DE1470369B - 2 Alkyl 4 alkylamino 6 alkoxy s triazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in pharmazeutischen Zubereitungen - Google Patents

Description

(I)

N N

NH-R₂

worin R₁, R₂ und R₃ je einen Methyl- oder Äthylrest bedeuten.

2. Verfahren zur Herstellung der s-Triazine gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II

OR,

(Π)

N N

OR,

30

in der die Reste R₁ und R₃ die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Amin der allgemeinen Formel H₂N — R₂, in der R₂ die obengenannte Bedeutung hat, umsetzt.

3. Pharmazeutische Zubereitung, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und einem geeigneten Trägerstoff.

35

40

45

Es wurde gefunden, daß die s-Triazine der nachfolgenden allgemeinen Formel I bei Behandlung von Tieren die Atmung anregen und daß sie auf Grund ihrer bei Tieren festgestellten geringen Toxizität als neues, ausgezeichnetes Mittel zur Anregung der Atmung zwecks Behebung der durch Operationen oder Verkehrsunfälle verursachten Atemlähmung verwendet werden können.

Die Erfindung bezieht sich daher auf 2-Alkyl- - alkylamino - 6 - alkoxy - s - triazine der allgemeinen Formel I

OR₃

N N

(I)

NH-R,

in der R₁, R₂ und R₃ je einen Methyl- oder Äthylrest bedeuten, sowie auf ein Verfahren zur Herstellung R₁

N N

OR₃

(H)

10 OR,

in der die Reste R₁ und R₃ die obengenannte Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel HN — R₂, in der R₂ die obengenannte Bedeutung hat, umsetzt.

Auf Grund der Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen bezieht sich die Erfindung außerdem auf pharmazeutische Zubereitungen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen und einen geeigneten Trägerstoff enthalten.

Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterialien dienenden s-Triazine der Formel II lassen sich leicht durch Umsetzung des entsprechenden 2-Äthyl-4,6-dihalogen-s-triazine mit dem entsprechenden Alkohol herstellen.

Die Reaktion wird mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser, Alkohole, wie Methanol, Äthanol oder Propanol, Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Gemische dieser Verbindungen. Die Reaktion kann zweckmäßig unter erhöhtem Druck durchgeführt werden, wenn das in die Reaktion eingesetzte Amin einen niedrigeren Siedepunkt hat. Die Reaktion wird gewöhnlich durchgeführt, indem das Reaktionsgemisch mehrere Stunden auf eine Temperatur von etwa 70 bis 100° C erhitzt wird. Die günstigsten Reaktionsbedingungen sind natürlich von Fall zu Fall festzulegen.

Die freien Triazine der Formel I können mit Säuren "saure Salze bilden, beispielsweise mit Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Kohlensäure, und mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure und Weinsäure. Mit Hilfe dieser sauren Salze ist'es möglich, die freien Triazine wasserlöslich zu machen oder, wenn sie in Form eines Öls erhalten werden, sie in die feste Form zu überführen. Die erfindungsgemäßen s-Triazine haben als Arzneimittel beispielsweise folgende Wirkung:

1. Anregende Wirkung auf die Atmung

Bei unversehrten Katzen, die mit Chloralose anästhetisiert sind, oder bei unversehrten Hunden, die mit Amobarbitalnatrium anästhetisiert sind, bewirken s-Triazine der allgemeinen Formel I bei einer intravenösen Dosis von mehr als etwa 10 mg/kg Körpergewicht eine Beschleunigung und Vertiefung des Atems. Die Wirkung hält im Durchschnitt mehr als etwa 1 Stunde an. Diese Wirkung wird durch bilaterale Vagotonie und/oder Denervierung des Carotid-Chemorezeptors nicht beeinträchtigt und erzeugt einen deutlichen Anstieg der Frequenz der Entladung des Phrenikus. Ferner hat eine intravertebrale Injektion von s-Triazinen der allgemeinen Formel I bereits in kleinen Dosen eine deutliche Anregung der Atmung zur Folge. Es wird daher angenommen, daß die Wirkungsweise der erfindungsgemäßen s-Triazine

durch ihre direkte Einwirkung auf das Atemzentrum bedingt ist.

Bei Kaninchen, die mit Urethan leicht anästhetisiert werden, erhöhen die s-Triazine der allgemeinen Formel I bei einer intravenösen Doses von etwa 5 mg/kg Körpergewicht das Atemvolumen pro Minute um 37,5%. Die Wirkung dauert im Durchschnitt etwa 27 Minuten an. Bei Verabfolgung einer Dosis von etwa 20 mg/kg Körpergewicht steigt das Atemvolumen um 106%, und die Wirkung hält im Durchschnitt etwa 2 Stunden an. Bei Kaninchen, die in der gleichen Weise mit Urethan anästhetisiert sind, wirken die gemäß der Erfindung hergestellten s-Triazine der respiratorischen Depression entgegen, die durch Morphin, dl-3-Hydroxy-N-methylmorphinan oder Pentobarbitalnatrium ausgelöst wird.

2. Wirkung auf das Kreislaufsystem

Bei Katzen, die mit Chloralose anästhetisiert sind, oder bei Hunden, die mit Amobarbitalnatrium anästhetisiert sind, verursachen die s-Triazine der allgemeinen Formel I bei einer intravenösen Dosis von etwa 40 mg/kg Körpergewicht einen mäßigen, kurzzeitigen Anstieg des Blutdrucks, jedoch ändern sie nicht die Pulsfrequenz. Ferner verursachen diese s-Triazine bei den gleichen Tieren in dieser Dosis keine so starke Änderung des Blutdrucks, daß eine Anregung des Atems erfolgt.

3. Wirkungen auf das vegetative Nervensystem

s-Triazine der allgemeinen Formel I heben die Wirkung von Epinephrin oder Serotonin auf den Blutdruck von Katzen oder Hunden, in den isolierten Samenblasen von Meerschweinchen oder im isolierten Uterus von Ratten auf.

4. Wirkungen auf das Zentralnervensystem

Bei Mäusen verursachen s-Triazine der allgemeinen Formel I bei einer intraperitonealen Dosis von mehr als etwa 50 mg/kg Körpergewicht eine Sedierung und Verstärkung der narkotischen Wirkung von Pentobarbitalnatrium, während sie gleichzeitig eine leichte analgetische Wirkung ausüben. Sie haben keinen Einfluß auf die eintrainierte Verhaltensweise von Ratten, wenn die intraperitoneale Dosis weniger als etwa 50 mg/kg Körpergewicht beträgt. Bei Affen verursachen sie eine Sedierung bei Dosen von mehr als etwa 50 mg/kg Körpergewicht und einen katatonieähnlichen Effekt bei sehr großen Dosen.

5. Hypothermische und antiphlogistische Wirkung

Bei Ratten zeigen die s-Triazine gemäß der Erfindung die gleiche hypothermische Wirkung wie Aminophenazon. Sie zeigen eine mäßige Hemmung von Ödemen, die durch Dextran ausgelöst sind.

6. Toxizität

Die mittlere letale Dosis der s-Triazine der allgemeinen Formel I beträgt bei Mäusen etwa 380 mg/kg Körpergewicht bei intraperitonealer Injektion. Die Verabfolgung der letalen Dosis bewirkt nacheinander Salivation, Diarrhoea und Herzstillstand, aber keinen Krampf.

7. Vergleichsversuche

Gegenüber den aus dem Stand der Technik bekannten Wirkstoffen Lobelin und Nikotinsäurediäthylamid zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine deutlich gesteigerte Wirkungsbreite, wie aus den im folgenden beschriebenen Vergleichsversuchen hervorgeht.

Die mittlere Wirksamkeitsdosis (DE₅₀), bestimmt in mg/kg, wird im Tierversuch an Katzen bestimmt, die mit Pentobarbital betäubt worden waren. Die Wirksamkeit wird nach der Atmungs-Volumen-Methode bestimmt. Setzt man diese DE₅₀ in Beziehung zur mittleren letalen Dosis (LD₅₀) der jeweiligen ίο Verbindung — ebenfalls bestimmt in mg/kg, und zwar durch intraperitoneale Injektion an Mäusen — so erhält man die Wirkungsbreiten der jeweiligen Verbindung gemäß der folgenden Tabelle.

Verbindung

Lobelin

Nicotinsäurediäthylamid
2-Äthylämino-4-äthyl-6-methoxy-s-triazin ..

2-Methylamino-4-äthyl-6-äthoxy-s-triazin....
2-Äthylamino-4-äthyl-6-äthoxy-s-triazin

DE50 (mg/kg)	LD50 (mg/kg)
0,2 5,0	0,8 100
10	450
10	410
10	420

Wirkungsbreite

4 20

45
41
42

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen unkorrigiert. Die Mengenangaben beziehen sich auf das Gewicht.

Beispiel 1

Ein Gemisch von 5 g 2-Äthyl-4,6-dimethoxy-s-triazin, 2 cm³ einer 70%igen wäßrigen Äthylaminlösung und 20 cm³ Wasser wird in einem Reagenzglas verschlossen und 3 Stunden auf 70° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Petroläther umkristallisiert, wobei 2 -Äthyl- 4- äthylamino- 6 - methoxys-triazin erhalten wird. Die Triazinverbindung (2 g) wird in einem Gemisch von Oxalsäure (0,5 g) und einer geringen Methanolmenge durch Erhitzen gelöst. Nach Abkühlen werden die sich abscheidenden Kristalle abgetrennt und aus Methanol umkristallisiert, wobei das Oxalat von 2-Äthyl-4-äthylamino-6-methoxy-s-triazin vom Schmelzpunkt 84 bis 85° C erhalten wird.

Beispiel 2

Ein Gemisch aus 15,5 g 2-Methyl-4,6-dimethoxys-triazin, 10,5 cm³ einer 30%igen wäßrigen Methylaminlösung und 100 cm³ Wasser wird in einem Rohr verschlossen und 3 Stunden auf 70° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Umkristallisation des Rückstandes aus Petroläther wird 2-Methyl-4-methylamino-6-methoxys-triazin vom Schmelzpunkt 155 bis 157° C erhalten.

Beispiel 3

Ein Gemisch von 15,5 g 2-Methyl-4,6-dimethoxys-triazin, 6,5 cm³ einer 70% igen wäßrigen Äthylaminlösung und 100 cm³ Wasser wird in einem Rohr .verschlossen und 2,5 Stunden auf 70° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und der Rückstand aus

η - Hexan umkristallisiert, wobei 2 - Methyl - 4 - äthylamino - 6 - methoxy - s - triazin vom Schmelzpunkt 83 bis 87° C erhalten wird.

Beispiel 4

Ein Gemisch von 18,3 g 2-Methyl-4,6-diäthoxys-triazin, 10,5 cm³ einer 30%igen wäßrigen Methylaminlösung und 100 cm³ Wasser wird in einem Rohr verschlossen und 3 Stunden auf 70° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Umkristallisation des Rückstandes aus Petroläther wird 2-Methyl-4-methylamino-6-äthoxy-s-triazin vom Schmelzpunkt 92 bis 95° C erhalten.

Beispiel 5

Ein Gemisch von 18,3 g 2-Methyl-4,6-diäthoxys-triazin, 6,5 cm³ einer 70%igen wäßrigen Äthylaminolösung und 50 cm³ Wasser wird in einem Rohr verschlossen und 3 Stunden bei 70 bis 80° C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und der Rückstand aus Ligroin umkristallisiert, wobei 2-Methyl-4-äthylamino-6-äthoxy-s-triazin vom Schmelzpunkt 97 bis 99⁰C erhalten wird.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. 2-Alkyl-4-alkylamino-6-alkoxy-s-triazine der allgemeinen Formel I dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II