DE1470169A1

DE1470169A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen mit wertvollen pharmazeutischen Eigenschaften

Info

Publication number: DE1470169A1
Application number: DE19641470169
Authority: DE
Inventors: Alfred Campbell; L Italien Yvon Jean
Original assignee: Parke Davis and Co LLC
Current assignee: Parke Davis and Co LLC
Priority date: 1963-08-27
Filing date: 1964-08-25
Publication date: 1969-04-10
Also published as: GB1031749A; FR1605112A; US3260723A; NL6409825A; FR3816M; BE652276A

Description

DH. ING. F. WVESTHOFF 1ATf)IRQ ^β MÜNCHEN β DIFI.. ING. G. FtTtS I *t / U IUO iCBWilOBRgTBAU OB. B. T. PICBMAITN - ninox »a oe 01

1Α-2Θ 46«

Beschreibung

■« der Patentanmeldung

PAlO, DATIB * COMPAIT Ottroit 32, liohigan, USA

betreffend

Yerfahren gir IerattUaag τ»» aeaen Verbindungen weriTPlltn pharaaaeatiaohen Eigenschaften

Die Erfindung besieht sieh aaf cheaiaehe Terbindaagea ait vartTollen paaraaseutieehen Eigenschaften, auf Zwieehenirodukte and avf Terfahrea aar Htrstellang dieser Terbinivngen sowie avf pnamasevtlseha labtreitungea, die diaaa Terbindangen enthalten and deren Terwendang. Insbesondere besieht aleb dia lrflad«ag aaf 4-Pheno3gplperidine und daran Sävraadditlonasalva, dia in form ihrer freien Base die naehstehende fomel auf» weistt

and auf 1-Beneyl-4-phenoxy-1,2,3,6-tetrahydropyridin ZwlBchenrerbindungen, aus denen die 4-Fhenoxypiperidine hergestellt werden können. Biese Zwlaehenprodukte haben die Pomel _„ _ßr

II X / \

In ά9Ώ Formeln bedeutet E Wasserstoff oder ein fluorateau Geaäfl der Erfindung wird das 1-Bensyl-4-phenoxy-1_t2_t3#6-

- 2 Bad ORtG'NAL

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tetrahjdrapjridia 4er Ioraal IX hergeatellt 4a»aa aelaktlY· la4aktioa 4er •ata»reehen4ea 1-halogeal4a 4ar Porael

¹¹¹ ^CZV

dtirah Uaaatatiag ait aiaaa Alkaliborhydrid la Oagaawart •la·· WJeaagaaitmla, wobei X* «la OmIor- edar lroaaalaa iat uad 1 dl· obta aaf*g«i«a· I«d«Ktaac hat· Pur dl· !«aktlaa w«rd«a gtwöhnliea 41« aUf«*«la aa«iagll«h«a Alkalibaraydrld·· wl· fatrltia*» IaIlea- «ad Utlilaa»erny4rld· wendet, wobei Iatrlaaboraydrld aua wlvtaaaaftli«a«a 4aa aad dar laiahtaa Arawit«valaa wagaa aaworaaft wlrt·

Ba wird aiadaatana aia Mal, Tarsagawelae aia ObaraoboB yob H«tallbarhy4rla für ja4aa «ol dtr ryrldUlaaw Terbia4uag angewendet. POr baata lrgeealeee wird ala tt¥araah«e tob 40 bla CO + Iorhy4rl4 aafeweadat, Ala LBaejejew Blttal kana aaa faaaar eder ala waaaarfralaa ·4βι· waa* eerbaltlgee organiaahea LOenagaalttel Terwaa4ea. vat·? den rielen organieahen Luaaagaalttala, dia aaa rerwea4aa kann, befinden elan Alkohol·, wie Methanol, Ithaaol uad Ieopropanolj allphatlaoha Äther wia Cilthyleagljkoldiaethylätherj eyolieehe Xthar, wia Dioxan, and daraa Oeaieahe. Die Reaktion wird gewShnlieh bei Teaperaturaa la Bereieh tob atwa *10° bla 30* 0 darohgefUhrt «ad al· berorzugtee Verfahren bei -10° bia 0* C, ua ·1η·η τοίΐ-atändigen Ablauf dar Reaktion eloheriuetullen. Während dl· Art der Sinrerleibuag de· Borhydrida la daa Haaktlaaagealaoh nioht kritlaoh iat, besteht eine beroraogte Arbeitawalae darin, daß aan dieaaa entweder ala feate*

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Körper oder ale Löeung in einem Lösungsmittel so sohnell wie BSgIiOA ait einer gleichbleibenden Geschwindigkeit bei dauernd geregelter Reaktion Kusetst. flach Beendigung der Zugabe läßt man dae Reaktionsgemiseh stehen, wenn gewünscht unter Eühren, ble die Reaktion rolletändig iet, was gewöhnlich Innerhalb τοη 6 bis 24 Stunden der fall iet. Sas Tetrahydropyridin ale Produkt kann aus dem Reaktionsgemisch durch übliche Arbeitsweise iso-

und/
llert werden«/wenn gewünscht, durch Destillation oder durch andere Mittel gereinigt werden. Für die Verwendung ale Zwischenprodukte jedoch sind die Produkte in roher Form sufriedenstellend und erfordern keine Reinigung.

Ferner werden gemäß der Erfindung die 4-Phenoxypiperidine der Formel I durch Reduktion entsprechender 1-Ben«yl-4-phenoxy-1,2,3,6-tetrahydropyridine der Formel II mit Hilfe einer katalytischen Hydrierung hergestellt, wodurch man sowohl die Absättigung des heterocyclischen Ringes wie auch eine Debensylierung erreicht. Die Reduktion wird normalerweise bei relatir niedriger Temperatur und unter Wasserstoffdruck durchgeführt. Reaktionstemperaturen im Bereich τοη etwa 0° bis 50° C sind sufriedensteilend, wobei die Reaktion bevorzugt wird bei Raumtemperatur, d. h. etwa 25° 0 · Wasserstoffdrücke τοη etwa 1 bis 5 at, vorzugsweise τοη 3 bis 4 at,

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können angewendet werden. Ee wird ein nichtreagiertes Lösungsmittel für die Reaktion rerwendet, z. B* ein niedriger Alkohol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid« Ale Katalysator yerwendet man einen Edelmetallkatalysator, wie Palladium, Platin, Rhodium, deren Oxyde, Gemische solcher Katalysatoren mit Holekohle und ähnliche Katalysatoren. Sin berorzugter Katalysator besteht aus 5 bis 20 i» Palladium auf Hol «kohle in einer Menge τοη etwa 2 bis 10 Gew.-^ als Katalysator, bezogen auf das Tetrahydropyridin als Auegangsmaterial} für beste Ergebnisse werden etwa 3 bis 3 1/2 Gew.-^ eines 20 J&igen Palladiums auf Holzkohle rerwendet. Die Reaktion läßt man rerlaufen, bis mindestens die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen ist.

Die freien Basen der Phenoxypiperidine nach der Erfindung bilden bei Umsetzung mit organischen und anorganischen Säuren Säureadditionssalze. Einige Beispiele dieser Säureadditionssalse sind die anorganischen Salze, z. B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat und Phosphat sowie die organischen Salze wie das Carbonat, Succinat, Benzoat, Acetat, Zitrat, Malat, Maleat, p-Toluolsulfonat, Gluoonat, Ascorbat, Benzolsulfonat und -sulfamat und Komplexe mit sauren Ionauetauscherharsen· Die Säureadditionesalze werden zweckmäßig erhalten, Indem man die freie Base mit mindestens einem Äquiralent der Säure im einem Lösungsmittel rermisoht, in dem das Salz insbesondere nach Abkühlen un-

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löslich ist, und das somit eine Gewinnung des gewünschten Salzes als feste phase ermöglicht. Während beide, die freie Base und dl· Salze, wertvoll sind für die Zweck· der Erfindung, werden die Salze im allgemeinen in den fällen bevorzugt, in denen eine erhöhte Stabilität und Wasserlöslichkeit wünschenswert ist. Die Erfindung bezieht sich auf Säuresalze im breiten Sinne. Diese Salze, die für die besonderen Zwecke, z. B. Zwecke, in denen die Giftigkeit eine Gefahr bilden, ungeeignet sind, sind wertvoll als Zwischenprodukte, da sie leicht in nichtgiftige Säuresalze mit Hilfe von an sich bekannten Arbeitsweisen umwandelbar sind.

Die Phenoxypiperidine nach der Erfindung besitzen eine stimulierende Wirkung auf das Zentralnervensystem von Lebewesen in gut verträglichen Dosen und finden daher Anwendung bei oraler Verabreichung oder durch andere geeignete Mittel, als Analeptika, z. B. als peychische energiesteigernde Mittel zur Bekämpfung von Depressionen, als anoretische Mittel bei Fettleibigkeit (obesity) und als therapeutische Mittel für ähnliche Zustände. Standardtaste bei Tieren haben gezeigt, daß die Produkte um das mehrfache wirksamer sind als Koffein bei der Stimulierung der Bewegungeaktivität.

Die vorliegend· Erfindung bezieht sich auch auf¹" ^:^ dl· Schaffung von pharmazeutischen Zubereitungen in ~"'~ ^K Dosierungseinheiten für die Verwendung als Analeptika ' ^^iW usw., bei denen ein oder mehrere der oben angegebenen

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— ο —

freien Basen der Phenoxypiperidine und Salze als wirksamer Beetandteil zumammen mit Trägerstoffen oder Streckmitteln enthalten sind. Hinsichtlich der oralen Wirksamkeit solcher Salze Bind Dosierungseinheiten für die orale Verabreichung besonders geeignet. Für diese Zwecke können ein oder mehrere Salze mit pharmazeutisch verträglichen festen oder flüssigen Streckmitteln vereinigt werden* Feste Trägerstoffe und Streckmittel sind besonders geeignet und umfassen Zucker, wie Lactose und Saccharose; Cellulosederivate, wie Natriumcarboxymethyleellulose, .Athylcellulose, Methylcellulose und Celluloseacetatphthalat; Gelatine (einschließlich harte und weiche Kapseln), Talkum, Maisstärke, Stearinsäure und Magnesiumstearat. Flüssige Träger und Streckmittel, die für diese Zwecke geeignet sind, umfassen vegetabilische öle wie Erdnußöl, Baumwollsajaenöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl und Öl von Theobroma; Polyäthylenglykol, , Propylenglykol, Glyzerin, Sorbit, Äthanol und Wasser. Geeignete Schutzstoffe und Geschmacksstoffe können ebenfalls solchen Zubereitungen einverleibt werden. Bei der Herstellung dieser Dosierungsformen wie Tabletten, kann ein im Darm zur Wirkung kommender <hex-r zug oder Zuckerüberzug aufgebracht werden, um das r ^ Arzneimittel^chmaokhafter zu machen. Wenn eine Yerab- , _:,; reichung auf parent al ea ege wünschenswert ißt, ,kann^,^//:^.-., die Zubereitung in Ampullenform, als Suspension pder-_c ^ Lösung in einem flüssigen Streckmittel angesetzt werden. Andere therapeutische Mittel können den Zubefei-

'■■■:-'■■ ü '■· 909815/1124 . ., ._;oe Bad o_R,gwl

tungen ebenfalls einrerleibt werden.

Der Prosentgehalt an Phenoxypiperidin in diesen Maaten (berechnet auf den Gehalt an freier Base) kann in weiten Grenzen rariiert werden, aber für praktische Zwecke iet ee wünschenswert Torhanden in einer Konsentration Ton mindestens 5 Gew.-^. Die empfohlene Dosierung schwankt mit dem Zustand* Gewicht usw. des einseinen Patienten, es ist aber im allgemeinen etwa 0,1 bis 1,5 mg PhenoxypiperidinTerbindung per Kilogramm Körpergewicht je Tag Torzusehen. Ausgedrückt als tägliche Gesamtdosierung für die einseinen Patienten über einen gewöhnlichen Gewichtebereich beträgt diese etwa 2 bis 150 mg, Torsugsweise rerabreicht in Teilmengen τοη 2 bis 6 Kai täglioh. Sie Yerabreichung wird gewöhnlich unterbrochen, wenn der Zustand während der Behandlung hinreichend geregelt oder überwunden ist. Bei der Herstellung τοη Eosierungseinheiten, wie Tabletten oder Kapseln, wird die Menge des Medikaments, die zugeführt wird, in jedem Falle so ausgewählt, daß die richtige Dosis erreicht werden kann durch Yerabrelohung τοη einer oder einer Teraünftigen Anzahl τοη Dosierungseinheiten. Für Zweckmäßigkeit der Herstellung und der leichten Verabreichung ist es Torzusiehen, daß solche Dosierungsformen mindestens 0,1 mg bis zu 300 mg Phenoxy piperitfirf ^:iper Einheit «n thai ten ·

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«· O —

Die i-Bensyl-4-phenoxypyridinlumhalogenide «le Auegangestoffe, wie sie oben beschrieben sind, werden sweekmäfiig hergestellt, indes man das 4-Phenoxypyridln ait einer äquimolaren Menge τοη Bensy!halogenid in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels wie Acetonitril urneetst.

Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutertι

Beispiel 1

a) Xm eimer Lösung τοη 195 g (0,635 Mol) τοη i-Bensyl-4-phenoxypyridiniumchlorid (hemihydrat) in swei Litern Methanol gibt man portionsweise unter Rühren 38 g (1,0 Mol) latriumborhydrid, währen« man die temperatur bei -10 bis 0° C hält. lach Beendigung der Zugabe rührt man das Gemieeh bei Raumtemperatur 20 Std., dampft dann im Vakuum sur Entfernung der Hauptmenge des Methanols ein. Der Rückstand wird mit 500 ecm kaltem Wasser (10° Cj. und 500 com Äther gerührt. Sie Xthersohioht wird abgetrennt und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Sie getrocknete Ätherlöeung wird eingedampft «ad einer Takuumdeetillation unterworfen. Das Produkt, wie es erhalten wird als Fraktion, die bei 161 bis 163° 0/0,1 mm siedet, ist 1-Bemyl-4-phenoxy-1,2_t3,6-t«trahydropyridin.

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Bas gleiche Produkt kann nan erhalten nach dem vorstehenden Verfahren, indem man das entsprechend· Chlorid durch die äquivalente Menge von 1-Benayl-4-phenoxypyridiniumbromid ersetzt·

b) Zu einer Lösung von 154,2 g (0,58 Mol) 1-Benzyl-4-phenoxy-1,2,3,6-tetrahydropyridin in 400 ocm Methanol gibt man 5»0 g 20 ^iges Palladium auf Holzkohle. Bas Gemisch wird geschüttelt mit Wasserstoff bei etwa 3,5 at (50 p.s.i.) und 25° C, bis 1,16 KoI v.'asserstoff aufgenommen sind. Den Katalysator entfernt man durch Filtrieren und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Bas zurückbleibende Ul löst man in 250 ocm Äther ,und die Xtherlösung wäscht man erst mit 2 f> wäßrigem Natriumhydroxyd, dann mit v/asser, und schließlich wird sie über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, und das Konzentrat wird fraktioniert unter vermin* dertem Brück, wobei man die freie Base 4-Phenoxypipe-» ridin als eine Fraktion erhält, die bei 107 bis 108° C/ 0,15 mm siedet»

Bas Hydrochlorid stellt man her, indem man eine ätherische Lösung der Base mit Isopropanolchlorwasserstoff behandelt. Ben Niederschlag kristallisiert man ....... aus Isopropanol um, wobei man farblose Kristalle von . · 4-Phenoxypiperidinhydroohlorid, Fo- 182 /bis 184° C# . _ir ^-i erhält. Man erhält ein wasserlösliches Monohydrobroaid, indem man eine ätherische Lösung der freien Base mit

Ätherlösung konzentriert man durch Verdampfen ι_Λ ^Β*° °^W des Lösungsmittels, 9 ₀ 9 8 1 5 / 1 1 2 4 "* "

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einem Äquivalent Bromwasserstoff in Igopropylalkohol behandelt. , _; ·

Das Ausgangematerial für die Stufe a) stellt man her wie folgt: Zu einer Lösung von 171,2 g.(1,0 Mol) 4-Phenoxypyridin in 200 ecm Acetonitril gibt man 126,6 g (1,0 Mol) Bensy1chiorid. Die Lösung läßt man bei Raumtemperatur 24 Std. stehen und erhitzt dann unter Rüokfluß 1 Std. Die Lösung kühlt man ab und verdünnt unter Hühren mit gleichem Volumen von feuchtem Äther. Das Produkt, dae sieh abscheidet, i-Benayl-4-phenoxypyridiniumchlorid-hemihydrat sammelt man durch Filtration, wäscht mit Äther und trocknet! Fo. 127 bis 128° nach Umkristallisation aus Isopropanol-äther. Durch Ersatz von 171,0 g (1,0 Mol) Benzylbromid für das Benzylchlorid in vorstehendem Verfahren ist das erhaltene Produkt i-Benzyl-4-phenoxypyridiniumbromid? Fo. 199 bis 200° C.

Beispiel 2

a) Zu einer Lösung τοη 68 g (0,19 Mol) i-Bensyl-4-(4-Fluor-phenoxy)-pyridiniuabromid in 200 ecm Methanol gibt man langsam unter Hühren eine Lösung τοη 10 g (0,26 Mol) Natriumborhydrid in 50 ecm Äthanol, wobei man die Temperatur bei 0° C hält. Das Gemisch rührt man weitere 17 Std. bei Raumtemperatur, verdünnt dann mit 500 ecm Wasser. Bas wäßrige System sieht man sweimal mit 200 ml Äther aus und vereinigt die Ätherextrakt·,

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%*ooknet sie über wasserfreiem Kaliumcarbonat. Den Äther entfernt man ron der getrockneten Lösung, »obei man das gewünschte Produkt, 1-Bensy1-4-(4-Fluorphenoxy)-1,2,3»6-tetrahydropyridin erhält· Charakteristische Infrarotabsorptionsspitse bei 5#95 au» Dieses Produkt kann für das Verfahren naoh Beispiel 2b) ohne weitere Reinigung Terwendet werden·

b) Zu einer Löeung τοη 45»3 g (0,16 Hol) 1-Bencyl-4-(4-Fluor-phenoxy)-1,2,3,6-tetrahydropyridin in 125 com Methanol gibt man 1,5 g 20^ige· Palladium auf Holzkohle* Das Gemisch schüttelt man mit ..'asserstoff bei etwa 3*5 at (50 ple.i.) und 25° C» bie 0,32 Mol Wasserstoff aufgenommen sind· Den Katalysator entfernt man durch Filtrieren und rerdampft das Lösungsmittel im Vakuum, wobei ein Öl hinterbleibt· Dieses Öl löst man in 100 οcm Äther« wäscht die Atherlösung sunächst mit 2 ^iger wäßriger Natronlauge und dann mit ..'aeser und schließlich trocknet man über wasserfreiem Kaliumcarbonat. Den Äther Terdampft man und fraktioniert den Rückstand bei yermindertem Druck. Das Produkt ist 4-(4-Pluorphenoxy)-piperidin; Kp. 0,3 183-85° C; NJ"⁵ - 1,5259.

Das %drochlorid erhält man, indem man eine ätherische Lösung der Base mit Chlorwasserstoff in

Isopropanol behandelt. Den Niederschlag kristallisiert

.:;ίί:'ίΐνί ,■.:■·■■.-. man aus Athanol-äther um, wobei man farblose Kristalle

τοη 4-(4-I*luorphenozy)-piperidin-hydroohlorid erhält;

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Fo. 159 bis 161⁰O. Ein wasserlösliches 21trat erhllt man durch Yermisehen einer Lösung der freien Ims· An Methanol mit einer Lösung τοη Zitronensäure in Methanol und Konzentrieren des Gemisches auf ein*kleines Tolumen.

Dae Ausgangematerial für die Stufe 2a) erhält wie folgtι Sin demiseh τοη 60 g (0,54 Hol) 4-Tluorphenol, 34,5 g (0,31 Mol) 4-Chlorpjridin und 0,3 g 1-(4-Pyridyl)-pyridiniumohlorid erhitit man auf 125° 0, bei welcher Stelle eine exotherme Reaktion eintritt, wobei die Temperatur auf etwa 210° C ansteigt. Wenn dl« Temperatur su fallen beginnt, kühlt man das 0amiseh auf laumtemperatur ab· Etwa 250 com 2^ige Salzsäure und 200 com Äther gibt man unter Rühren hinzu. Man trennt die wäflrlge Phas* ab, wäsoht mit 200 oom Äther und maoht mit 15 ?* wäßriger Hatornlauge stark basisch. Das abgetennte fil sieht man mit 200 oom Äther aus. Den Ätherextrakt wäscht man mit Wasser und trocknet über wasβerfreiem Kaliumcarbonat. Bin Verdampfen der getrockneten ÄtherlSsung und Destillation des Rücketandes unter Termlndertem Druok ergibt das 4-(4-Fluorphenoxy)-pyridini Kp.₀ » « 80-82° 0.

Zu einer Lösung τοη 37,8 g (0,20 Mol) 4-(4-?luorphenoxy)-pyridln in 150 com Acetonitril gibt man langsam unter Rühren 54,5 g (0,20 KoI) Bennylbromid. Die Lösung läßt man bei 40° C 2 Std. stehen, kühlt dann auf

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25° C ab und verdünnt mit 300 oca Äther. Den Iieder- < sehlag, 1-Ben»yl-4-(4-I'luorphenoxy)-pyridiniumljromid sammelt man, wäscht »it Äther und trocknet.

Beispiel 3

a) Zu einer Lösung τοη 68 g (0,19 KoI) 1-Ben»yl-4-(2-Flnorphenoxy)-pyrIdiniumbromid In 200 cc» Methanol gibt aan langsam unter Rühren eine Lösung τοη 10 g (0,26 Mol) Vatriumborhydrld in 50 oem Methanol, wobei man die Temperatur bei 0° C hält. Das Gemlsoh rührt man weitere 18 Std. bei Raumtemperatur und verdünnt dann mit 500 oom Wasser. Das anfallende Gemlsoh sieht man sweimal mit 200 oom Äther aus und tröoknet die rereinigten Ätherextrakte/wasserfreiem Kaliumcarbonat. Sin Eindampfen der getrockneten Ätherlösung ergibt das gewünschte Produkt, 1--t*ensyl~4-(2-Pluorphenoxy)-1,2,3»6-tetrahydropyridin; Infrarotabsorptlonsspitse 5,95 mn · DiesemProdukt kann rerwendet werden für das Verfahren naoh Beiepiel 3b) ohne weitere Reinigung.

b) Zu einer Lösung τοη 45»3 g (0,16 Mol) 1-Bensyl-4-(2-?luorphenoxy)-1»2,3,6-tetrahydropyridin in 125 oem Methanol gibt man 1,5 g 20 ^iges Palladium auf HoIs-Icohle. Das Gemisch schüttelt man mit Wasserstoff bei etwa Ip at (50 p.s.i.) und 2«i⁰ C, bis 0,32 Mol Wasserstoff aufgenommen sind. Den Katalysator filtriert man ab und das Lösungsmittel Terdampft man im Vakuum, wobei ein Öl surückbleibt. Das Öl löst man in 100 oom

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Äther, die Ätherlöeuiig wäscht nan »It 2 >· wäßriger natronlauge und mit Was β er und trocknet alt dann über waaaerfreiem Kaliumcarbonat. Ein Eindampfen d·· Äther« hinterläßt «la öl, das bei» fraktionieren bei rermindertem Druck da« gewünschte Produkt ergibt» 4-(2-?luorphenoxy)-piperidin) Kp. _1Q 142-147° C·

Dae Ilydroohlorid erhält man, indem man eine ätherische Lösung der Base mit Chlorwasserstoff in Iaopropanol behandelt. Den Niederschlag kristallisiert man um aus Äthanoläther, wobei man farblose Kristalle Ton 4-(2-Fluorphenoxy)-piperidin-hydrochlorid erhält; Fo. 180 bis 181° C. In gleieher Weise kann man das Hydrobromid, Sulfat» SuIfamat und p-Toluolsulfonat herstellen durch Behandlung einer Ätherlösung der freien Base mit einem Äquivalent der entsprechenden Säure.

Das Auegangsmaterial für die Stufe 3a) erhält man wie folgt/ Ein Gemisch von 60 g (0,34 Hol) 2-Fluorphonol, 34,5 g (0,31 Mol) 4-Chlorpyridin und 0,3 g 1-(4-Pyridyl)-pyridiniumchlorid erhitet man auf 125° C, bei welcher Stelle eine exotherme Reaktion iintritt, wobei die Temperatur auf 210° C steigt. Wenn die Temperatur zu fallen beginnt, kühlt man das Gemisch auf Raumtemperatur. Etwa 230 ecm ml 2f'iger Salzsäure und 200 ecm Äther gibt man dann unter ßühren hinsu. .Die

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wüßrigt Thai· witA abgetrennt, mit 200 oca Lther gewasehen und alt 15 "'ig·* wäßriger «atronlauge et ark basisch gemaeht. Daa abgeschiedene Cl sieht man mit oca Äther aus· Ban Xtherextrakt wäaeht nan nit Waeaer und trocknet über wasserfreien Kaliumcarbonat, Ein Yerdaapfen dta Äthers hinterläßt ein Öl, daa nan bei reralndartea Druek fraktioniert und 4-2-Fluorphenoxy)-pyridin ergibtι Kp._1p 70 - 71° 0.

Zu einer Lösung tob 37»8 g (0,20 Hol) 4-(2-fluor~ phenoxy)~pyridin in 150 al Acetonitril gibt nan langeam unter führen 34,5 g (O₉20 Hol ) Benzylbronid· Die Lösung lttflt aan bei 40° 0 iwei Std. stehen und kühlt dann auf 25° C ab und verdünnt nit 300 οon Äther· Den Niederschlag_t 1-Benzyl-4-(2-Fluorphenoxy)-pyrIdiniuabromid fängt man« vräeoht mit Äther und trocknet ihn f Fo. 180 bia 181° C.

Beispiel 4

a) Zu einer Lösung τοη 68 g (0,19 Mol) 1-Benejrl-4-(3-^pluorphenoxy)-pyridlniumbromid in 600 oom Methanol gibt man portionsweise unter Rtihren 10 g (0,26 Mol) Natriumborhydrid, wobei man die Temperatur bei -10 bie 0° C hält. Wenn die Zugabe beendet ist, rührt man daa Gemisch bei Raumtemperatur 20 Std., dämpft dann im Vakuum zur Entfernung der Uauptmecge des Methanols ein. Den Beet rührt man mit 500 ocm Wasser und 500 ooa Äther* Die Ätherlösung trennt man ab und trocknet über wasser-

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freie* Kaliumcarbonat. Ein Eindampfen dtr getroekne« ten iitherlöeung ergibt da· gewünschte Produkt» 1 -Beneyl-4· (3-?luorphenoxy) -1 _v 2 , 3,6-t etrahydropyridin, das eine oharakterlatieohe Infrarotabeorptionaepitee bei 5,95 W aufweiat· Das Produkt kau verwendet werden für die Arbelteweiee nach Beispiel 4b)

ohne weitere Reinigung.

b) Zu einer Lösung τοη 45_t3 g (0,16 Mol) 1-Beneyl-4>(3-Fluo4ienoxy)-1_t2_t3*6~tetrahydropyridin in 123 com Methanol gibt man 1,5 g 20 </£lgea Palladium auf Holskohl· Das Gemieoh schüttelt nan mit Waaaeretoff etwa 3»5 at (50 p.a.i.) und 25° C₉ bis 0,32 Mol V/aeaeratoff aulgenojnmen aind· Den £atalyaator filtriert man ab« und dam Lo*Buntem!ttel dampft man im Vakuum ab» wobei ein Öl hinterbleibt· Das öl löst man in 100 ml Äther* und dl· ÄtherlöBung wäaoht man mit 2 ^c,£iger wäßriger Natronlauge, dann mit Wasser und trooknet über wasserfreiem Kaliumoarbonat. Ein Eindampfen der getrockneten Ätherltieung hinterläßt ein öl, das, bei rermindertem Druck fraktioniert, das gewüneohte Produkt, 4-(3-Fluorphenoxy)-piperidin ergibt ι kp»_{1Q M} 13Θ-Η3⁰ C

Das Hydrochlorid erhält man, indem man eine ätherieohe Lösung der Baee mit Chlorwaeeerntoff in Ieopropanol behandelt» Den Slederaohlag kristallisiert man au· Äthenoläther um, wobei man farblose Kristalle

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aus 4-(3-yiuorphenoxy)-piperidinhydrochlorid erhält? . 195 bis 196° C.

Bat Auegangsmaterial für dl· Stufe 4a) erhält nan wi» folgt: Ein Gemisch τοη 60 g (0,54 Hol) 3-Fluorphenol, 34,5 g (0,31 Mol) 4-Chlorpyridin und 0,4 g 1-(4-Pyridyl-pyridiniumohlorid erhitzt man auf 125° C, bei welchem Punkt eine exotherme Reaktion eintritt, wodurch die Temperatur auf 200° C ansteigt. Wenn die Temperatur au fallen beginnt, kühlt man das Semisch auf Baumtemperatur ab. Etwa 250 Ml 2 Ii Salesäure und 200 ecm Jtther gibt man unter Rühren zu. Die wäßrige Phase trennt aan ab, wäscht mit 200 ecm Äther und macht mit 15 /'iger Natronlauge stark basisch. Das abgetrennt· Cl zieht man alt 200 com Äther aus. Den Itherextrakt wäscht man ait Vasser und trocknet über wasserfreiem Kaliumcarbonat. Ein Eindampfen der getrockneten Ätaerlcisung hinterläßt ein Öl, welches beim Fraktionieren bei vermindertem Druck 4-(3-Fluorphenoxy)-pyridin ergibt; kp._1o = 136 bia 138°. Zu einer Lösung von 37,8 g (0,20 ϊίοΐ) 4-(3-?luorphenoxy)-pyridin in 150 ml Acetonitril gibt man langsam unter führen 34,5 g (0,20 Mol)

bei/

Broraid. Die Lösung läßt man 40° C zvrei Std. stehen, kühlt dann auf 25° C? ab und verdünnt mit 300 com Äther, Den niederschlag, 1-Benayl-4~(3-i'luorphenoxy)-pyridiniumbromid aammait man, wäscht mit "'vther und trocknet; Pp. 142 bis 144° C.

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Beispiel 5 Anaat» für ein· 10-mic-Tailett·

4-Phenoxypiperidlnhydrochlorid 10 g

Zucker mit 3 < Stärke, gepulvert 25 g Milchsucker, Pulver nach U.S.P. 50 g Malsstärke, gesiebt . 10 g Akaolalöeung, Trüokengewicht 1,2 g Talkum, gesiebt 4 g Magnesiuastearat, tJ.S.P. 500 mg

1. Man rermisohe dae Phenoxypiperidinhydroohlorid, Stärke, Zucker, Milchauoker und Maisstärke.

2. Man granuliere das Gemisch Ton 1) mit der Akacialösunß, schließlich granuliert man alt Wasser, falls notwendig.

3. Man siebe die nasse Granulierung von 2) durch ein Sieb aus rostfreiem Stahl Hr. 10, trockne über Nacht in einem Lufttrockner bei etwa 49 - 55° C (120 bis 130° F)

4· Man reduisiere die getrocknete Granulation durch ein Maschenaieb von Nr. 20 und mische in den Talkum-und Magnesiumstearat ein.

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909815/1 124 BAD ORIG.NAL

H70169

5. lan presse Al· ffliaohung von 4) auf einer Tablet» tiernasohine unter Verwendung eine· 6,35 me (1/4") konkaven Oberetenpels. Ausbeute etwa 1000 Tabletten, je 10 ag 4-FhenoxTplperidlnhydrochlorid enthaltend« Der Ansäte ist auoh anwendbar auf andere SaIse τοη 4-Phenoxypiperidin oder Saite, gane allgemein τοη 4-(2-,3- oder 4-*luor)-phenoxrpiperidin·

Beispiel 6 Ansats für 10-ag-Kapsaln

4-(4-Fluorphenoxy)~piperidinhydroohlorid 10 g Milohrocker, U.3.P. Pulver 170 ag

1. Man passiere das 4-(4-Pluorphenoxj^-piperidinhydroohlorid und den Milohsuoker duroh ein Nr. 30 Maeoheaeieb und Teraisohe das resultierende Pulrer gründlich.

2. Man fülle das PulYergeaisoh in eine Hartgelatinekapsel Hr. 4 unter Verwendung einer Kapse!füllmaschine, Ausbeute, etwa 1000 Kapseln für orale Yerabfeiohung, deren jede annähernd 10 ag Ton 4~(4-?luorphenoxy)~ piperldinhydroohlorld enthält.

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Baiapial 7

20	»25	t5	β
0	#5	,003	f
0	0,04	β
	VJt	ff
0	·.*
0	0»'

i-Phenoxypiperidlfthydroanlorid 0,200 f 2uok«r, Ronraueker Mlttelgrajuilat Hatriuasitrat, U.8.P.
Iatriuafcenaoat, U.S*P.
Waaa«rfr«l· Zitroneaaäur·« U.8.P. aiyoarin, U.S.P.
£rdb««rs«e«liMAak, ajmthetiaoli FärbtMittel (F D t 0, Rot Ir. 4) DaatlllUrt·· Waaaar mm Auffüllen auf 100

1. Man löit daa 4-Phenoi/plperldiiüijdroohlorid Ia 60 ea* Wan aar unter RtUuraa, fUg· daa Natriejtbanaoat, Katrinajiltrat, Zitronanaäurt, Sucker, OlyAarin, Färbaaittal and aaachaaokaroaa hinin.

2. Man βteil· ein auf ein Voluaen τοη 100 omr alt deatllllertea Waaaar und aiaohe gründlich durch. Ja 5 «■ dee anfallenden 8irupge«ieohee anthalteu etwa 10 4-Phenoxypiperidinhydroohlorid.

Patentanaprüche t

9098 15/1124 WD OHOHI« -

Claims

U70169

1. Verfahren «ur Herstellung toa 1-Β·η*yl-4-phenory-1»2_v3f6-t«tr&hydrop7rldiA dtr Pore·!

OH-OJ₂
CH₂-CH₂

daduroh gekennseiehnet ^ daß man 1~B«nsyl-4-päenoxypyridiniunhalogenid der Formel

^ >»* CH „ Χ"

durch Umsetzung mit mindestens einer äquimolaren Menge Alkaliborhydrid in Gegenwart eines Lösungsmittels selektiv reduziert, wobei R ein Wasserstoff- oder ein Fluoratom und X~ ein Chlor- oder Uromanion ist.

2. Verfahren naoh Anspruoh 1, daduroh g e k β η η zeichnet , daß man Natriumborhydrid in einer Menge verwendet, die die äuqintolare Menge überschreitet.

9 t) 9 8 15/ 1124

- ²² - U70169

% Terfahren «ur Herstellung τοη 4-Phenoxypip*ri*i* mit der ?ormel

CE

CE v

ala freie Base, dadurch gekennxeichn et

daß man daa korrespondierende 1-Ben»yl~4-phenoxy-1,2,%6-tetrahydropyridin der Formel

einer Hydrierung in einem nichtreagierenden Lösungsmittel in Segenwart einea Edelmetallkatalyeators unterwirft und das Produkt als freie Base oder ala Säureaddltlonsaalz gewinnt, wie es durch Umsetzung der freien Base mit einer Säure erhalten wird, wobei R ein V/asseratoff- oder Fluoratora bedeutet«

4. Verfahren nach Anspruch 3_t dadurch g e k e η η seichnet , daß man die Hydrierung bei Raumtemperatur bei einem Waaaerstoffdnick von etwa 1 bis 5 AtaoephHren unter Verwendung eines Palladiumkatalysatore durchführt.

BAD ORIGINAL 909815/1124