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α-Hydrazino-indolyl-(3)-carbonsäurederivate und Verfahren zu
ihrer Herstellung Gegenstand der Erfindung sind α-Hydrazino-indolyl-(3)-carbonsäurederivate
der allgemeinen Formel
in der R1 und R2 Wasserstoff oder niedrtg-Alkyl bedeuten, und deren nichttoxische
Säureadditionsaalze sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das
dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Oxoverbindung der allgemeinen Formel
in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls in Form ihrer Bisulfit-AnlagePunejsverbindung,
mit einem Gemisch von Hydrazinhydrat und Natrium- oder Kaliumcyanid umsetzt, das
erhaltene α-Hydrazinonitril der allgemeinen Formel
mit Salzsäure in der Kälte behandelt und das so erhaltene α-Hydrazinoamid
der allgemeinen Formel
mit Bromwasserstoff auf Rückflusstemperatur erhitzt und gegebenenfalls die so erhaltene
α-Hydrazinosäure der allgemeinen Formel
durch Erhitzen mit einem niederen aliphatischen Carbonsäureanhydrid in Gegenwart
einer organischen Base acyliert oder durch Erhitzen mit einem niederen Alkohol in
Gegenwart einer Mineralsäure verestert und das hierbei erhaltene α-Hydrazinocarbonsäureestersal
als gegebenenfalls durch Zufügen einer Base in den freien α-Hydrazinocarbonsäuresster
überführt.
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α-Methyl-ß-3,4-dihydroxyphenylalanin inhibiert Säugetier-Decarboxylase,
hemmt die Ansammlung von Norepinephrin im Herzen und Gehirn und hat sich als starkes
$Antihypertonicum erwiesen.
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Die erfindungsgemäss herstellbaren α-Hydrazino-indolyl-(3)-carbonsäurederivate
und deren Salze sind ebenfalls starke Inhibitoren für Säugetier-Decarboxylase und
ausserdem alsZwischenprodukte bei der Herstellung anderer Verbindungen und als Reagenzien
für die Trennung von Netonverbindungen von Nicht-Ketonverbindungen verwertbar.
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Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss aus α-(5-Benzyloxyindolyl)-ketonen
oder -aldehyden dargestellt. Die Ausgangsstoffe können in hier nicht beanspruchter
Weise aus 5-Benzyloxyindol oder dessen N-Alkylderivaten hergestellt werden.
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Bei dieser Herstellung der Keton-und Aldehydausgangsverbindungen wendet
man das Verfahren von Noland und Lange (Journal of the American Chemical Society,
81, 1959, Seite 1203) an, um eine 13-Nitroalkylgruppe in die 3-Stellung des Benzyloxyindols
einzuführen. Dann wird das Nefsche Abbauverfahren (Nef, Annalen, 28o, 1894, Seite
263; Haas und Riley, Chemical Review, 32, 1943, Seite 398) angewandt, um die Nitrogruppe
durch eine Carbonylgruppe zu ersetzen.
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Als Reagentien können für das erfindungsgemässe Verfahren die. nen:
Bei Schritt 1 Hydrazin und ein wasserlösliches Salz der Blau säure (z.B. KCN) in
wässriger Lösung bei Raumtemperatur.
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Bei Schritt 2 Starke Salzsäure bei 0°C.
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Bei Schritt 3 48 %ige Bromwasserstoffsäure bei Rückflusstemperatur.
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Zur Vereste- R3OH + HCl. rung 4 Die Aldehyd- oder Ketonausgangsverbindung
wird mit Hydrazin und einem wasserlöslichen Salz der Blausäure su einem α-Hydrasinonitril
umgesetzt, welches mit einer Mineralsäure auf dom
Wege über das
Amid zu einer α-Hydrazinosäure hydrolysiert wird0 Durch Abspaltung der Benzylgruppe
erhält man die α-Hydrazino-5-hydroxyindolyl-(3)-carbonsäure.
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Zu den erfindungegemäss herstellbaren Verbindungen gehören α-Hydrazino-ß-(5-hydroxy-3-indolyl)-propionsäure,
und α-Hydrazino-α-methyl-ß-(5-hydroxy-3-indolyl)-propionsäure, Die Carboalkoxyester
der erfindungsgemäss herstellbaren Propionsäurederivate wie die Methyl-, Propyl-
oder Butylester, können riecht durch Veresterung mit einem niederen Alkanol in Gegenwart
einer starken Säure, wie Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder dergl.,
hergestellt werden.
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Die Ester sind besonders wertvoll, weil aie im Körper viel besser
absorbiert werden und man mit kleineren weniger häufigen Dosen eine viel längere
Wirkung erzielt. Sie können in Form ihrer nicht-toxlschen Salze, wie der Hydrobromide,
Hydrochlorede, Sulfate und dergl., sngewandt werden. Diese Salze sind
wasserlöslich
und bilden sich bei der Herstellung der Ester.
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Wenn der freie Hydrazinoester hergestellt werden soll, wird das Salz
alkalisch gemacht. Auch der Ester selbst kann therapeuthisch angewandt werden.
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Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können mit einem Träger
kombiniert werden, der entweder ein fester Stoff oder eine sterile, parenteral applizierbare
Flüssigkeit sein kann. Die Mittel können die. Form von Tabletten, Pulvern, Kapseln
oder anderen Dosierungsformen besitzen, die eich besonders für die orale Darreichung
eignen. Flüssige Verdünnungsmittel werden in sterilem Zustande für die parenterale
Verabfolgung angewandt. Im allgemeinen werden die freien Säuren in Doeen von 10
bis 350 mg/kg täglich dargereicht. Vorzugsweise werden sie oral in Doeen im Bereich
von 50 bis 150 mg/kg täglich dargereicht, vorzugsweise in häufigen kleinen Gaben,
ob wohl die Verabfolgung auch nur zweimal am Tag su erfolgen braucht.
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B e i s p i e l
Bin Gemisch aus 923 g 1-(5-Benzyloxy-3-indolyl)-aceton, 1,85 1
Benzol und 1 kg Natriumbisulfit in 200 1 Wasser wird mehrere 8tunden bei Raumtemperatur
gerührt. Das ausgefallene Bisulfit-Anlagerungsprodukt des Ketons wird abfiltriert
und mit Ieopropanol und dann mit Äther gewaschen. 665 g des Additionsproduktes werden
mit 119,5 g Kaliumcyanid, 292 ml 85 %igem Hydrazinhydrat und 910 ml Wasser gemischt.
Das Gewisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, worauf das Produkt abfiltriert
wird. Das Produkt wird dreimal mit je 250 ml Wasser und dreimal mit je 230 ml Äther
gewaschen, dann an der Luft und schliesslich im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet.
Man erhält 5-Benzyloxy-3-(2-hydrazino-2-cyanpropyl) indol. 8 = 92 bis 95°C.
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50 ml konzentrierte Salzsäure werden bei 1000 mit gasförmigem Chlorwasserstoff
gesättigt. Dann wird die Lösung langsam unter starkem Rühren mit 3,6 g des Produktes
gemäss Beispiel 1a versetzt. Das Gemisch wird über Nacht gerührt, wobei es allmihlich
Raumtemperatur annimmt. Dann wird es im Vakuum
zu einem Sirup eingeengt.
Der Sirup wird mit 100 ml 48 %iger Bromwasserstoffsäure versetzt. Das Reaktionsgefäss
wird mit Stickstoff gespult und das Reaktionsgemisch dann 3 Stunden auf Rückflusstemperatur
erhitst, worauf man es im Vakuum zu einem Gemisch aue einem Sirup und einem festen
Stoff ein dampft. Der Rückstand wird in so viel Wasser aufgenommen, das aioh eine
klare Lösung bildet. Man setzt Aktivkohle zu, erhitzt das Gemisch zum Sieden und
filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand
in 25 ml Äthanol aufgenommen. Das Ammoniumbromid wird abfiltriert und das Filtrat
mit genUgend Diäthylamin versetzt, um den pH-Wert auf 6,4 zu bringen. Das Gemisch
wird auf 600C erwärmt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Dann lässt man es über
Nacht stehen, wobei eine vollständige Kristallisation erfolgt.
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Hierauf wird das Gemisch auf OOC gekühlt und das Produkt abfiltriert,
mit methanol gewaschen und an der Luft getrocknet. Das Produkt, α-Hydrazino-α-methyl-ß-(5-hydroxy-3-indolyl)-propionsäure,
wird einmal aus Wasser umkristallisiert0 Diese Verbindung zeigt folgende UV-Absorptionswerte:
1n-HCl # 219 mµ (E % 977) # 277 mµ (E % 226) # 293 mµ (E % 190) 0,1n-NaOH # 275
mµ (E % 203) # 323 mµ (E % 172)
Wenn die Arbeitsweise dieses Beispiels
mit äquivalenten Mengen von 5-Benzyloxy-3-indolylacetaldehyd anetelle von 1-(5-Benzyloxy-3-indolyl)-aceton
durchgeführt wird, so erhält man α-Hydrazino-ß-(5-hydroxy-3-indolyl)-propionsäure.
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F = = 240 bis 2420C (u.Zere.) Infrarot-Absorptionswerte (Nujol) #
2,85 µ, 2,98 - 3,02 µ, 3,70-4,35 µ, 6,12 @ 6,28 ji; UV-Absorptionswerte (1n-HCl)
? 2/i5 npl (E % 1028) # 227 mµ (E % 239) # 292,5 mµ (E % 199) 0,1n-NaOH) 3 275 mµ
(E * 214) # 3225 R (E % 181) Analyse für C11H13O3N3: Berechnet.... C 56,12, H 5,57,
N 17,86 gefunden..... C 56,16, H 5,38, N 17,48 Da. als Ausgangsstoff verwendete
1-(5-Benzyloxy-3-indolyl)-aceton wird in hier nicht beanspruchter Weise wie folgt
erhalten: Eine Lösung von 44,1 g (0,5 Mol) 2-Nitro-1-propylon in 150 ml Benzol wird
langsam bei Raumtemperatur unter starkem Rühren zu einer Lösung von 111,5 g (0,5
Mol) 5-Benzyloxyindl in 150 ml Benzol zugesetzt. Das Gemisch wird mehrere Stunden
gerührt, bis der Geruch nach Nitroäthylen nicht mehr fest
stellbar
ist. Dann wird das Gemisch mit Adsorptionskohle gekocht, um es su entfärben, und
heiss filtriert. Nach dem Eindampfen des Filtrates hinterbleibt als Rückstand 5-Benzyloxy-3-(2-nitropropyl)-indol,
welches aus Lösungsmitteln, wie Alkoholen, umkristallisiert werden kann.
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Ein Gemisch aus 53t6 g 5-Benzyloxy-3-(2-nitropropyl)-indol und 300
ml wässriger Natronlauge, die 16 g NaOU enthalten, wird unter starkem Rühren zu
einem eiskalten Gemisch aus 50 ml konsentrierter Schwefelsäure und 320 ml Wasser
zugetropft.
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Dann wird das Gemisch mit weiterer Natronlauge alkalisch gemacht und
mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform9-extrakte werden getrocknet'
und unter vermindertem Druck zu einem Rückstand aus 1-(5-Benzyloxy-3 -indolyl)-aceton
eingedampft. Das Rohprodukt wird von restlichen Mengen der Vitro verbindung befreit.
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Mm. Suspension von 25 g α-Hydrazino-α-methyl-ß-(5-hydroxy-3-indolyl)-propionsäure
in 250 ml wasserfreiem Äthanol wird
bei 10 bis 200C mit Chlorwasserstoff
gesättigt. Dann wird das Gemisch 3 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt und 18
Stunden stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgetrieben und der Rückstand
unter Stickstoff wieder in 50 ml Äthanol gelöst. Dann wird das Äthanol abgedampft.
Der Zusatz von Äthanol wird noch zweimal wiederholt. Das so er haltene Uydroohlorid
dee Äthylesters wird in Wasser aufgenommen. Die Lösung wird filtriert und der pH-Wert
des Filtrates mit konzentriertem Ammoniumhydroxyd auf 8,5 eingestellt, wobei das
Gemisch unter Stickstoff auf 5 bis 1000 gehalten wird, Dann wird das Gemisch 6 Stunden
bei 500 unter Stickstoff stehen gelassen, anschliessend filtriert und das isolierte
Produkt dreimal mit je 15 ml Wasser bei OOC gewaschen und im Vakuum getrocknet Verwendet
man bei dem obigen Verfahren Nethanol, isopropanol oder Butanol anstelle des Äthanols,
so erhält man die entsprechenden Methyl-, isopropyl beziehungsweise Butylester.