DE1419225B - Herstellen sehr kleiner Kapseln - Google Patents

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zum Herstellen sehr kleiner Kapseln mit festen Wänden aus polymerem Material durch Einleiten einer Phasentrennung in einer flüssige und/oder feste Teilchen dispergiert enthaltenden Lösung des polymeren Materials in einer ersten Flüssigkeit und Verfestigen der gebildeten Kapselwände. Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man zum Einleiten der Phasen trennung eine mit der ersten Flüssigkeit gut mischbare, jedoch das Polymere nicht lösende zweite Flüssigkeit zusetzt.

Zur Herstellung von Überzügen für die verschiedensten Stoffe wird eine ganze Reihe von Verfahren angewendet. So werden Überzüge z. B. durch Aufsprühen, Eintauchen, Kollern, Aufwalzen oder Aufpinseln hergestellt. Alle diese Verfahren sind im wesentlichen zum Überziehen von Stoffen und Gegenständen mit verhältnismäßig großer Oberfläche je Einheit geeignet. Diese Einheiten sind ein einziges Stück oder ein einziger Gegenstand, beispielsweise eine einzige Mutter oder Schraube, ein einzelner Motor, ein einzelnes Stück Bonbon, eine einzelne medizinische Tablette, ein einzelnes Stück Papier oder Pappe u. dgl. Es gibt jedoch kein Verfahren, das für das Überziehen von verhältnismäßig kleinen flüssigen und festen Teilchen geeignet ist.

Aus den USA.-Patentschriften 2 800 457, 2 800 458 ist es bekannt, mikroskopisch kleine Öltröpfchen mit einem hydrophilen Kolloid zu umgeben, und zwar durch Koazervierung einer wäßrigen Lösung des Kolloids, in der die Öltröpfchen dispergiert sind. Die so gebildeten Kapseln haben flüssige Kapselwände, die durch Gelieren des Wandmaterials und gegebenenfalls durch Härten mittels eines Vernetzungsmittels verfestigt werden. Dieses bekannte Verfahren ist sowohl bezüglich der einzukapselnden Stoffe als auch des Wandmaterials sehr beschränkt.

Aufgabe der Erfindung ist es, eine Einkapselung sowohl in wäßrigen als auch in nichtwäßrigen Systemen zu ermöglichen, wobei für beide Arten von Systemen der Phasentrennungsmechanismus der gleiche sein soll.

Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren können sowohl wasserlösliche als auch wasserunlösliche Stoffe eingekapselt werden, wobei diese Stoffe entweder fest oder flüssig sind. Die Erfindung ermöglicht eine Ausdehnung der Wandmaterialien auf eine große Anzahl hydrophiler und hydrophober natürlicher oder synthetischer Polymerer sowie die vielfältige Variierung der Flüssigkeiten zur Einleitung der Phasentrennung und ein Arbeiten nicht nur in wäßrigen, sondern vor allem auch in nichtwäßrigen Trägerflüssigkeiten.

Obwohl nach dem Bekanntwerden des in den vorgenannten USA.-Patentschriften beschriebenen Mikroeinkapselungsverfahrens die Fachwelt mit groß angelegter Forschung nach neuen Einkapselungsverfahren suchte, dauerte es doch mehrere Jahre, bis das überraschend vielseitige erfindungsgemäße Verfahren gefunden wurde. Hierzu konnte auch die Anmerkung in »Kolloidzeitschrift«, 50 (1930), S. 40, daß eine Koazervierung in einem Gelatinesol durch Hinzufügen eines aliphatischen Alkohols erreicht werden kann, nichts beitragen, da nicht zu erwarten war, daß durch das erfindungsgemäße Verfahren tatsächlich eine Wandbildung mit gewünschten Eigenschaften erzielt würde.

ίο Gemäß einer besonderen Ausbildung der Erfindung werden die flüssigen Kapselwände durch Waschen mit einer weiteren Menge der zweiten Flüssigkeit verfestigt.

Der Ausdruck »Lösung« bezeichnet hier echte

Lösungen und Kolloidsole.

Makromolekulare Polymere, die eine Flüssigkeitsphase bilden und sich erfindungsgemäß verwenden lassen, sind z. B. hydrophile Kolloide, wie Gelatine, Albumin, Natriumalginat, Casein, Agar-Agar, Stärke, Pektine, Carboxymethylcellulose, Isländisches Moos und Gummiarabicum. Es können auch synthetische oder natürliche makromolekulare Polymere verwendet werden, z. B. Polystyrol, Celluloseacetat, Polyvinylacetat, Polyvinylalkohol, Polyvinylchlorid, Dinitrocellulose, Trinitrocellulose, Celluloseacetobutyrat, Benzylcellulose und Kautschuk. Weitere geeignete makromolekulare Polymere sind z. B. deacetyliertes Chitin, Polyvinylpyridin, Styrol-Vinylpyridin-Mischpolymerisat, polymere quaternäre Ammoniumsalze und Polymere des Polyamidtyps, z. B. Polylysin, Polyornithin, Poly-p-amino-phenyl-anilin und Polyacrylamid.

Eine weitere Gruppe von geeigneten Polymeren sind makromolekulare synthetische Polymere, die ein durchschnittliches Molekulargewicht von wenigstens 20000 besitzen und einen linearen Aufbau aufweisen.

Dies sind solche, deren polymere Einheiten sowohl aus lipophilen als auch aus hydrophilen Einheiten bestehen.

Weitere geeignete Polymere sind die Carbohydrat-

acetatphthalate, Stärkeacetat-Phthalat, Celluloseacetat-Phthalat oder Amyloseacstat-Phthalat. Vorzugsweise verwendete synthetische Polymere sind hydrolisierte Styrol-Maleinsäureanhydrid-Mischpolymerisate, deren Anhydridgruppen vorzugsweise wenigstens zu 50% hydrolisiert sind. Das Mischpolymerisat kann auch andere Polymer-Einheiten in geringen Mengen enthalten, z. B. solche von Acrylnitril, Acrylsäure, Methacrylsäure, Itaconsäure, Vinyl, Äthylvinyläther, Methylvinyläther, Vinylchlorid, Vinylidenchlorid. Unter »hydrolisiertes Styrol-Maleinsäureanhydrid-Mischpolymerisat« sind sowohl diese Modifikationen als auch andere Modifikationen der Struktur und des Herstellungsverfahrens zu verstehen, die die lipophilen und hydrophilen Eigenschaften des Mischpolymerisats nicht wesentlich ändern.

Wäßrige, flüssige Systeme, die sich für die Trennung von makromolekularen, polymerreichen Flüssigkeitsphasen eignen, sind beispielsweise folgende:

Phase bildendes	Erste	Nichtlösende Flüssigkeit,
Polymeres	Flüssigkeit	die damit mischbar ist
Hydrophiles Kolloid	Wasser	Methanol, Äthanol, Propanol,
		Isopropanol, Aceton, Dioxan
Polyvinylacetat	Aceton	Wasser
Polyvinylalkohol	Wasser	Propanol
Dinitrocellulose	1 Λ
Trinitrocellulose	> Aceton	Wasser
Celluloseacetat	Aceton	Wasser

Flüssigkeitssysteme ohne Wasser, die sich für die Trennung makromolekularer, polymerreicher Flüssigkeitsphasen eignen, sind beispielsweise folgende:

Phase bildendes Polymeres	Erste Flüssigkeit	Nichtlösende Flüssigkeit, die damit mischbar ist
Polyvinylchlorid Celluloseacetobutyrat Benzylcellulose Polyäthylen Styrol-Maleinsäure-Mischpolymerisat Kautschuk Polyvinylacetat Polyvinylacetat Äthylcellulose	Cyclohexan Methyläthylketon Trichloräthylen Xylol Äthanol, Methanol Benzol Chloroform Methanol Xylol—Äthanol	Glykol Isopropyläther Propanöl Amylchlorid Äthylacetat, Methyläthylketon, Butyläthylketon, Isopropyläther Methyl, Propanol, Glykol, Glycerin Äthanol Butanol N-Hexan

Neben dem bereits eingangs erwähnten Waschen können für das Verfestigen der Überzüge verschiedene Methoden angewandt werden, nämlich Abkühlung im Fall eines gelierbaren Kolloids, Erhöhung des pH-Wertes bei einem mehrbasischen Polymeren, Herabsetzen des pH-Wertes bei einem sauren Polymeren, Umsetzung mit sauren Gruppen eines zweiwertigen oder mehrwertigen Ions, z. B. Ca⁺+, Mg⁺⁺, Fe⁺⁺, Fe⁺⁺⁺ oder Al⁺++, Modifizierung des Überzugs durch den Zusatz eines Monomeren oder Modifizierung durch Verwendung eines zusätzlichen, nicht lösenden Mittels.

Das Härten des Überzugs, das eine Umkehrung der Phasentrennung vermeiden soll, kann ebenfalls nach verschiedenen Methoden durchgeführt werden, z. B. durch Zusatz von Dicarbonylverbindungen, Alaun, Gerbsäure, Gerbsäure und Eisenchlorid; Entfernung der okkludierten Flüssigkeit durch Trocknen oder Erhitzen; Veränderungen des pH-Wertes.

Beispiell
Wäßriges System — Hydrophiles Kolloid

40

100 g Gelatine werden in 900 cm³ Wasser bei 45⁰C gelöst. 8 g Rosenöl werden in dieser Lösung dispergiert und das Ganze so lange gerührt, bis das Öl gründlich und gleichmäßig gemischt ist. Unter Rühren wird bei einer auf 45 ⁰C gehaltenen Temperatur Äthylalkohol zu der Dispersion gegeben. Vorzugsweise verwendet man einen denaturierten Alkohol, z. B. einen denaturierten Äthylalkohol, der eine geringe Menge Methanol enthält. Der Äthylalkohol wird langsam unter Rühren zugegeben. Sobald die Konzentration des Äthanols etwa 50% beträgt, scheidet sich eine gelatinereiche Phase ab und überzieht das dispergierte öl. Sobald die Äthanolkonzentration etwa 55% erreicht, wird das ganze Gemisch auf etwa 5⁰C abgekühlt, damit der Überzug erstarren kann. Das überzogene Öl wird durch Zentrifugieren von dem größten Teil der restlichen Flüssigkeit getrennt. Danach wird das überzogene Öl gründlich mit Äthanol gewaschen und in einem Vakuum bei 25° C trocknen gelassen. Das auf diese Weise gewonnene Öl eignet sich als Badeöl.

Beispiel 2
Wäßriges System — Hydrophiles Kolloid

100 g Agar-Agar werden in 900 cm³ Wasser bei etwa 40° C gelöst. 25 g Quercetin werden in dieser Lösung dispergiert. Das Ganze wird so lange gerührt, bis das Quercetin gründlich und gleichmäßig vermischt ist. Unter Rühren bei etwa 40° C wird langsam Aceton zugegeben. Sobald die Konzentration des Acetons etwa 40 % beträgt, scheidet sich eine agar-agar-reiche Phase ab und überzieht das dispergierte Quercetin. Das ganze Gemisch wird auf etwa 10° C abg;kühlt, damit der Überzug erstarren kann. Der überzogene Stoff wird durch Zentrifugieren von dem größten Teil der restlichen Flüssigkeit getrennt. Danach wird das überzogene Quercetin gründlich mit Aceton gewaschen und trocknen gelassen. Man erhält auf diese Weise ein Pulver von überzogenem Quercetin, das sich als langsam wirkender Farbstoff eignet.

Beispiel 3
Wäßriges System — Hydrophiles Kolloid

12,5 g Pektin werden in 900 cm³ Wasser bei etwa 7O⁰C gelöst. 100 g von feinzerteiltem l-Butyl-3-p-tolylsulfonyl-Harnstoff werden in dieser Lösung dispergiert. Das Ganze wird so lange gerührt, bis die Sulfonyl-Harnstoff-Verbindung gründlich und einheitlich vermischt ist. Unter Rühren bei etwa 50⁰C wird langsam Dioxan zugegeben. Sobald die Konzentration des Dioxan etwa 55% beträgt, scheidet sich eins psktinreiche Phase ab und bildet um die dispergierte SuIfonyl-Harnstoff-Verbindung einen Überzug. Das ganze Gemisch wird auf etwa 7° C abgekühlt. Danach wird die von der Phase überzogene Sulfonyl-Harnstoff-Verbindung durch Zentrifugieren abgetrennt, 2 Minuten mit 300 cm³ wäßrigem 5%igsm CaCl₂ gut gemischt, damit der Überzug erstarrt, dann filtriert, gründlich mit Dioxan gewaschen und trocknen gelassen. Das auf diese Weise überzogene Pulver eignet sich als langsam wirkendes, antidiabetisch.es Präparat.

B e i s ρ i el 4
Wäßriges System — Hydrophiles Kolloid

Eine Wasser-in-Öl-Emulsion wird mit einer flüssigen hydrophilen Kolloidphase überzogen, wobei folgende Arten von Stoffen in folgenden Mengen verwendet werden:

Honig 10 g

Maisöl 25 cm³

Wasserstoffgehärtetes Rizinusöl 0,25 g

Das Rizinusöl wird in dem Maisöl gelöst und der Honig bei etwa 50⁰C darin emulgiert. Das Rizinusöl

5 6

vermeidet die Inversion der Honig-in-Öl-Emulsion Beispiel 7

während des Verfahrens. _ , ..„ . „ . _ ,

Nichtwaßnges System — Lineares Polymeres

Schweinehaut Gelatine 10 g io _g Benzylcellulose werden bei etwa 40° C in

Wasser 100 cm³ 5 300 cm³ Trichloräthylen gelöst. 80 g Natrium-(2,4-di-

chlorphenoxy)-acetat wird unter genügend starkem

Die Gelatine wird in Wasser bei etwa 50° C gelöst Rühren zu diesem System gegeben. Unter Rühren bei und bildet eine kolloidale Lösung. Die Honig-in-öl- etwa 40°C wird Propanol zugegeben. Sobald die Emulsion wird bei etwa 5O⁰C in der kolloidalen Konzentration des Propanols etwa 51% beträgt, Lösung dispergiert. Unter genügend kräftigem Rühren 10 findet die Trennung einer benzylcellulosereichen werden langsam 110 cm³ Äthanol gegeben. Der Phase statt, und das Natrium-(2,4-dichlorphenoxy)-Zusatz von Äthanol bewirkt die Trennung einer acetat wird von der sich abtrennenden Phase überflüssigen, gelatinereichen Phase, die die Honig-Öl- zogen. Das ganze Gemisch wird auf Zimmertemperatur Emulsion überzieht. Die Temperatur des ganzen abgekühlt. Danach wird der von der Phase überzogene Gemisches wird auf etwa 5°C herabgesetzt, damit der 15 Stoff durch Zentrifugieren abgetrennt, gründlich mit Überzug erstarren kann. Danach wird die überzogene Propanol gewaschen und trocknen gelassen. Man Emulsion durch Zentrifugieren von der kolloidarmen erhält einen pulverigen, mit Benzylcellulose überPhase getrennt. Die überzogene Emulsion wird mit zogenen Stoff, der sich als langsam wirkendes Unkraut-Äthanol gewaschen und getrocknet. bekämpfungsmittel eignet.

Der Überzug kann auch während oder nach dem 20

Waschen mit einem Härtemittel, z. B. Formaldehyd, Beispiel 8

Alaun, Gerbsäure, behandelt werden. ._ . .. . _ _. _ ,

Das wasserstoffgehärtete Rizinusöl kann durch Nichtwaßnges System - Lineares Polymeres

andere Anti-Inversionsmittel ersetzt werden, z. B. Aus 25 g eines Styrol-Maleinsäure-Mischpolymeridurch nichtionische oberflächenwirksame Mittel, 25 sats und 25 cm³ Äthanol wird bei etwa 5O⁰C eine hydrophobe ölgelierende und (^verdickungsmittel, makromolekulare Lösung hergestellt. 25 g Morphin-Silikone, natürliche und synthetische Wachse, feste monohydrat werden darin dispergiert. Unter genügend Fette oder Sterine. · starkem Rühren wird langsam Äthylacetat zu dem

Gemisch gegeben. Sobald die Konzentration von

B e i s ρ i e 1 5 3o Äthylacetat etwa 74 % beträgt, findet die Trennung

,„..„ . _T. _. . einer mischpolymerisatreichen Phase statt, die das

Wäßriges System - Lineares Polymeres dispergierte Morphinmonohydrat überzieht. Danach

16 g Polyvinylacetat werden in 1000 cm³ Aceton wird die überzogene Morphinverbindung abgezogen,

bei etwa 4O⁰C gelöst. 100 g Zibet wird in dieser mit Äthylacetat gewaschen und trocknen gelassen.

Lösung dispergiert. Das Ganze wird so lange gerührt, 35 Die so überzogene Morphinverbindung eignet sich

bis das Zibet gleichmäßig gemischt ist. Unter Rühren für eine Verwendung in wäßrigen Suspensionen,
bei etwa 40⁰C wird Wasser zugegeben. Sobald die

Konzentration des Wassers etwa 46 % beträgt, Beispiel 9

scheidet sich eine polyvinylacetatreiche Phase ab und „_T. , ..„ . _ _T . „ ,

überzieht das Zibet. Das ganze Gemisch wird auf ₄° Nichtwaßnges System - Lineares Polymeres

Zimmertemperatur abgekühlt. 10 cm³ einer 10%igen Eine makromolekulare Lösung wird aus 6 g eines Aluminiumchloridlösung in Wasser wird zugegeben, Styrol-Maleinsäure-Mischpolymerisats und 100 cm³ um das Härten des Überzugs zu erleichtern. Danach Äthanol bei etwa 5O⁰C hergestellt. 30 g Natriumwerden die überzogenen Zibetteilchen durch Zentri- (2,4-dichlorphenoxy)-acetat werden darin dispergiert. fugieren abgetrennt, gründlich mit Wasser gewaschen 45 Unter genügend starkem Rühren wird Isopropyläther und trocknen gelassen. So gewinnt man eine pulveri- zu dem Gemisch gegeben. Bei einer Konzentration sierte Form des Zibets, die sich zur Verwendung für von 46% Isopropyläther findet die Trennung einer Parfümzwecke eignet. mischpolymerisatreichen Phase statt, die die Acetatverbindung überzieht. Danach wird die überzogene

Beispielö 5° Acetatverbindung abgetrennt, mit Isopropyläther ge-

,-.,_„. „ _τ. „ , waschen und trocknen gelassen. Die so überzogene

Nichtwaßnges System - Lineares Polymeres Verbindung eignet sich als langsam wirkendes Unkraut-

5 g Celluloseacetobutyrat werden in 100 cm³ Methyl- bekämpfungsmittel.
äthylketon bei etwa 65⁰C aufwärts gelöst. 1,25 g

zweibasisches Kalziumphosphat wird in dieser Lösung 55 B e i s ρ i e I 10

dispergiert. Das Ganze wird so lange gerührt, bis die .,._„ . _ ^ _TT , , ., _ ,

Phosphatverbindung gleichmäßig gemischt ist. Unter Wäßriges System - Hydrophiles Polymeres

Rühren und bei 50⁰C wird Isopropyläther zugegeben. Eine beständige Öl-in-Wasser-Emulsion wird her-

Sobald die Konzentration des Äthers etwa 42% gestellt und mit einer flüssigen Phase überzogen unter beträgt, scheidet sich eine celluloseacetobutyratreiche 60 Verwendung folgender Stoffe und Mengen:
Phase ab und überzieht die Phosphatverbindung. Die Öl-in-Wasser-Emulsion wird so hergestellt,

Das ganze Gemisch wird auf Zimmertemperatur daß 50 cm³ Maisöl in 50 cm³ Wasser, welches 2,5 g abgekühlt. Danach werden die von der Phase über- Methylcellulose enthält, bei 5O⁰C emulgiert wird,
zogenen Teilchen abgetrennt, am zweckmäßigsten Die Emulsion wird in einer Lösung aus 25 g GeIa-

durch Zentrifugieren, gründlich mit Isopropyläther 65 tine in 250 cm³ Wasser bei 50⁰C dispergiert.
gewaschen und trocknen gelassen. Man erhält so eine Unter genügend starkem Umrühren werden 250 cm³

pulverige überzogene Phosphatverbindung, die sich Äthanol zugegeben und die Trennung einer gelatineals langsam wirkendes Düngemittel eignet. reichen, flüssigen Phase herbeigeführt, die die Emul- j

sion überzieht. Die Temperatur wird auf 5⁰C herabgesetzt, damit der Überzug erstarrt. 0,5 g Gerbsäure in 50 cm³ Wasser werden zu dem ganzen Gemisch gegeben und 15 Minuten in Kontakt mit dem Überzug gebracht. Danach werden die mit dem gehärteten Überzug versehenen Teilchen der Öl-in-Wasser-Emulsion durch Zentrifugieren abgetrennt, mit Äthanol gewaschen und trocknen gelassen.

Beispiel 11
Nichtwäßriges System — Lineares Polymeres

Ein mit Äthylcellulose überzogener, in Wasser löslicher Farbstoff wird hergestellt und mit einer flüssigen Phase in folgender Weise überzogen:

5 g Äthylcellulose werden in einem Gemisch von 100 cm³ Xylol und 20 cm³ Äthanol gelöst. V₂ g eines Alizarincyaninfarbstoffs wird in der Lösung dispergiert. 125 cm³ eines Hexangemisches werden tropfenweise zugegeben und eine äthylcellulosereiche Phase abgetrennt, die den grünen Farbstoff überzieht. Die überzogenen Farbstoffteilchen werden durch Filtrieren abgetrennt, mit Hexanen gewaschen und im Vakuum getrocknet.

5 g Celluloseacetobutyrat werden in 100 cm³ Methyläthylketon gelöst. Die überzogenen Farbstoffteilchen werden in dieser Lösung bei etwa 40⁰C dispergiert. Unter ständigem Rühren wird Isopropyläther bis zu einer Konzentration von 42% zugsgeben, was die Trennung einer celluloseacetobutyratreichen Phase verursacht. Diese Phase bildet einen zusätzlichen Überzug auf den Farbstoffteilchen, die vorher mit Äthylcellulose überzogen worden sind. Die doppelt überzogenen Teilchen werden durch Zentrifugieren abgeschieden, mit Isopropyläther gewaschen und bei etwa 30⁰C getrocknet.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zum Herstellen sehr kleiner Kapseln mit festen Wänden aus polymerem Material durch Einleiten einer Phasentrennung in einer flüssige und/oder feste Teilchen dispergiert enthaltenden Lösung des Polymeren in einer ersten Flüssigkeit und Verfestigen der gebildeten Kapselwände, dadurch gekennzeichnet, daß man zum Einleiten der Phasentrennung eine mit der ersten Flüssigkeit gut mischbare, jedoch das Polymere nicht lösende zweite Flüssigkeit zusetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die flüssigen Kapselwände durch Waschen mit einer weiteren Menge der zweiten Flüssigkeit verfestigt.

009 509/173