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DE1543749A1 - Verfahren zur Herstellung von 3,4-cis-4-Aryl-isoflavanen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 3,4-cis-4-Aryl-isoflavanen

Info

Publication number
DE1543749A1
DE1543749A1 DE19661543749 DE1543749A DE1543749A1 DE 1543749 A1 DE1543749 A1 DE 1543749A1 DE 19661543749 DE19661543749 DE 19661543749 DE 1543749 A DE1543749 A DE 1543749A DE 1543749 A1 DE1543749 A1 DE 1543749A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
cis
isoflavan
ethyl
phenyl
anisyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19661543749
Other languages
English (en)
Inventor
Kraft Dr Hans-Guenther
Kieser Dr Hartmut
Kraemer Dr Josef
Irmscher Dr Klaus
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck KGaA
Original Assignee
E Merck AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by E Merck AG filed Critical E Merck AG
Publication of DE1543749A1 publication Critical patent/DE1543749A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6552—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring
    • C07F9/65522—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4

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  • General Health & Medical Sciences (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

S. Merck
Aktiengesellschaft
Darmstadt
21, Februar 1969
Verfahren zur.Herstellung von 3,4-cis-4-Aryl-isoflavanen
Es wurde gefunden, daß 3,4-cis-4-Aryl-isoflavane der Formel I
worin B1
R2 und R3
R4 und R5
X und Y Z
H oder Alkyl mit 1 -C-Atomen, H, OH, Alkoxy oder Acyloxy mit 1-6 C-Atomen, -0-(CHg)n-NR4R5, -CSO3H, -OPO3H2 oder -OCH2COZ, Alkyl mit je 1 - 4 C-Atomen oder zusammen mit dem N-Atora einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, H oder F OH, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, NH2 oder eine alkylierte, gegebenenfalls cyclische Aminogruppe mit 1-6 C-Atomen und 2 oder 3
bedeuten,
nowie die physiologisch unbedenklichen Sättreadcütions-, Ester» vnä quartären Ammoniumsalze dieser Verbindungen eine gute Antii'ertilitäts-Wirkung besitzen. Ferner treten östrogene oder antiostrogene, gonadotropinhemmende, ovulationsstimulierende und hypocholesterinämische Wirkungen auf.
BAD ORIGINAL
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 3,4-cis-4-Aryl-isoflavanen der Formel I sowie ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditions-, Ester- und quartären Ammoniumsalze, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-Isoflaven der Formel II
worin
6 7 R und R funktionell abgewandelte Hydroxygruppen oder R bzw. R bedeuten,
II
mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators behandelt und daß man gegebenenfalls funktionell abgewandelte Hydroxygruppen durch Behandeln mit hydrolysierenden oder hydrogenolysierenden Mitteln in Freiheit setzt
und/oder freie Hydroxygruppen durch Behandeln mit Alkylierungs- oder Acylierungsmitteln alkyliert oder acyliert,
und/oder daß man gegebenenfalls Verbindungen der Formel I durch Behandeln mit Säuren bzw. Basen bzw. Älkylierungsmitteln in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditions- bzw. Estersalze bzw. quartären Ammoniumverbindungen überführt.
Die Schiingenlinie in 2-St el lung bedeutet, daß der Rest R bezogen auf die beiden Arylreste in 3- und 4-Stellung sowohl eis- als auch trans-ständig sein kann.
Al· Alkylgruppen im Rest R kommen Methyl, Aethyl, n-Propyl und Xvopropyl in Frage, als Alkoxygruppen in den Resten R , R und Z beispielsweise Methoxy, Aethoxy, Propoxy+, Isopropoxy, n-Butoxy, r, sek.-Butoxy, tert.-Butoxy-J.Amyloxy, Isoamyloxy, Hexyloxy,
909850/1*50
Isohexyloxy. Acyloxy in den Besten ΈΓ oder R kann u.a. bedeuten: Formyloxy, Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Isobutyryloxy, Valeryloxy, Isovaleryloxy, Caproyloxy, Picolinoyloxy, Nicotinoyloxy oder Isonicotinoyloxy.
Die Gruppe -0-(CH2) -NR R bedeutet in erster Linie 2-Dimethylaminoäthoxy, 2-Diäthylaminoäthoxy, 2-Dipropylaminoäthoxy, 2-Di-nbutylaminoftthoxy, 2-Pyrrolidinoäthoxy, 2-Piperidinoäthoxy, 2-Morpholinoäthoxy oder 2-(N-Methylpiperazino)~äthoxy, ferner 3-Dimethylaminopropoxy, 3-Piperidinopropoxy, 3-Morpholinopropoxy, 3-DiäthyI-aminopropoxy, 3-Pyrrolidinopropoxy.
Z kann neben OH, Alkoxy, NH2, vor allem folgende Bedeutungen haben: MethylaMino, Disethylaaino, Diftthylaeino, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino.
β 7
Die Beste B und R können auch in geschützter Form vorliegende OH-Gruppen sein. Als Schutzgruppen kommen alle diejenigen in Frage, die unter hydrolysierenden oder ftydrogenolysierenden Bedingungen bekanntermaeen abgespalten werden können. Verzugsweise sind als solche zu nennen Benzyloxy- und Tetrahydropyranyioxy-, ferner auch niedere Acyloxygruppen wie die oben genannten.
Die 4-Aryl-isoflavanoide der Formel I sind durch katalytische Hydrierung von 3-Isoflavenen der Formel ZI erhältlich. Als Isoflavene der Formel II kommen vor allem in Frage: die 4-Phenyl-, 4-Anisyl-, 4-(p-2-DimethylaminoMthoxyphenyl), 4-(p-2-Diäthylaminoäthoxyphenyl)-, A-(p-2-Pyrrolidinoäthoxy-phenyl)-, 4-(p-2-Piperidinoäthoxyphenyl)-, 4-(p-2-Morpholinotthoxyphenyl)-, 4-(p-3-Dimethylaminopropoxyphenyl)-, 4-(p-3-DiäthylaBinopropoxyphenyl)-, 4-(p-3-Pyrrolidinopropoxyphenyl)-, 4~(p-3-Piperidinopropoxyphenyl)-, 4-(p-3-Morpholinopropoxyphenyl)-, 4-(p-Tetrahydropyranyl-2-oxyphenyl)-, 4-(p-Benzyloxyphenyl)- und 4-(p-Hydroxyphenyl)-derivate von 3-Isoflaven, 2-Methyl-, 2-Aethyl-, 7-Methoxy-, 2-Methyl-7-methoxy-, ^-Aethyl-T-methoxy-, 7-Benzyloxy-, 2-Me thy 1-7-benzyloxy-, 2-Aethyl-7-benzyloxy-, 7-Hydroxy-, 2-Methyl-7-hydroxy-, 2-Aethy1-7-hydroxy-, 7-(Tetrahydropyranyl-(2)-oxy)-, 2-Methyl-7-(tetrahydropyranyl-(2)-oxy)-, 2-Aethyl-7-(tetrahvdroj>yranyl-(2)-oxy)-, 2f-Fluor-, 2-kethyl-
BAD ORIGJNAL
2'-fluor-, 2-Aethyl-2 '-fluor-, 7-Benzylo:ry-2'-f luor-, 2-Methyl-7-bonzyloxy-2 '- fluor- , 2-Aethyl-7-benzylo.y-2 '-fluor-, 4'-Fluor-, , 2-Methyl-4 '-fluor-, 2-Aethyl-4 '-fluor-, 7-Bonzyloxy-4'-fluor-, 2-Methyl-7-benzyloxy-4'-fluor-, 2-Aethyl-7-benzyloxy-4'-fluor-, ■7-Motho?:y-2'-fluor-, 2- Methyl- 7- raetho;:y-2 '-fluor-, 2-Aethyl-7-iiiGthor:y-2 '-fluor- , T-Methoxy-4 '-fluor-, 2- Methyl- 7-methoxy-4 '-fluor-, 2-Aethyl-7-metho::y-<l '-fluor-, 7- (Tetrahydropyranyl-(2.)-o-y)-2'-fluor-, 2-Aethyl-7-(tetrahydropyranyl-(2)-oxy)-2'-fluor-, -"- (Tetrahydropyranyl- (2 )-o;;y)-4 '-fluor-, 2-Met hy 1-7-(tetrahydropyranyl-(2)-oxy)-4 '-fluor-, 2-Aethyl-7-(tetrahydropyranyl-(2)-oxy- -* '-f luor-3-isof lavon. Diese Verbindungen können durch Umsetzung der ent sprechenden Isoflavanone mit den entsprechenden Organometall- > erbindungen und anschließende Wasserabspaltung hergestellt orden (vgl. DBP ..........(deutsche Patentanmeldung M 63 676 IVd/
12 qu). .
Fir die katalytisch^ Hydrierung der Verbindungen der Formel II rind als Katalysatoren beispielsweise Edelmetall-, Nickel- und Kobaltkatalysatoren geeignet. Die Edelmetallkatalysatoren können als Trägerkatalysator.-.-n (z.B. Palladium auf Kohle, Calciumcarbonat oder Strontiumcarbonate, als Oxidkatalysatoren (z.B. Platinoxid), odor als feinteiligt Motallkatalysatoren vorliegen. Nickel- und Kobaltkatalysatoren worden zweckmäßig als Raney-Metalle, Nickel auch auf Kieselgur oder Bimsstein^als Träger eingesetzt. Die Hydrierung kann bei ."unratemperatur und Normaldruck oder auch bei erhöht ei' Temperatur und/ oder erhöhtem Druck durchgeführt werden. Vorzugsweise arbeitet πτ η bei Drucken zwischen 1 und 100 at und bei Temperaturen zwischen -10 und + 150°C. Zweckmäßig wird die : mnetzung in Gegenw-rt eines Lösungsmittels, v/ie Methanol, Aethanol, Ir-opropanol, tert. rutanol, Ecsigsäureäthylester, Dioxan, Eisessig, Tr-trahydrofuran, "..rsser durchgeführt. In manchen Fällen empfiehlt '•ich ein Zusatz von ">talytischen Mengen Mineralsäure, bei- -niclsweise Sr Iz- oder Hehv/ef elsäure. T'ird zur Hydrierung eine Verbindung der Formel JI mit einem basischen Stickstoffatom --irigösetzt, so könn-n die freie Base oder auch ein Salz dieser D'h:o verwendet werde <. Bei der Hydrierung muß darauf geachtet 1 oi'd'en, daß die aromatischen "Ringe nicht'"-rbcnfallF angegriffen
BAD
werden. Vorzugsweise arbeitet man daher bei Normaldruck in der Weise, daß man die Hydrierung nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff abbricht. V/erden Ausgangsprodukte der Formel II verwendet,' in denen phenolische Hydroxygruppen.durch Benzylgnuppen geschützt sind, so können diese Schutzgruppen bei der Hydrierung entfernt werden.
In den erhaltenen Produkten kann man gegebenenfalls funktionell abgewandelte Hydroxygruppen durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse in Freiheit setzen. Beispielsweise kann man veresterte Hydroxygruppen in basischem, neutralem oder saurem Medium hydrolysieren. Als Basen kommen vornehmlich wässeriges, wässerig-alkoholisches oder alkoholisches Natrium- oder Kaliumhydroxid, als Säuren vor allem Salzsäure und Schwefelsäure in Betracht.
Acetalartig verätherte Hydroxygruppen können sauer hydrolysiert, Benzyläther hydrogenolytisch, vorzugsweise mit Wasserstoff an einem Platin- oder Palladiumkatalysator in .Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Methanol, Aethanol, Aethylacetat oder Essigsäure, gespalten werden. In der Regel erfolgt die Hydrogenolyse von in II'vorhandenen Benzyloxygruppen jedoch zusammen mit der Hydrierung der Doppelbindung-in einer Stufe. · ■ Es ist ferner möglich, freie Hydroxygruppen zu alkylieren oder zu acylieren. Als Sonderfall einer Alkylierung ist auch die Ver-
2 esterung einer Verbindung der Formel I aufzufassen, in der R und/
oder R3 -QCIIgCOOII bedeutet.
Die Verätherung kann beispielsweise durch Umsetzung mit entsprechenden Alky!halogeniden, -Sulfaten oder niederen· Alkylestern in Gegenwart von Alkali wie Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat erfolgen, wobei auch eines der üblichen inerten Lösungsmittel wie Aceton oder Methyläthylketon zugegen sein kann. Wichtig ist die Umwandlung von phenolischen Hydroxygruppen in Substituenten der Formel -0-(CHg)n-NR R oder -OCIIgCOZ. Dementsprechend können die phenolischen Ausgangsverbindungen beispielsweise umgesetzt v/erden mit Methyljodid, Dimethylsulfat, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-,- n-Butyl-, Isobutyl-, Amyl-, Isoamyl-, Hexyl- oder Isohexylhalogeniclen, 2-Dialkylaminoäthyl-·,
WSO BADOR1G1NAL
wie 2-Dimethylaminoäthyl-, 2-Diäthylaminoäthyl~, 2-Methyläthylaminoäthylhalogeniden, 2-Pyrrolidinoäthyl-, 2-Piperidinoäthyl-, 2-Morpholinoäthyl-, oder 3-Dialkylaminopropylhalogeniden wie 3-Dimethylaminopropyl-, 3-Diäthylaminopropyl-, 3-Pyrrolidinopropyl-, 3-PipericIinopropyl-, 3-Morpholinopropyl-halogeniden oder mit den entsprechenden Alkoholen. Als Halogenide sind die Chloride, Bromide oder Jodide geeignet. Solche Verätherungen erfolgen beispielsweise nach dem Prinzip einer Williamson-Synthese, wobei man von den entsprechenden Alkaliphenolaten (Natrium- oder Kaliumphenolaten) ausgeht. Es ist aber auch möglich, die freien Phenole mit den entsprechenden Alkoholen bzw. substituierten Aminoalkoholen in Gegenwart saurer Katalysatoren ,wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure, umzusetzen. Der Rest -OCIUCOZ kann durch Veretherung der phenolischen OH-Gruppen mit Bromessigsäure oder Chloressigsäure oder ihren Derivaten eingeführt werden. Neben den freien Säuren sind hierfür besonders geeignet die entsprechenden Methyl- und Aethylester, Amide und Dialkylamide wie beispielsweise Chloressigsäuremethyl- oder -äthylester, Chloracetamid, Ν,Ν-Diäthylchloracetamid.
Eine Acylierung von Hydroxygruppen kann durch Erhitzen mit einem Anhydrid oder Halogenid der Essig-, Propion-, Butter-, Isobutter, Valerian-, Isovalerian- oder Capronsäure erfolgen, vorteilhaft in Gegenwart einer Ba.se wie Pyridin oder eines Alkalisalzes der entsprechenden Säure oder auch einer geringen Menge Mineralsäure wie Schwefelsäure oder Salzsäure, Phosphorsäureester werden vorteilhaft durch Veresterung mit Phosphoro::ychlorid in Pyridin, Schwefelsäureester durch Umsetzung mit Sulfaminsäure in Pyridin.und anschließende Alkalihydrolyse gewonnen.
Veresterungen von Carboxymethoxygruppen'werden in üblicher Weise durch Reaktion mit dem entsprechenden Alkohol wie Methanol, Acthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol, sek. Butanol, tert. Butanol, Amylalkohol, Isoamylalkohol, n-Hexanol oder
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Isohexanol in Gegenwart einer Säure, beispielsweise Schwefelsäure, Salzsäure oder p-Toluolsulfonsäure, durchgeführt. Dabei kann ein zusätzliches inertes Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Dichloräthan, zugegen sein, wobei man mit Vorteil das gebildete Wasser azeotrop abdestilliert. Eine Veresterung kann natürlich auch mit Diazoalkanen, beispielsweise Diazomethan, in Aether, Tetrahydrofuran oder Diorran erzielt werden.
Ein nach dem Verfahren dor Erfindung erhaltenes Aminoclerivat kann mit einer Säure in üblicher Weise in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Sr.lze. liefern. So können organische und anorganische Säuren, wie z.B. aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon- oder Sulfonsäuren, \vie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diäthylesnigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bornsteinsäure, 'Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Aepfölsäure, Aminocarbonsäuren, Sulfarainsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Pheir-lpropionsäuro, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Isonicotinsäure, Methansulfonsäure, Aethandisulfonsäure, ß-IIydror.yäthansulf onsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und disulfonsäuren, S· hwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsätiren wie Chlor-, Brom-■ oder Jodwasserstoff säure oder Phosphorr-äuron, -i ^ .Orthophosphorsäure verwendet werden.
Andererseits ist es möglich, solche Vrrbindunχon der Formel I
2 3
in denen Π und/oder Il -OSO„H oder -OPOr,'i bedeuten, durch Bohandeln mit einer B.^se in üblicher Vf-ise in dar· zugehörige Ertersalz (Metall- bzw. Ammoniumsalz) übe?*zufuhren. Für diese Umsetzungen kommen alle Basen in Frage, '1Jo phyriologi^ch- unbcdenl:-'-" liehe Snlze liefern. So können organii-e :o oder anorganische Baren wie z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydrorid, Cnlc'iumhydroKi'd, sov/ie z die entsprechenden Carbonate, ferner .".iiuioniak, Mono-, Di- und Triethanolamin vei'v.-ondet werden.
9098S0/HS0
Isoflavane der Formel I, die basische Gruppen enthalten, können ferner durch Behandeln mit Alkylierungsmitteln wie Methyljodid, Dimethylsulfat oder Aethylhalogeniden in ihre physiologisch verträglichen Ammoniumverbindungen übergeführt werden.
Vorzugsweise können nach der Erfindung Verbindungen der folgenden Formel III
worin
R8 H, CH0 oder C0H1., Q Io ** ^O R und R H,OH, -OCH3, 2-Dimethylamino-
äthoxy*·, 2-Diäthylaminoäthoxy, 2-Piperidinoäthoxy, 2-Pyrrolidinoäthoxy, -OSO3H, -OPO3H3 oder -OCH2COW und
OH, OCH3, OC2H5, NH2, Diäthylamino, Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholine» bedeuten sowie deren Salze erhalten werden.
Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formeln IV, V und VI
worin 11
III
H,OH, -OCH3, -OSO3H, -OPO3H2 oder -OCH2COW und H,OH, -OCH3, 2-Dimethylaminoäthoxy, 2-Diäthylaminoäthoxy, 2-Piperidinoäthoxy oder 2-Pyrrolidinoäthoxy bedeuten;
BAD
9 0 9 Ö S 0 / 1 δ S 0
VI
und deren Salze,
worin
R13 H,OH oder OCH3 und R14 H,OH oder OCH3 bedeuten,
Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen koamen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin usw. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Für die enterale Applikation könxaen ferner Tabletten oder Dragees, für die topikale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden.
909850/igSÖ
BAD
erfindungsgemäßen Substanzen werden vorzugsweise in einer Dosierung von 0,i bis 500 mg pro üosierungseinheit appliziert.
Beispiel 1
1 g 4~(p-Anisyl)-7-methoxy-3-isoflaven werden in ISO ml Aethylacetat mit 1 g vorreduzierter 5 ^öiger Palludiumkohle hydriert. Nach 230 Minuten ist i Mol Wasserstoff aufgenommen; die Hydrierung kommt praktisch zum Stillstand. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Durch Umkristallisation aus Aether erhält man 3,4~cis«4-(p-Anisyl)-7-methoxy-isoflavan vom F. 167°.
Beispiel 2
a) 1 g 4«Phenyl-7-aeetoxy-3—isoflaven werden in 150 ml Methanol mit iOO mg Platinoxid in einem Parr—Apparat bei Raumtemperatur und 2 at Wasserstoff-Druck über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Man filtriert den Katalysator ab, dampft ein, kristallisiert aus Aether/Petroläther um und erhält 3,4—eis— 4-Phenyl-7—acetoxy-isoflavan vom P, 145 - 147°.
Analog ist aus 4-Phenyl-7-hydroxy-3~isoflaven das 3,4-cis-4-"Phenyl-7«-hydroxy-isoflavan erhältlich.
b) 100 mg 3,4-»cis-4-Phenyl—7-acetoxy—isoflavan werden mit 10 al 2n methanolischer Kaliumhydroxid-Lösung 2 Stunden gekocht. Die Lösung wird eingeengt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert, wobei man ebenfalls 3,4-cis-4-Phenyl-7-hydroxyisoflavan erhält.
909850/1650
Beispiel 3
0,5 g 4—(ρ—Benzyloxyphenyl)—3—isoflaven (erhalten durch Erhitzen von 4—(p-Benzyloxyphenyl)—4-hydroxyisoflavan mit Schwefelsäure/üioxan) werden in 75 ml Aethylacetat an 0,5 g vorreduzierter 5 $iger Palladiumkohie bei Raumtemperatur und Normaldruck mit Wasserstoff geschüttelt. Man filtriert ab, engt ein und chromatographiert an Kieselgel. Durch Eluieren mit Benzol erhält man 3,4-cis-4-(p-Iiydroxyphenyl)-isoflavan. F. 151 - 152°. Acetat, P. 211 - 212°.
Beispiel 4
0,5 g rohes 3,4—eis—4-Phenyl—7—hydroxy—isoflavan werden mit 0,3 g ühloressigsäureäthylester und 0,35 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 10 ml Aceton 24 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre gekocht. Man destilliert das Aceton ab und arbeitet mit Viasser und Methylenehlorid wie üblich auf, wobei man 3,4-cis-4-Phenyl--7-(carbäthoxy-methoxy)-isoflavan erhält.
Beispiel 5
1 g 3,4-cis-4—Pheny3,-7—hydroxy— isoflavan werden mit 5 ml Pyridin und 5 ml Acetanhydrid 5 Stunden auf 50° erhitzt. Nach dem Abkühlen arbeitet man mit Wasser und Chloroform wie üblich auf, wobei 3,4~eis-4—Phenyl—7—acetoxyisoflavan erhalten wird. F. 145 - 147°.
Beispiel ö
Zu einer Lösung von 2,1 ml Phosphoroxychlorid in 21 ml absolutem Pyridin werden unter Rühren bei 5 in 15 Minuten 0,78 g 3,4—cis-4—Pheny1-7—hydroxy-isoflavan, gelöst in 10 ml Pyridin, gegeben. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen, gießt den Ansatz auf ein Gemisch von 300 g Eis und 30 ml konzentrierter
90985071650 . bad orig>nal
.salzsäure und erhitzt das Gemisch 90 Minuten auf dem Dampfbad. Nach dem Abkühlen wird mit Aethylacetat extrahiert, die Extrakte werden mit In salzsäure gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Man erhält :i ,4-eis-4~FlKmyl~7-hydroxy-isoflavan-7-orthophosphat.
Hei spiel 7
Unier Rühren werden bei 90 000 mg Sulfaminsäure und dann 0,7.'> g 3,4-cis-4~Fhenyl~7-hydroxy-isoflavan in 5 ml absolutem -Py rid in suspendiert., Man rührt 90 Minuten auf dem Dampfbad, kühlt ab, filtriert, wäscht mit Pyridin nach, versetzt das FiItrat mehrfach mit absolutem Aether und dekantiert. Der Hiick stand wird im Vakuum getrocknet, mit- 7 ml 12 feiger Natronlauge und Π ml Pyridin versetzt und 5 Minuten geschüttelt. Die (obere) Pyridinphase wird mehrfach mit Aether gewaschen, dann mit Methanol verdünnt und zur Trockne eingedampft. Dus 3,4-ois—4-Phenyl—7—hydroxy-isoflavari—7—sulfat-Natriumsalz wird aus Methanol untlcri stallisiert.
Deispi el ^ ■
(),:■ a 3,4-eiB-4~Phenyl-7-(carbäthoxymethoxy)-isoflavan iverden nit 3 ml 2n äthanolischer Kaliumhydroxidlüsung 3 Stunden unter Küekfluß gekocht. Heim Ansäuern der Losung mit verdünnter Schwefelsäure erh:U1 man 3,4-ois-4-Plienyl-7-(carboxymethoxy)-iSofiavan.
Beispiel 9
0,o g 3,4-cis-4-(p-Uydroxyphenyl)-isoflavan und 2 g 2~Pyrrolidinoäthyl-ehlorid werden niit 0,(3 g ivtisserfroiem Kaliumcarbonat in ;.'■> ml absolutem Aceton PO Stunden unter Kühren gekocht. Man engt ein, setzt Wasser und Aether zu, trennt die Schichten, trocknet über Kaliumhydroxid, dampft ein und chromatοgraphiert an Aluminiumoxid. Mit Chloroform wird 3,4-cis-4-(p-2-Pyrrolidino-■:i t h οxy ρ he ny 1) - i s ο 11 a ν a η e 1 u i e r t.
9098-60/1650
■- 13 -
Beispiel 10
0,2 g 3,-4—eis—4—p~(2--Pyrrol idinoäbhoxy phenyl J —is ο ΓΙ a van werden in wenig Aethanol gelöst und mit überschüssiger äthanolischer Salzsäure versetzt. Das ausfallende Ilydrochlorid der. Hase wird durch Filtration isoliert,
UeispieI 11
O1 ? g 3,1-cis— 4--p-(2-Pyri"olldinoathüxyphen'yl)~isofliivan worden in .Aether" gelbst und mit überschüssigem Me thy Ij o-d id versetzt«, Man läßt den Ansatz IM stunden bei Raum tempera tür stehen, saugt ab und reinigt das erhaltene Met-hojodid durch Hri.i tallisation auu Methanol,
iieispiel 1L2
An«!log Ueiispiel 1 erhält man durch Hydrierung der entsprechenden 3-Isoflavene;
3,4-ois-4-Phenyl-isoi'luvan, F. 90 - 92°; 3,4-ciü-4-Anisyl-isoflavan, F. 98 - 100°; 3,4-cis-4-(p~2-I)iäthylaiainoäthoxyphenyl)-isoflavan, Kp. 200°/l mm.
BADORlGiNAL
9ÖS0/18S0

Claims (1)

  1. Pa tentans p räche.
    I, Verfahren zur llors Lellung von 3 ,-i-nis—l-Aryl-isoi iavunen der Formel I
    worin
    It1 U oder Alkyl mit 1 - 3
    C-At onion,
    ·■> 3
    Iu' und U 11,011, Alkoxy odor Acyl oxy mit
    jeweils 1—ti C-Atomen, -O- ( CII0 ) J1-NR1It0 , -OSO.jII, --0PO1Ji0 oder -OwII0COZ,
    ι r-
    :i und It' Alkyl mit je 1 - <i C-A tome η oder zusammen mit dem N-Atorn einen ·">— oder n—ailiedrigen heterocyclischen I Ling, X und Y 11 ader F,
    - Z OH, Alkoxy mit 1 - υ C-Atomen, NH0 oder eine alkylierte, gegebenenfalls cyclische Aminogruppe mit 1 - ti C-Atomen und
    η 2 oder 3
    bedeuten,
    sowie ihrer physiologisch unbedenklichen Säureaditions-, Ester- und quartären Ammoniumsalze, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-jsoflaven der Formel II
    909850/1650
    -■15 -
    15A 37
    woran U 'und U
    bedeuten,
    funktionell
    del te Oll-Gruppen oder W bzw. II3
    II
    mit ltiisscj-K ι off in Gegenwart ei not» Lai alysatorH behandelt,
    und daß min .ιo.-rebeneiil'u 1 Ih
    fuulitionc J 1 al)''(:\vand(-l te llydi'oj;y :i -ui'pr.-n duii Ii lioliandcln mit hydi(iJysi( i(-ud(;n oder ■liyili-ogOuoJyf-ierendnn Mit t ein in FreiJieit set / i
    und/oder
    fi'citi llydj (i:y;a upnen durcvJi Behandeln mit Alkyl icrungii- oder Acylierung:mi 1 1 ein alkyliort oder, üc.-.yliort,
    und/oder dall i:uui gegebenen Tails Ve fliinduriiien den- Γ(»πιιο1 J dur< h 1JG-Ji;jiuh=l ti iait Hauren b/.v., IUihcu bzw.' Alkyl ierun;5;.SEii 11 ein in i hi'o phy.si öl oiiiseh unbedeuk J i-i*iien Haureachii ί i ons- bzw-, Estersal/c lizw. quartüren AmnoniuKivt-jt'liindun.'ien überführt.«
    2. Verbindunei-n άι*Υ 'l'ormel I.
    3. Verbindungen der lorneln III und IV.
    4. Verbinduuir('U der Formel V.
    909850/1650
    BAD ORIGINAL
    5. 3,4-018-4-PlIeHyI-ISOfIaVaH.
    (5. 3,4-cis-2-Methyl-4-phenyl-isoflavan.
    7. 3,4-cis-2-Aethyl-4-phenyl-isoflavan.
    8. S^-cis^-Phonyl^'-fluor-isoflavan.
    9. 3,4-cis-2-Phenyl-4'-fluor-isoflavan.
    10. S^l-cis^-Phenyl^-metlioxy-isoflavan.
    11. 3,4-cis-2-Mothyl-4-pllenyl-7-methoxy-isoflavan. 1 2 „ 3, 4-cis-2-Aethyl-4-phenyl-7-fflethoxy-isoί■lavan.
    13. 3,4-cis-4-Phenyl-7-methoxy~2'-fluor-isoilavan.
    14. 3,4-cis-4-Phenyl-7-(tetrahydropyranyl-(2)-oxy)-isoflavan.
    13. 3, l-cis-2~LiGthyl-4-phenyl-7-(t(3trahydropyranyl-(2)-oxy)-isoflavun.
    KJ. 3,4-ciö-2-Aetliyl-4~plienyl-7-(tetrahydropyranyl-(2)-oxy)-isoflavan.
    17. 3,4-ois-4-Phenyl-7-hydroxy-isoflavan.
    Ib. 3,4-ois-2-Mothyl-4-phenyl-7-hydroxy-isoflavan.
    19. 3,4-cis-2-Aoi-hyl-4-phenyl-7-hydroxy—isof lavan.
    20. 3, 4-cis-4-Phenyl-7-(oarbäthoxy-metlioxy)-isoflavan.
    .11. 3f4-cis-4-l-lethyl-4-phenyl-7-(carbäthoxy-methoxy)-isoflavan.
    ::2. 3,4-cis-2-Ael.hyl-4-pheny.l-7—(carbäthoxy-raethoxy)-isoflavan.
    23 . 3, 4-uis-4—Phoiryl-7-(carboiaelhoxy)—Hiethoxy—isof lavan.
    24. 3,4-ois-2-Methyl-4-phenyl-7-(carboinothoxy)-Bietlioxy-isoflavan.
    25. 3,4-cis-2-Aethyl-4-phenyl-7-(c-arboraethoxy)-raethoxy-isoflavan. 2(5. 3l4-ais-4~Phenyl-7-earboxymethoxy-lsofiavan.
    27. 3 ,4—c!is-i'-Methyl-4-phenyl-7-carbGxyr.icthoxy—isoflavan.
    28. 3 , 4-ci s-S-Aothyl^-phenyl^-carboxymothoxy-isof lavari^
    9 0 9 8 5 0 / 1 6 S 0 .. , ,.. . Bad 0HiGiNal
    — 1T —
    29. 3, 4-cis-4-Plienyl-7- (diäthylcarbamoyl)-me thoxy-isof la van.
    30. 3,4-cis-2-Methyl—i-phonyl-7-(diäthylcarbamoyl)-methoxyisoflavan.
    31. 3,4~cis-2-Aethyl-4-phcnyl-7-(diäthylcarbamoyl)-mGtlioxy~ isoflavan.
    32. 3,4-cis-4-Phenyl-7-pyrrolidlnocarbonylmetl^oxy-isof la van»
    33. 3,4-cis-2-Metliyl—1-phenyl--7—pyrroiidinocarbonyliuethoxyisoflavan.
    '34, 3,4-cis-2-Aethyl-4-pheiiyl~7-pyrrolidinocarboriylm(5thaxy-lsoriavan.
    3.5» 3,4-ois-4-Plienyl-7-acetoxy-isoflavaii. "
    3(5.. 3,4-cis-2-Methyl-4-phiiMyl-7~acetoxy-isoflavan.
    37ο 3,4-cis-2-Aethyl-4-plienyl-7-acetoxy-iso£lavan.
    38. 3,4-cis-4-Phenyl-7-hydroxy-isoflavati-7-ortiiophosphat a
    39. 3,4-cis-2-Methyl-4-phGuyl-7-hydroxy-isoi>lavan-7-orthophospha t. 4ü. 3,4— cis-P.-Aetliyl-4-pheuyl-7-liydroxy-isoflavan-7-orthöphosphat. 41. 3,4-cis-4-Phonyl-7-hydroxy-isoflavan~7-suirat, NatriumsaIz.
    4C, ■3j,4-cis-2-M"ethyl-4-phenyl-7-UydrQxy-isoi'lavan-7-sulfati Natriumsalz.
    43. 3,4-cis-2-Aethyl-4—pheiiyl-7-liydi*oxy-ig Natriumsalz.
    44. 3,4
    45. S^J
    4G, S^
    47. 3,4-pis--4-Anisyl-21-fluqr-i-SQi:iava.ii!
    48. 3?4-p4'^-ti~
    40, 3?4
    BAD ORIGINAL
    -IS-
    ϊ}0, 3,4-cis-2-Methyl~4-anisyl--7-methoxy-isof lavan. ·
    ÖL, 3,i-cis-2~Aethyl-4~anisyl-7-metlioxy-isof lavan.
    J2, 3,4-cis-4-Anisyl-7-niethoxy-2»-fluor-isoflavan.
    53. 3,4-cis-4-Anisyl-7-(tetrahydropyranyl-(2)-oxy)-isoflavan.
    <>4. 3,4-cis-2-Methyl-4-anisyl-7-( tetrahydropyranyl~(2)-oxy)-isoflavan.
    ö"u 3,4-ois-4-MetUyl-4-anisyl-7-(tofcraliydropyratiyl—{lij-
    51"). 3,4-eis-4-Anisyl-7-hydroxy-isoflavan.
    V7 , 3,4-cis-2-Me thyl—1-anisy 1-7-liydroxy-isof Lu van.
    ■)8 » 3 , 4-uis-2-Aethyl-4-anisyl-7-hydroxy-isof lavan, ου. 3,4-0 is-4-Aii isy 1-7- (carba thoxy-iaethoxy) - is υ f la van, OO * 3 , -1-0 i 3-2-Me tliy 1-4-a η i sy 1-7- (ca rbätlioxy~me thoxy) - is ο f la van.
    (51 ο 3,4—cis—2—Aothyl—4—anisyl-7—(car.bätlxoxy-iiiüthuxy)-is-oflavan.
    (32, 3 ,4~ois-4~Anl sy 1-7-(carbonic thoxy-methoxy)-is of la van.
    t33. 3,4-cii3-2~Mothyl-4-anisyl-7-(car])omethoxy-methoxy)-lsoi'lavan,
    (34. 3)4-cis-2-Aethyl-4-anisyl-7-(carbomethoxy-methoxy)-isoflavan.
    C)O. 3,4~cis-4-Anisyl-7-carboxymethoxy-isofluvan.
    titi, 3,4-cis-2-^|etllyl-4-anisyl-7-carl|QχyBletlloxy-isoflavan.
    GT· 3,4-cis-2-Aethy^-4-anisyl-7-carboxyII^etlloxy-isofl^ίvan.
    ü8. 3,4-cis-4-Anisyl-7-(diätJiylcarbainQyl-iaet;lioxy)-is of lavan.
    ϋ9. a^
    70. 3,4-cis-2-AetJiyl-4-önisyl-7rr(di£|thylcarbai;ipyl-nethQxy)-ispflavan.
    72, S^-cis-a-Methyl^l-anisyl·-7-pyrrolidinQcarbQnyln}ßtl}pxyisoflavan.
    ■- 19 -
    15 4 3 74
    73. 3,4-cis-2-Aetliyl-4-anisyl-7-pyrroli{iinocarboHylmethoxyisoflavari. ■
    74. 3,4—eis-4-Ariisyl-7-aeetoxy-isoi'lavaü.
    75. 3,4-cis-2-f,lethyl-4-anisyl— 7-acctoxy-isoflavau. 7ü. 3,4-eis-2-Aethyl-4-ani5yl-7-acet.oxy~isoria\ran.
    77. 3,4-cis-4-Anisyl—7-hydi'oxy-isofluv..m-7-orthopliospliat.
    78. 3,4-cis-2-i,lothyl-'l-anisyl-7-Iiyrdroxy-iöoi'luvaii-7-oi-tliophospliat'.
    79. 3,4-cis-2-Aothyl-4"~anisyl-7-hydroxy-isoflavan-7-orthopho.sphat..
    80. 3,4-c i s-4 -Aiii sy 1 -7-hydr oxy-i s oil a va n~7-fuil fa 1, Ka t r i urns a 1 ζ.
    81. 3,4-eis-.' -MolIiyi'-"4:-anisyl-7-hydroxy~i£ioXlavaii-7-£5uli'at,
    82. 3,'"4--cis-2-»A"ctIiyl~4"-aiiisyl-7-Iiydro;cy-isoflavan--7-Ruli'at, Nat -rlurasalz,
    fa3« 3 ,4—eis—4-(p-I--l).i-iiia-iiiylaminoätho.xyphcnylj-j.κοί lavau,
    84. 3,-l-cis-2~Mothyl--4-(p-n-dinolhylumi noä ihoxypluuiyl )~isoil avail»
    85. 3l-l-cis-:i-A{itliyl-4-(p-"~dir:ioiliyJaiiiiiH)iitho;;ypli(»uyl)-is ο 11 a van« 8 β. 3 r4—ois—4—'(p-· -l.'iraethj lamino;itlio.Nyphonyl)— 2 · -1 luar-ifi of lavau. 87. 3,'i~(iis-4~(p-;i-lui!iothylur.iuoatIu)xyplH;nyl )-4'—fluor-lsol'loyaUe S8. 3,4-(:is-4-(p-.':-;7in('thylai'iitio-;i.tlH):.-yphetiyl)-7-i.mi lioxy-iiJoi'lavau
    b9. ;i,.i-ois-L;-Liul]iyl-4"(p--:!™(iimii( liyLiuiiioathoxypIw-Miyl)—7-ia(il.hoxyiKoXlavau.
    {>■(). 3, -1-OiS-1VAoI-HyI-'!-(p-12«iliiiiolliylar;iiiioätlioxypluiuyl)-7-uothoxy-isoflavan.
    91. 3, 4-ais-4'"-(p-;i-i)lmel"hylaMiiiOiit-lioxypliouyl)—7—tio-tlioxy—2'f — fluor-i soil avail.
    92. 3l4-cis-4-(p-'V3)ir.uitHylaninoiiihoxypli(>nyl)-7-(tetrahydro-' pyranyl-(,r>)-o.\y)-isofluvan.
    93 . 3 , l-o is-..'VJ Ic t hy 1-4- (p-2
    (t('trahyUr().i>yrau5-l-(::;)-oxy)-isoflnvaiii ■·: - ' · ■-.-: - ■'. ·'
    9 098 50/1650 BAD original
    94« S^ip
    (te träiiydröpyranyl--(2)-oxy)-isof lavan«
    9ΰ. 3j4-cis-4-(p-2-DimetliylaminoälJioxyphenyl)-7-hydroxy-isoflavan,,
    9(3. 3 ,4-cis-2-MGtliyl-4- (p-2-dinietliylamitioätliüxyplienyl)-7-hyäroxyisofiaväti»
    97. 3,4-cis-2-Aethyl~4-(p-2-dimethylaminoäthoxyphenyl)-7-hydroxyisof luvaii.
    98. 3j4-cis-4-(p-2~üiinethylaminoäthoxypheiiyl)-7-(carl)athoxymethoxy)-isöflavan.
    99. 3,4-cis-2-Methyl-4-(p-2-climethyiaminoäthoxyphenyl)-7-(carl)äthoxy-metlioxy)-isof lavan.
    100. 3,4-ois-2-Aethyl-4~(p-2-diraethylaminoäthoxyphenyl)-7-(carbtithoxy-methoxy)—isoflavän.
    . 3, 4~ois-4-(p-2-I)i];i(;thylaniinoätlioxyphenyl)-7-(diUtliylcarbaiuoy 1-mo thoxy) -i s ο Π u vaη«
    02 * 3, 4-cis-2-Methyl~4-(p-2-dimethyXaininoäthoxypheuyl)-7-(diäthyleurbamoyl-methoxy)~isoflavan,
    103, 3,4~cis-2-Aetliyl-4-(p-2-dimethylaminoätlioxyphenyl)-7-(diäthylcarijaraoyl-methoxy)-isoflavan.
    104. 3 j4-cis-4-(p~2-jJiiaethylaniinoäthoxyphenyl)-7-ucetoxy-isoflavan.
    Iu-), 3, 'l-(:is~2~Metliyl-4-'(p-2-dimethylaniinoäthoxyphenyl)-7-acetoxyisoflavau.
    10(5. 3,4~cis-.''-Aethyl-4-(p-2-diiaethylaminoätlioxypJienyl)-7-acptoxyisoflavan«
    107. 3)4-Gis-4-(p-2-Dinethylaminoätiroxyplionyl)-7-liydroxy-isoflavan-7-orthopliosphal.
    108. 3,^cis-ß-Höthyl-d-(p-2-dimethyiaminoäthoxyphenyl)-7-liydroxyisofiavan-7-ort]iophosph-at.
    109. 3,4-cis-2-Aothyl-4~(p--2-dii'ietliylamlnoätlioxypHenyl)-7-hydroxyisof.iiivan-7—ortliophöspliat.
    BAD ORIGINAL
    9Ö985Ö/16SÖ .
    110. 3,4-cis-4-(p-2-Dimethylaminoäthoxyphenyl)-7-hydroxy-isoflavun-7-sulfat, Natriumsalz.
    111. 3,4-cis-2-Methyl-4-(p-2-diuethylaminoäthoxyphenyl)-7-hydroxyisoflavan-7-sulfat, Natriunsalz.
    112. 3,4-cis-2-Aetliyl-4-(p-2-dii!iethylamlnoäthoxyphenyl)-7-liydroxy~ isoflavan-7—sulfat, Natriums a Iz.
    113. 3.,-4-cis-4~(p-2-l)iU-thylainlno-iithoxyphuny l)~isof la van.
    114. 3,4-ci.s-2.-Methy 1—i~(p-2-diüthylaminoäthoxyphenyl)-isoflavan. Ho. 3,4-c is-2-Ao thy 1-4- (p-2-diä thylaminoäthoxypheny1) -is ο f la van, 116 ο 3,4-cis-4- (p-"-l)iä thylQminoiitlioxyphenyl) -7-ia-othoxy—is of la van,
    117« 3,4-cis-2-Methy 1-4- (p-2-diätliylaminoäthoxyphenyl')-7-müthoxyi.'j.of lavan..
    119. 3,4-cis-2-Λοthy1-4-(p-2-diäthylawinoätho^yphenyl)-7-mothoxyisoflavan.
    Hi)« 3,4-cls-4-(p-2-l)iäthylaiiiinoathoxyphetiyl)-7-hydroxy-isoflavan*
    120. 3,4-cis-2-Methyl-1— (p-2-diäthylauinoätlioxyphenyl)-7-hydroxyisoflavan.
    121. 3,4-cis-2-Aethyl-4-(p-2-diäthylaminoäthoxyphenyl)-7-hydroxyisoflavan.
    122.-'3,4-cis-4—(p-H-PyrroliiliiioätlioxyplienylJ-isoflavaii. 123. 3,4-cis-2-Methyl-4-(p-2-pyrrolidiiioä,thoxypliGnyl)-igoflavan. 121·« a,4-cis-2-Acthyl-4-(p-2-pyrrolidinoLithoxyphünyl)-isoflavan. 120. 3,4-cis-4-(p-2-Pyrroli(]inoäthoxyphenyl)-7-methoxy-isoflavan.
    12Ü«, 3,4-eis-2-i,Iethyl-4-(p-2-pyrrolidinoäthoxyphenyl)-7-methoxyisoflavan.
    1P7. 3,4-cis-2-Aethyl-4-(p-2-pyrrolidinoäthoxyphünyl)-7-metlioxyisoflavan.
    128. 3,4-cis-4-(p-Tetrahydropyranyl-(2)-oxyphGnyl)-isoflavaii.
    129, 3,4-cis-2-i.Iethyl-4-(p-tetrahydropyranyl-(?)-oxyphenyl)-ifiofluvan.
    ■■-■'■ BAD ORIGINAL
    909850/1660
    -· 22 -
    > 130. 3, 4-cis~2-Ae thy1-4-(ρ-totraliydropyrunyl-(?)-oxyphenyl)-isoflavun.
    131, 3,4-eis~4-(p~Tutruhydropyranyl.-(2)-oxyphenyl)-:)!-fluorisofluvun.
    132, 3, 4-cis~4-(p-Tetrahydropyranyl-(;;)-oxyphenyl)-1-»-£luorisofluvan.
    133, 3, i-cis-l-(p-Tetrahydropyranyl-(l!)-oxyphenyl)-7-Liethoxyisoflavun,
    134» 3,4-c i s-:i-Me thy 1-4- (p-tetrahydropyrany l-(:')-oxy phony I)-7-me thoxy—is ο i'la van.
    135. 3,4-cis-P-Aofcliyl-4~(p-tetraliy(iropyranyl-(2)-oxyphonyl)-7-methoxy-isο fluvan,
    136. 3,4-cis-4- (p-To tra Iiydropyra ny 1- (2)-oxyphony 1) -7-nethoxy-S'-fluor-isofluvan.
    137. 3,4-ois-4-(p-Tetrahydropyranyl-(i3)-oxyphenyl)-7-methoxy-4'-fluor-isoflavan.
    138. 3,4-cis-4-p-IIydroxyphenyl-isoflavan.
    139. 3,4-ois-2-:iethyl-4-p-liydroxyphenyl-isoflavan.
    140. 3,4-ois-2-Aofchyl-4-p-hydroxyphenyl-isoflavan.
    141. 3,4-cis-4-p-lIydroxyphenyl-2«-fluor-isoflavan.
    142. 3,4-ois-4-p-Iiydroxyphenyl-4!-fluor-isoflavan.
    143. 3,4-cis-4-p-IIycIroxyphenyl-7-methoxy-isoflavun.
    144. 3,4-cis-2-Mothyl-4-p-hydroxyphenyl-7-methoxy-isoflavan.
    145. S^l-cis-C-Aethyl^l-p-hydroxyphenyl-T-methoxy-isoflavan.
    146. 3,4-cis-4-p-Iiydroxyphenyl-7-inethoxy-2'-fluor-isoflavan.
    147. 3,4-cis-4-p-IIydroxyphenyl-7-methoxy-4f-fluor-isoflavan.
    148. Die Säureadditionasalze der Ver))indungen nach Anspruch bis 127.
    ORiGiNAL 90 9850/16 50
    .-: - 23 - ■ 1-5A37 49
    149. Die .Hydrochloride ύαχ· Verbindungen nach Anspruch 83 his 127.
    150. Die quartären Ammoniumsalze dor Verbindungen nach'Anspruch ■83-1)18.127.
    loi. Die Methojodlde der Verbindungen nach Amjpruoh 83. bit» 127,
    li>2. Pharmazeutische ■ Zubereitung, enthaltend -eine'wirksame Dosis einer Verbindung der Formel I neben üblichen Träger- und Zusatzstoffen.
    li)3. Pharmazeutische Zubereitung, quthali end- 0,1 bis 100 mg einer Verbindulli: der 1'ori.iol I neben üblichen Träger- und Zusatzstoffen*
    BAD ORIGINAL 90 985 0/16 SO
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