DE1470019B - 7 Sulfamyl 3,4 dihydro 1,2,4 benzo thiadiazin 1,1 dl oxid Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

Gegenstand der Erfindung sind 7-Sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1 -dioxid-Verbindungen der allgemeinen Formel I

in der R¹ die Methyl- oder Äthylgruppe und R² ein Chloratom oder die Trifluormethyl- oder Nitrogruppe bedeutet oder R¹ die sek.-Butylgruppe und R² ein Chloratom bedeutet. Diese Verbindungen werden hergestellt, indem man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II

in der R² die obige Bedeutung hat, mit einem sub stituierten Cyclohexanon der allgemeinen Formel III

R¹

in der R¹ die obige Bedeutung hat, umsetzt.

Die Umsetzung wird unter mäßigem Erhitzen durchgeführt. Wenn es durchführbar ist, kann überschüssiges Keton auf Grund seiner Lösungsmittel eigenschaften verwendet werden, doch können statt dessen auch andere Lösungsmittel eingesetzt werden. Ak Lösungsmittel sind besonders geeignet Dimethylformamid, Dioxan, Diäthylenglykoldimethyläther und Äthylenglykoldimethyläther.

Falls es erwünscht ist, die Umsetzung rascher zu Ende zu führen, kann diese mit Kaliumfluorid in Di methylformamid oder mit einer Säure, beispielsweise Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder anderen aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren, in anderen Medien katalysiert werden.

. Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann das in 4-Stellung substituierte Cyclohexanon der allgemeinen Formel III durch ein reak tionsfähiges funktionelles Derivat dieses Ketons, beispielsweise ein Ketal oder einen Enoläther oder ein Ketimin oder eine Substanz, ersetzt werden, die unter den in Frage stehenden Reaktionsbedingungen in das Keton umgewandelt wird, wie das Hydrosulfit oder Cyanhydrin des Ketons. Die Umsetzung kann mit oder ohne zugesetztes Lösungsmittel und mit oder ohne einen Katalysator, vorzugsweise jedoch unter Erhitzen, durchgeführt werden.

Es ist bekannt, daß 7 - Sulfamyl - 3,4 - dihydro-1,2,4 - benzothiadiazin - 1,1 - dioxid - Verbindungen (Hydrochlorothiazid und verwandte Verbindungen) bemerkenswerte saluretische Eigenschaften besitzen. Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung sind wirksamere Saluretica als Hydrochlorothiazid, wie sich aus den folgenden Vergleichsversuchen ergibt: Ratten mit einem Gewicht von etwa 15Og werden über Nacht bei einer natrium- und kaliumfreien Ernährung gehalten. Man gibt ihnen dann 5 ml Wasser

zu trinken. I¹I₂ Stunden später wird den Versuchstieren die zu testende Verbindung in Form einer wäßrigen Suspension (5 ml) intraperitoneal injiziert. Anschließend -mißt man das im Laufe von 5 Stunden ausgeschiedene Gesamtvolumen des Urins und den Gesamtgehalt an Natrium, Kalium und Chlorid in dem Urin.

Jeweils 16 Ratten erhielten 6-Chlor-7-sulfamyl· 2 H - 3,4 - dihydro -1,2,4 - benzothiadiazin -1,1-dioxid (Hydrochlorothiazid) in Mengen von 0,16 und 0,64 mg/ kg. Jeweils 8 Ratten erhielten die zu prüfenden Ver-II bindungen in jeweils den vorher angegebenen Mengen.

Die relativen Wirksamkeiten im Vergleich zu Hydrochlorothiazid wurden auf Grund der vier gemessenen Werte, nämlich den Volumen des ausgeschiedenen Urins und den gemessenen Werten an Natrium, Kalium und Chlorid, berechnet.

(Bei Prüfung der Verbindung der Beispiele 4 und 7 betrugen die angewendeten Mengen 0,01 bzw. 0,04 mg/ kg. Bei der Prüfung der Verbindung des Beispiels 8 wurden die Substanzen per os gegeben.)

Die akuten Toxizitäten wurden wie folgt bestimmt: Weiße weibliche Mäuse vom Typ Carworth CF₁ mit einem Gewicht zwischen 18 und 20 g wurden bei den Toxizitätsbestimmungen verwendet. Die Testsubstanz wird mit einer Geschwindigkeit von 0,05 ml/Min, den Versuchstieren in die Schwanzvene injiziert. Unmittelbar nach der Verabreichung der Droge werden die Mäuse beobachtet, und jedes Anzeichen einer Vergiftung wird notiert. Auftreten von Vergiftüngserscheinungen und die Zeit bei Eintritt des Todes wird für jede Maus bestimmt. Die Mäuse werden 7 Tage beobachtet. Nach Beendigung dieser Zeit wird die Anzahl der töten Mäuse in jeder einzelnen Gruppe festgestellt, und die letale-Dosis (LD₅₀) wird nach der Methode, wie sie in Biometrics, Bd. 8, Nr. 3, September 1952, S. 249 bis 252, beschrieben ist, berechnet.

Die folgende Tabelle gibt die relativen Wirksamkeiten und die akuten Toxizitätsdaten an.

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	3	R'	R2	Dosis	4	Na	K	Cl	Vol.	Relative Wirk	Akute
				mg/kg intra-					ml	samkeit	Toxizität bei Mäusen
Verbindung von Beispiel			peritoneal	Ausscheidung in Milliäquivalenten					(Na)	LD50
				1,11		2,85			884
Hydrochlorothiazid	Methyl	Cl		1,61		3,29		6
(HCTZ)	/ '		0,16	0,57		1,45			548
1 bis 3			0,64	0,97		2,68-
			0,16	1,13		2,74
(HCTZ)	Methyl	CF3	0,64	1,71		3,80		6
			0,16	0,57		1,45			512
4			0,64	0,97		2,68
			0,16	0,04	0,28	0,36
(HCTZ)	Methyl	NO2	0,64	0,07	0,52	0,62	32	4
			0,01	1,17	1,27	3,02	42		>400
5	Äthyl	Cl	0,04	1,42	1,45	3,45	47	3,6
(HCTZ)			0,16	0,46	0,78	1,42	49		>400
6			0,64	1,21	1.32	2,73	43
			0,16	0,04	0,35	1,03	48
(HCTZ)	Äthyl	CF3	0,64	0,07	0,45	1,08	33	3
			0,01	1,45	1,14	2,68	39		>400
7	sek.-Butyl	CI	0,04	0,78	0,85	1,77	76	2
(HCTZ)			0,1*)			98		>400
8			0,1
(HCTZ)

*) per os.

Die folgenden Beispiele, in denen die Herstellung typischer Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen beschrieben ist, erläutern die Erfindung. In diesen Beispielen sind alle angegebenen Schmelzpunkte Zersetzungspunkte, die, falls es nicht anders angegeben ist, korrigiert sind; der in den Beispielen verwendete Petroläther ist Merck & Co., Inc.'s Benzin, Siedebereich 30 bis 6O⁰C. Einige der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen hydrolysieren merklich in heißen, wäßrigen Medien. Da bei Umkristallisationen Wasser als Komponente beteiligt ist, werden die Umkristallisationen dann bei Zimmertemperatur oder darunter durchgeführt. Diese Substanzen werden gewöhnlich in einem organischen Lösungsmittel gelöst, abgekühlt und gerührt, und Wasser wird langsam zugegeben. Unter diesen Bedingungen scheidet sich das Produkt oft in kristalliner. Form in hoher Reinheit ab. Wenn nicht wäßrige Lösungsmittel verwendet werden, so werden die Umkristallisationen in üblicher Weise, unter Verwendung heißer Lösungsmittel, durchgeführt.

Beispiel 1

4'-Methyl-6-chlor-7-sulfamyl-spiro-

[2 H-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-

_ 3,1 '-cyclohexan] 1,1 - dioxid

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5,7 g (0,02MoI) 4-Amino-6-chIor-l,3-benzoldisuI-fonamid, 60 ml 4-Methylcyclohexanon und 50 mg p-Toluolsulfonsäure werden unter wasserfreien Bedingungen 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 450 ml Petroläther gegossen, die obere Schicht wird abdekantiert, und das zurückbleibende öl wird mit weiterem Petroläther verrieben. Das Lösungsmittel wird abdekantiert und der Rückstand mit 100 ml warmem Methanol behandelt. Es bilden sich' 2,9 g einer Festsubstanz, die abfiltriert wird, und das Filtrat wird mit kaltem Wasser behandelt, wobei weitere.4 g Produkt gebildet werden. Die Gesamtausbeute an 4'-Methyl-6-chlor-7-sulfamyl-spiro[2H-3,4-dihydro-O^-benzothiadiazinO.r-cyclohexanJljl-dioxid beträgt 6,9 g (91%). Dieses Material wird in 25 ml warmem 2-Methoxyäthanol gelöst, abgekühlt, gerührt und sehr langsam mit 240 ml kaltem Wasser behandelt. Man erhält in 70%iger Ausbeute 4'-Methylo-chlor^-sulfamyl-spiro^H^-dihydro-l^-benzothiadiazin-3,l'-cyclohexan]l,l-dioxid in Form großer weißer Kristalle vom F. = 272 bis 273° C.

Analyse: C₁₃H₁₈ClN₃O₄S₂.

Berechnet ... C 41,10, H 4,78, N 11,06%;
gefunden ... C 40,99, H 4,93, N 10,96%.

. B e i s ρ i e 1 2
4'-Methyl-6-chlor-7-sulfamylspiro[2H-3,4-dihydro-l,2,4-benzothiadiazin-
3, Γ-cyclohexan] 1,1-dioxid

0,02 Mol 4-Amino-6-chlor-l,3-benzoldisulfonamid, 0,08 Mol 4-Methylcyclohexanon und 100 mg p-Toluolsulfonsäure werden in 50 ml p-Dioxan suspendiert. Das Gemisch wird 30 Stunden unter Rückfluß erhitzt und mechanisch gerührt, und die so erhaltene Lösung wird abgekühlt und langsam mit kaltem Wasser behandelt, bis die Kristallisation des Produktes beendet ist. Das feste Material wird auf einem Filter gesammelt und getrocknet. Man erhält so 4'-Methyl-6-chlor-7 - sulfamyl - spiro[2 H - 3,4- dihydro-1,2,4- benzothiadiazin-3,1 '-cyclohexan] 1,1 -dioxid.

Beispiel 3

4'-Methyl-6-chlor-7-sulfamyl-

spiro[2 H-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-

3,1 '-cyclohexan] 1,1 -dioxid

0,02 Mol 4-AmJnO-O-ChIOr-1,3-benzoldisulfonamid und 0,04 Mol 4-Methylcyclohexanon werden in 25 ml Dimethylformamid gelöst und 48 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit 100 ml Methanol behandelt: dann werden allmählich 300 ml Wasser unter Rühren zugegeben. Die wäßrige Schicht wird abdekantiert und das zurückbleibende viskose ölige Produkt mit 100 ml Petroläther verrieben. Die zurückbleibende Festsubstanz wird abfiltriert und getrocknet. Dieses Material wird in 25 ml Methanol gelöst und mit einigen wenigen Milliliter Wasser behandelt. Die kleine Menge öl, die sich bildet, wird durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird langsam mit 75 ml Wasser behandelt, wodurch man in 59%iger Ausbeute 4'-Methyl-6-chlor-7-sulfamyl - spiro[2 H - 3,4 - dihydro -1,2,4 - benzothiadiazin-3,1'-cyclohexan] 1,1-dioxid, das nach Umkristallisation aus 2-Methoxyäthanol und Wasser einen Schmelzpunkt von 272 bis 273⁰C besitzt.

Analyse: C₁₃H₁₈ClN₃O₄S₂.

Berechnet ... C 41,10, H 4,78, N 11,06%:
gefunden ... C 40,77, H 4,92. N 11,24%.

Beispiel 4

4'-Methyl-6-trinuormethyl-7-sulfamyl-

spiro[2 H-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-

3,1 '-cyclohexan] 1,1 -dioxid

Analyse: C₁₃H₁₈N₄O₆S₂.

Berechnet ... C 40,61, H 4,72, N 14.57%:
gefunden ... C 40,27, H 4,64, N 14,32%.

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Arbeitet man praktisch in der gleichen Weise, wie im Beispiel 3 beschrieben, ersetzt jedoch das im Beispiel 3 verwendete Aminobenzoldisulfonamidderivat durch eine äquimolare Menge 4-Amino-6-trifluormethyl-1,3-benzoldisulfonainid, so erhält man in 61%iger Ausbeute 4'- Methyl - 6 - trifiuormethyl-7-sulfamyl-spiro[2H-3,4-dihydro-l,2,4-benzothiadiazin-3,1 '-cyclohexan] 1,1 -dioxid, das nach Umkristallisieren aus Methanol und Wasser bei 247 bis 249° C schmilzt.

Analyse: C₁₄H₁₈N₃O₄S₂.

Berechnet ... C 40,67, H 4,39, N 10,16%:
gefunden ... C 40,78, H 4,49, N 10,09%.

Beispiel 5

4'-Methyl-6-nitro-7-sulfamyl-

spiro[2 H-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-

3,1 '-cyclohexan] 1,1-dioxid

Arbeitet man praktisch in der gleichen Weise, wie im Beispiel 3 beschrieben, ersetzt jedoch die im Beispiel 3 verwendete Aminobenzoldisulfonamid-Reaktionskomponente durch eine äquimolare Menge 4-Amino-6-nitro-l,3-benzoldisulfonamid, so erhält man in 35%iger Ausbeute 4'-Methyl-6-nitro-7-sulfamyl - spiro[2 H - 3,4 - dihydro -1,2,4 - benzothiadiazin-3,1'-cyclohexan] 1,1-dioxid, das nach Umkristallisieren aus Aceton und Wasser bei 255 bis 256° C schmilzt.

Beispiel 6

4'-Äthyl-6-chlor-7-sulfamyl-

spiro[2 H-3,4-dihydro-l,2,4-benzothiadiazin-

3,1'-cyclohexan] 1,1-dioxid

Wenn man das im Beispiel 3 verwendete Keton durch eine äquimolare Menge 4-Äthylcyclohexanon ersetzt, 20 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt und praktisch in der gleichen Weise, wie im Beispiel 3 beschrieben, arbeitet, so erhält man in 56%iger Ausbeute 4' -Äthyl - 6 - chlor- 7 - sulfamyl - spiro[2 H - 3,4-dihydro-1,2,4 - benzothiadiazin -3,1'- cyclohexanon] 1,1- dioxid, das nach Kristallisation aus Aceton und Petroläther bei 248 bis 249° C schmilzt.
Analyse: C₁₄H₂₀ClN₃O₄S₂.

Berechnet ... C 42,68, H 5,12, N 10,67%:
gefunden ... C 43,16, H 5,20, N 10,58%.

Beispiel 7

4'-Äthyl-6-trifluorinethyl-7-sulfamyl-

spiro[2 H-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-

3,1 '-cyclohexan] 1,1 -dioxid

Wenn man die im Beispiel 3 verwendeten Aminobenzoldisulfonamid- und Keton-Reaktionskomponenten durch äquimolare Mengen 4-Amino-6-trifluormethyl-1,3-benzoldisulfonamid bzw. 4-Äthylcyclohexanon ersetzt, 24 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt und praktisch nach dem gleichen Verfahren wie im Beispiel 3 arbeitet, so erhält man in 29%iger Ausbeute 4' - Äthyl - 6 - trifluormethy 1 - 7 - sulfamyl - spiro-[2 H - 3,4 - dihydro -1,2,4 - benzothiadiazin - 3.1' - cyclohexan] 1,1-dioxid, das nach mehreren Umkristallisationen aus Methanol und Wasser bei 261 bis 262°C schmilzt. .

Analyse: C₁₅H₂₀F₃N₃O₄S₂.

Berechnet ...	C 42,14,	H	4,72,	N	9,83%:
gefunden . ..	C 42,45,	H	4,89,	N	9,76%.
	Beis	Pi	el 8

4'-sek.-Butyl-6-chlor-7-sulfamylspiro[2 H-S^-dihydro-l^^-benzothiadiazin-

3,1 '-cyclohexan] 1,1 -dioxid

Wenn man das im Beispiel 3 verwendete Keton durch eine äquimolare Menge 4-sek.-Butylcyclohexanon ersetzt, 21 Stunden erhitzt und die Lösung mit 100 ml Essigsäure und so viel Wasser, daß die beginnende Kristallisation bewirkt wird, behandelt, so erhält man in 25%iger Ausbeute 4'-sek.-Butyl-6-cnlor-7-sulfamyl-spiro[2H-3,4-dihydro-l,2,4-benzothiadiazin-3,1 '-cyclohexan] 1,1 -dioxid, das nach Umkristallisation aus Aceton und Petroläther bei 248 bis 249° C schmilzt.
Analyse: C₁₆H₂₄ClN₃O₄S₂.

Berechnet ... C 45,54, H 5,73, N 9,96%:
gefunden ... C 45,83, H 5,73, N 9,89%.

Claims (6)

Patentansprüche:

1. 7-Sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadi azin -1,1- dioxid -Verbindungen der allgemeiner Formel I

65 H₂NO₂S

in der R' die Methyl- oder Äthylgruppe und R² ein Chloratom oder die Trifluormethyl- oder Nitrogruppe bedeutet oder R¹ die sek.-Butylgruppe und R² ein Chloratom bedeutet.

2. 4' - Methyl - 6 - chlor - 7 - sulfamyl - spiro- ^dihdl

y^J
hexan]l,l-dioxid.

3. 4' - Methyl - 6 - trifluormethyl - 7 - sulfamylspiro[2H - 3,4 - dihydro - 1,2,4 - benzothiadiazin-3,1 '-cycl ohexan] 1,1 -dioxid.

4. 4'-Äthyl-6-chlor-7-sulfamy]-spiro[2 H-3,4-dihydro - 1,2,4 - benzothiadiazin - 3, Γ - cyclohexan]-1,1-dioxid.

5.4'-Methyl-6-nitro-7-sulfamy]-spiro[2H-3,4-dihydro - 1,2,4 - benzothiadiazin - 3,1' - cyclohexanol-dioxid.

6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II

in der R² die obige Bedeutung hat, mit einem substituierten Cyclohexanon der allgemeinen Formel III / ν

o=\ y~ R¹ in

in der R¹ die obige Bedeutung hat, umsetzt.

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