterin, 3/i-Diäthylaminoäthoxy-5-androsten-17-on, Triparanol und trans-1,4-Bis-(2-chlorbenzylaminomethyl)-cyclohexan zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen dadurch aus, daß nach ihrer Verabreichung keine unphysiologische Anreichung von Desmosterin bzw. 7-Dehydro-choIesterin in den Sterinen des Serums auftritt und somit der Gesamtgehalt an Sterinen im Serum sinkt.
Gegenüber entsprechenden in 7-Stellung unsubstituierten, aus der BE-PS 652 404 bekannten Verbindungen, sowie gegenüber entsprechenden, aus der BE-PS 675 668 bekannten Schwefelsäure- und Phosphorsäureestern, sind die erfindungsgemäßen 7-Methoxyverbindungen in ihrer östrogenen Wirkung abgeschwächt. So zeigten von kastrierten weiblichen Wistar-Ratten bei einmaliger oraler Behandlung mit je 10 mg/100 g der nachstehenden Substanzen (Methodik vgl. Allen und D ο i s y, J. Amer. Med. Assoc, Bd. 81, S. 819 [1923]) einen Vollöstrus:
oder
100% Entspre
chende
7-Methoxy-
Verbindung
S-Äthoxy-o-acetoxy^'-methoxy-
flavan 		100%
100%		 0%
3-Äthyl-6-acetoxy-4'-methoxy-
flavan... 		100%
100%
100%		 0%
0%
3-Methyl-6-hydroxy-4'-methoxy-
flavan 		0%*)
0%*)
50%
3-Äthyl-6-hydroxy-fiavan
3-n-Propyl-6-hydroxy-fiavan ....
3,4'-Dimethoxy-6-acetoxy-flavan
*) Als 6-Acetat.
Die 7-Methoxy-flavanderivate der oben angegegebenen Formel I werden dadurch hergestellt, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
H.CO
Ar
in der Y die Gruppierung
worin Ar die Gruppe
R1
R1
darstellt, X® ein Anion einer starken Säure und Z ein Sauerstoffatom oder gleichzeitig ein Wasserstoffatom und eine Hydroxygruppe bedeutet sowie die
Reste R, R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen und wobei die phenolische Hydroxygruppe auch in geschützter Form vorliegen kann, in an sich bekannter Weise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Schwermetallkatalysators reduziert und daß man für den Fall, daß das erhaltene Produkt eine geschützte Hydroxygruppe enthält, diese in üblicher Weise durch Behandeln mit hydrolysierenden Mitteln in Freiheit setzt und daß man gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom darstellt, in üblicher Weise acetyliert.
Der Rest R1 und die Phenylgruppe in 2-Stellung
können in eis- oder in trans-Stellung zueinander stehen, so daß die Verbindungen der Formel I in zwei stereoisomeren Formen auftreten können. Wenn nicht anders vermerkt, stehen diese beiden Substituenten in den genannten Verbindungen in cis-Stellung zueinander.
Die Verbindungen der Formel II umfassen FIavyliumsalze, 2- oder 3-Flavene, Flavanone, Flavanole oder Flavone, die wie angegeben substituiert sein können. Die Flavyliumsalze der Formel II können Anionen beliebiger starker Säuren enthalten; sie liegen vorzugsweise als Chloride, aber auch in Form der Bromide, Jodide, Perchlorate, Tetrachloroferrate-(III) oder Hydrogensulfate vor.
Als Katalysatoren für die Hydrierung der Verbindungen der Formel II sind beispielsweise Edelmetall-, Nickel- und Kobaltkatalysatoren geeignet, ferner Kupfer-Chrom-Oxid. Die Edelmetallkatalysatoren können als Trägerkatalysatoren, wie z. B. Palladium auf Kohle, Calciumcarbonat oder Strontiumcarbonat, als Oxidkatalysatoren, wie z. B. Platinoxid, oder als feinteilige Metallkatalysatoren vorliegen. Nickel- und Kobaltkatalysatoren werden zweckmäßigerweise als Raney-Metalle, Nickel auch auf Kieselgur oder Bimsstein als Träger eingesetzt.. Die Hydrierung kann bei Raumtemperatur und Normaldruck oder auch bei erhöhter Temperatur und/oder erhöhtem Druck durchgeführt werden. Vorzugsweise arbeitet man bei Drücken zwischen 1 und 100 at und bei Temperaturen zwischen —80 und + 1500C. Zweckmäßigerweise wird die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, tert.-Butanol, Äthylacetat, Dioxan, Eisessig, Tetrahydrofuran, Wasser oder Gemischen derselben durchgeführt. In manchen Fällen empfiehlt sich ein Zusatz von katalytischen Mengen Mineralsäure, beispielsweise Salz- oder Schwefelsäure. Werden
Ausgangsprodukte der Formel II verwendet, in denen die phenolische Hydroxygruppe durch eine Benzylgruppe geschützt sind, so können diese Schutzgruppen bei der Hydrierung entfernt werden.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der Erfindung besteht in der katalytischen Hydrierung der Flavyliumchloride an Platin- oder Palladiumkatalysatoren in Methanol bei Raumtemperatur und Normaldruck.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können nach üblichen Methoden erhalten werden.
Es ist möglich, daß die phenolische Hydroxygruppe einer Verbindung der Formel II in geschützter Form vorliegt, beispielsweise in verätherter oder veresterter Form. Hydrogenolysierbare funktioneile Gruppen (z. B. Benzyl-, Diphenylmethyl- oderTriphenylmethyläther) werden bei der erfindungsgemäßen Hydrierung gespalten, wobei die Hydroxygruppe in Freiheit gesetzt wird.
Eine geschützte 6-Hydroxygruppe in dem durch Hydrierung einer Verbindung der Formel II erhaltenen Produkt kann (bzw. muß, falls es sich nicht um eine 6-Acetoxyverbindung handelt) durch Behandeln mit hydrolysierenden Mitteln in Freiheit gesetzt werden. Beispielsweise können Tetrahydropyranyl-(2)-oxyverbindungen mit Säuren gespalten, Ester (z. B. Acetate, Propionate, Benzoate, Methanoder p-Toluolsulfonate) in basischem, neutralem oder saurem Medium hydrolysiert werden. Als Basen kommen vornehmlich wäßriges, wäßrig-alkoholisches oder alkoholisches Natrium- oder Kaliumhydroxid, als Säuren vor allem Salzsäure und Schwefelsäure in Betracht.
In einer erhaltenen 6-Hydroxyverbindung kann die freie Hydroxygruppe gegebenenfalls in üblicher Weise acetyliert werden.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, sowie Suspensionen oder Emulsionen. Für die enterale Applikation können ferner Tabletten oder Dragees, für die topikale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden.
Die Dosierung der neuen Flavanderivate beträgt vorzugsweise 1 bis 500 mg.
Beispiel 1
2,5 g Platindioxid werden in 700 ml Methanol vorhydriert und dann mit 33,3 g 3-Methyl-6-hydroxy-7,4'-dimethoxyflavyliumchlorid versetzt. Man hydriert weiter, bis 2 MoI Wasserstoff aufgenommen sind, gibt 35 ml Pyridin zu, filtriert unter Stickstoff das Platin ab und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 26 g 3-Methyl-6-hydroxy-7,4'-dimethoxy-flavan vom F. 139 bis 140 C.
Beispiel 2
Analog Beispiel 1 werden 34,8 g 3-Methyl-6-hydroxy-7-methoxy-3',4'-methylendioxy-flavyliumchIorid in Methanol an Platindioxid hydriert und nach Zugabe von Pyridin aufgearbeitet. Das erhaltene ölige Rohprodukt wird mit 150 ml Pyridin und 150 ml
ίο Acetanhydrid 5 Stunden auf 500C erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man auf Eis, extrahiert mehrmals mit Chloroform, wäscht die Chloroformphase mehrmals mit verdünnter Salzsäure und mit Wasser, destilliert das Chloroform ab und kristallisiert das erhaltene 3-Methyl-6-acetoxy-7-methoxy-3\4'-methylendioxy-flavan aus Methanol um. F. 139 bis 142''C. Ausbeute 29 g.
Analog erhält man durch Hydrierung der entsprechenden Flavyliumchloride und anschließende Acetylierung, wobei man das Rohprodukt durch eine zusätzliche Chromatographie an Kieselgel reinigen kann, die folgenden Verbindungen:
3-Äthyl-6-acetoxy-7-methoxy-flavan vom F. 125 bis
127° C,
3,7,4'-Trimethoxy-6-acetoxy-flavan vom F. 116 bis
1183C,
3-MethyI-6-acetoxy-7-methoxy-flavan vom F. 108 bis 110°C,
3,7-Dimethoxy-6-acetoxy-flavan vom F. 168 bis 170° C,
3-n-Propyl-6-acetoxy-7-methoxy-3',4'-methylen-
dioxy-flavan vom F. 122 bis 124'JC,
3-Äthyl-6-acetoxy-7,4'-dimethoxy-flavan vom F. 84 bis 85°C,
3,7 - Dimethoxy - 6 - acetoxy - 3',4' - methylendioxy-
flavan vom F. 145 bis 147° C,
3-n-Propyl-6-acetoxy-7-methoxy-flavan vom F. 98 bis 1010C,
3-Äthoxy-6-acetoxy-7-methoxy-flavan vom F. 128 bis 1300C,
3-Äthoxy-6-acetoxy-7,4'-dimethoxy-flavan vom
F. 104 bis 1060C,
3 -Äthoxy - 6 - acetoxy - 7 - methoxy - 3',4' - methylendioxy-flavan vom F. 118 bis 121° C.
Beispiel 3
Analog Beispiel 2 hydriert man 25 g 3-Äthyl-6-6-hydroxy-7-methoxy-3',4'-methylendioxy-flavylium- chlorid und acetyliert das ölige Rohprodukt.
Das erhaltene ebenfalls ölige 3-Äthyl-6-acetoxy-7-methoxy-3',4'-methylendioxy-flavan (20 g) wird in 400 ml 5%iger methanolischer Kalilauge 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Man gießt in Eiswasser, säuert mit konzentrierter Salzsäure an und extrahiert mit Chloroform. Das in üblicher Weise aus der organischen Phase erhaltene Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert und anschließend aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 3-Äthyl-6-hydroxy-7-methoxy-3',4'-methylendioxy-flavan vom F. 79 bis 8I0C. Ausbeute 13 g.
Analog erhält man aus dem entsprechenden FIavyliumchlorid das 3-n-Propyl-6-hydroxy-7,4'-dimethoxy-flavan vom F. 50 bis 53° C.
Beispiel 4
2 g 3-Methyl-6-benzyloxy-7,4'-dimethoxy-3-flaven werden an 500 mg Raney-Nickel in 20 ml Äthanol bis
zur Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge (2 Mol) hydriert. Man filtriert den Katalysator ab, entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und kristallisiert aus Methanol um, wobei 3-Methyl-6-hydroxy-7,4'-dimethoxy-flavan vom F. 139 bis 1400C erhalten wird. Ausbeute 1,7 g.
Beispiel 5
2 g 3-Methyl-6-acetoxy-7-methoxy-3',4'-methylendioxy-3-flaven werden in 50 ml Äthylacetat gelöst und in Gegenwart von 500 mg 10%iger Palladiumkohle unter einem Anfangsdruck von 2,5 at mit Wasserstoff bis zum Ende des Druckabfalls geschüttelt. Man arbeitet analog Beispiel 4 auf und erhält nach Umkristallisation aus Methanol 3-Methyl-o-acetoxy-7-methoxy-3',4/-methylendioxy-flavan vom F. 136 bis 138° C. Ausbeute 1,7 g.
Beispiel 6
2,4 g 3-Äthyl-6-tetrahydropyranyl-(2)-oxy-7,4'-dimethoxyfiavanon werden in 100 ml Dioxan gelöst, mit 1,2 g Palladiumchlorid versetzt und bei Raumtemperatur bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff (2 Mol) geschüttelt. Man filtriert den Katalysator ab, engt unter vermindertem Druck ein, verdünnt mit Wasser und engt zur Entfernung des restlichen Dioxans erneut ein. Das ölige rohe 3-Äthyl-6 - tetrahydropyranyl - (2) - oxy - 7,4' - dimethoxy - flavan wird mit 50 ml 5%iger wäßrig-äthanolischer Salzsäure 3 Stunden gekocht. Nach dem Abkühlen arbeitet
ίο man mit Chloroform und Wasser auf und erhält nach Umkristallisation aus Methanol 3-Äthyl-6-hydroxy-7,4'-dimethoxy-fiavan vom F. 65 bis 700C. Ausbeute 1,1g.
Beispiel 7
2 g 3-ÄthyI-6-acetoxy-7-methoxy-flavon werden mit 0,5 g Raney-Nickel in 50 ml Äthanol bei 12O0C unter einem Druck von 50 at 4 Stunden lang hydriert. Man läßt abkühlen, filtriert den Katalysator ab und konzentriert das Filtrat, bis 3-Äthyl-6-acetoxy-7-methoxy-flavan auskristallisiert. F. 125 bis 127° C. Ausbeute 1,1 g.
409 581/405

Claims (3)

Patentansprüche:
1. 7-Methoxy-flavanderivate der allgemeinen Formel I
R3
H3CO
RO
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe, R1 eine Methyl-,Äthyl-, Propyl-, Methoxy- oder Äthoxygruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe, R3 ein Wasserstoffatom oder R2 und R3 zusammen auch eine Methylendioxygruppe bedeuten.
2. 3-Äthoxy-6-acetoxy-7,4'-dimethoxy-flavan.
3. Verfahren zur Herstellung von 7-Methoxyflavanderivaten der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
H3CO.
RO
in der Y die Gruppierung
Ar
(H)
DE1543769A 1966-08-18 1966-08-18 7-Methoxy-flavanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel Expired DE1543769C3 (de)

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