DE1470083C

DE1470083C - Cinnamylpenicillins and process for their preparation

Info

Publication number: DE1470083C
Authority: DE
Inventors: Teiichiro; Ishii Tadao; Ogawa Hiroshi; Tokio Ito
Original assignee: Meiji Seika Kaisha, Ltd., Kyoba, Tokio (Japan)
Publication date: 1972-08-24

Description

in der R₁ einen Methylrest bedeutet und R₂, R₃ und R₄ Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatome oder Methyloder Methoxyreste sind, und deren nichttoxischen Salze.in which R _{1 is} a methyl radical and R ₂ , R ₃ and R _{4 are} hydrogen, chlorine or bromine atoms or methyl or methoxy radicals, and their non-toxic salts.

2. Verfahren zur Herstellung synthetischer Penicilline nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 6-Aminopenicillansäure mit einem Säurechlorid, Säurebromid, Anhydrid oder gemischten Anhydrid einer Carbonsäure der allgemeinen Formel2. A method for producing synthetic penicillins according to claim 1, characterized in that one 6-aminopenicillanic acid with an acid chloride, acid bromide, anhydride or mixed anhydride a carboxylic acid of the general formula

(II)(II)

I = C-COOH 3 ^K4 ⁰¹M I = C-COOH 3 ^K 4 ⁰¹ M

umsetzt, in der R₁, R₂, R₃ und R₄ die oben angegebene Bedeutung haben.reacted, in which R ₁ , R ₂ , R ₃ and R _{4 have} the meaning given above.

Cinnamylpenicilline der allgemeinen FormelCinnamylpenicillins of the general formula

CH,CH,

CH = C-CONH CH-CHCH = C-CONH CH-CH

R₃ R₄ R ₃ R ₄

' SR₁ 'SR ₁

in der R₁ einen Methylrest bedeutet und R₂, R₃ und R₄ Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatome oder Methyloder Methoxyreste sind, und deren nichttoxischen Salze haben eine überlegene Hemmwirkung auf gewisse Mikroorganismen. Zu den nichttoxischen Salzen zählen Metallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Calcium- und Aluminiumsalze, Ammonium- und substituierte Ammoniumsalze, wie Salze des Triäthylamins, Procains, Dibenzylamins, N,N'-Dibenzyläthylendiamins und anderer Amine, welche gewöhnlich zur Salzbildung mit Benzylpenicillin Verwendung finden.in which R _{1 is} a methyl radical and R ₂ , R ₃ and R _{4 are} hydrogen, chlorine or bromine atoms or methyl or methoxy radicals, and their non-toxic salts have a superior inhibiting effect on certain microorganisms. The non-toxic salts include metal salts, such as sodium, potassium, calcium and aluminum salts, ammonium and substituted ammonium salts, such as salts of triethylamine, procaine, dibenzylamine, N, N'-dibenzylethylenediamine and other amines, which are usually used for salt formation with benzylpenicillin Find use.

Diese Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man 6-Aminopenicillansäure mit einem Säurechlorid, Säurebromid, Anhydrid oder gemischten Anhydrid, einer Carbonsäure der allgemeinen FormelThese compounds are prepared by reacting 6-aminopenicillanic acid with an acid chloride, Acid bromide, anhydride or mixed anhydride, a carboxylic acid of the general formula

■3 R4■ 3 R4

CH = C-COOH
SR₁ CH = C-COOH
SR ₁

worin R₁, R₂, R₃ und R₄ die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und die erhaltenen Penicilline gegebenenfalls in die Salze überführt.in which R ₁ , R ₂ , R ₃ and R _{4 have} the meanings given above, are reacted and the penicillins obtained are optionally converted into the salts.

Das Säurechlorid oder -bromid wird in einem Lösungsmittel, wie Aceton, gelöst. Diese Lösung wird CH₃
CO — N CHCOOHThe acid chloride or bromide is dissolved in a solvent such as acetone. This solution becomes CH ₃
CO - N CHCOOH

zu einer wäßrigen Lösung von 6-Aminopenicillansäure und Natriumbicarbonat gegeben. Nach der Reaktion wird die Lösung mit organischem, mit Wasser nicht mischbarem Lösungsmittel, wie Äther, extrahiert, um nicht reagiertes Ausgangsmaterial und hydrolysiertes Rohprodukt zu entfernen. Die Lösung wird sodann durch Hinzufügen von entsprechender Säure angesäuert und mit einem organischen, mit Wasser nicht* mischbaren Lösungsmittel, wie Äther, Methylisobutylketon oder Butylacetat extrahiert. Zu dem organischen Lösungsmittelextrakt wird Wasser gegeben. Der pH-Wert der Lösung wird auf 5 bis 7 durch Zugabe von Alkali eingestellt. Das Reaktionsprodukt wird in der Form des Alkalisalzes in die wäßrige Phase übergeführt. Nach Entfernung des Wassers durch Trocknung, z.B. durch Frieren,-wird das gewünschte Penicillin erhalten. Die Reaktion kann auch unter wasserfreien Bedingungen und in Gegenwart von Triäthylamin ausgeführt werden. Nach beendeter Umsetzung wird Äther und Wasser dem Reaktionsgemisch zugesetzt und das Gemisch nach Ansäuern mit Wasser gewaschen. Das Reaktionsprodukt wird dann durch Zugabe von Alkali in die wäßrige Phase übergeführt.added to an aqueous solution of 6-aminopenicillanic acid and sodium bicarbonate. After the reaction the solution is extracted with an organic, water-immiscible solvent, such as ether, in order to remove unreacted starting material and hydrolyzed crude product. The solution then becomes acidified by adding the appropriate acid and with an organic, not with water * miscible solvents such as ether, methyl isobutyl ketone or butyl acetate. To the organic one Solvent extract is added to water. The pH of the solution is adjusted to 5 to 7 by adding set by alkali. The reaction product is converted into the aqueous phase in the form of the alkali salt. After the water has been removed by drying, e.g. by freezing, the desired penicillin is obtained receive. The reaction can also take place under anhydrous conditions and in the presence of triethylamine are executed. After the reaction has ended, ether and water are added to the reaction mixture and the mixture is washed with water after acidification. The reaction product is then through Addition of alkali transferred into the aqueous phase.

Nach Entfernung des Wassers erhält man das gewünschte Penicillin.After removing the water, the desired penicillin is obtained.

Sofern ein gemischtes Anhydrid für die Reaktion verwendet wird, wird ein Alkylhalogencarbonat mitIf a mixed anhydride is used for the reaction, an alkyl halocarbonate is used

der entsprechenden Säure in einem nicht wäßrigen inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, in Gegenwart eines Amins umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird dann mit 6-Aminopenicillansäure und einer wäßrigen Lösung von Amin oder Natriumbicarbonat gemischt. Das Reaktionsgemisch wird sodann mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel gewaschen, um nicht reagiertes Rohmaterial zu entfernen. Danach wird mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel, wie Äther oder Methylisobutylketon, zu der Wasserschicht gegeben, und das Reaktionsprodukt wird durch Zugabe von Säure in die Lösungsmittelphase übergeführt. Dann wird Wasser zugegeben und der pH-Wert auf 5 bis 7 durch Hinzufügen von Alkali eingestellt, um das Produkt in die wäßrige Phase zu überführen, woraus es nach Entfernung des Wassers durch Trocknen, z. B. Frieren, isoliert wird. Durch eine Lösung von Kalium-2-äthylhexanoat in einem organischen Lösungsmittel kann ^ das Produkt in das Kaliumsalz umgewandelt werden.the corresponding acid in a non-aqueous inert solvent such as tetrahydrofuran or dioxane, implemented in the presence of an amine. The reaction product is then treated with 6-aminopenicillanic acid and an aqueous solution of amine or Sodium bicarbonate mixed. The reaction mixture then becomes immiscible with a water-immiscible one Solvent washed to remove unreacted raw material. After that, water won't work miscible solvent, such as ether or methyl isobutyl ketone, added to the water layer, and that The reaction product is converted into the solvent phase by adding acid. Then it becomes water added and the pH adjusted to 5 to 7 by adding alkali to the product to transfer into the aqueous phase, from which it is after removal of the water by drying, for. B. Freezing, is isolated. By a solution of potassium 2-ethylhexanoate in an organic solvent, the product can be converted into the potassium salt.

Die erhaltenen Penicilline bilden mit Dibenzyläthylendiamin in Wasser schwerlösliche Salze, welche beständige Suspensionen bilden und für Injektion und orale Verabreichung geeignet sind.The penicillins obtained form salts with dibenzylethylenediamine which are sparingly soluble in water, which form stable suspensions and are suitable for injection and oral administration.

Diese Salze können entweder durch Umsetzung der freien Säure der Penicilline mit Dibenzyläthylendiamin in einem organischen Lösungsmittel, wie Butylacetat, Amylacetat, Äther, Chloroform, n-Butanol oder Aceton, oder durch Umsetzung eines Alkali- oder Erdalkalisalzes dieser Penicilline mit einem Salz des Dibenzyläthylendiamins, z. B. dem Acetat, in wäßrigem Medium hergestellt werden.These salts can either be obtained by reacting the free acid of the penicillins with dibenzylethylenediamine in an organic solvent such as butyl acetate, amyl acetate, ether, chloroform, n-butanol or acetone, or by reacting an alkali or alkaline earth metal salt of these penicillins with a salt of the Dibenzylethylenediamine, e.g. B. the acetate, be prepared in an aqueous medium.

example 1

a-Methylthio-o-chlorcinnamylpenicillin
(Natriumsalz)α-methylthio-o-chlorocinnamyl penicillin
(Sodium salt)

a-Methylthio-o-chlorcinnamylchlorid (750 mg) der Strukturformelα-methylthio-o-chlorocinnamyl chloride (750 mg) der Structural formula

CH = C — COCl
SCH,CH = C - COCl
SCH,

wurde in 40 cm³ Aceton gelöst. Die Lösung wurde unter Rühren zu einer Lösung von 470 mg 6-Aminopenicillansäure und 930 mg Natriumbicarbonat in 12 cm³ Wasser gegeben. Nach 2stündigem Rühren unter Eiskühlung wurde das Lösungsgemisch gut mit Äther gewaschen. Die Wasserschicht wurde abgetrennt, 10 cm³ Äther zugesetzt und durch Zugabe von Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Die Ätherschicht wurde abgetrennt und 10 cm³ Wasser zugegeben. Die Lösung wurde durch Zugabe einer wäßrigen Natriumhydroxydlösung unter Eiskühlung auf einen pH-Wert von 6 eingestellt, dadurch wurde das Produkt extrahiert und in die wäßrige Phase übergeführt. Die Friertrocknung der Wasserschicht ergab das Natriumsalz des a-Methylthio- ο - chlorcinnamylpenicillins. Ausbeute: 690 mg, [α] I⁹ + 163° (in Wasser).was dissolved in 40 cm ^{3 of} acetone. The solution was added with stirring to a solution of 470 mg of 6-aminopenicillanic acid and 930 mg of sodium bicarbonate in 12 cm ^{3 of} water. After stirring with ice-cooling for 2 hours, the mixed solution was washed well with ether. The water layer was separated off, 10 cm ^{3 of} ether were added and the pH was adjusted to 2 by adding phosphoric acid. The ether layer was separated and 10 cm ^{3 of} water were added. The solution was adjusted to a pH of 6 by adding an aqueous sodium hydroxide solution while cooling with ice, thereby extracting the product and converting it into the aqueous phase. The freeze-drying of the water layer gave the sodium salt of a-methylthio-o-chlorocinnamylpenicillin. Yield: 690 mg, [α] I ⁹ + 163 ° (in water).

Example 2

a-Methy lthio-p-methoxycinnamylpenicillinα-methylthio-p-methoxycinnamyl penicillin

(Natriumsalz)(Sodium salt)

448 mg α - Methylthio - ρ - methoxyzimtsäure der Strukturformel448 mg of α-methylthio-ρ-methoxycinnamic acid of the structural formula

H,COH, CO

CH = C-COOH
SCH₃ CH = C-COOH
SCH ₃

und 220 mg Triäthylamin wurden in 10 cm³ Tetrahydrofuran gelöst. Zu dieser Lösung wurden unter Rühren und unter Eiskühlung 260 mg Chlorameisensäureäthylester gegeben und 1 Stunde lang gerührt.and 220 mg of triethylamine were dissolved in 10 cm ^{3 of} tetrahydrofuran. 260 mg of ethyl chloroformate were added to this solution with stirring and while cooling with ice, and the mixture was stirred for 1 hour.

Die Mischung wurde dann einer Lösung von 430 mg 6-Aminopenicillansäure und 170 mg Natriumbicarbonat in 8 cm³ Wasser zugefügt und 2 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsprodukt wurde gut mit Äther gewaschen, Äther zugegeben und durch Zugabe von Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt, um das Produkt in die Ätherphase überzuführen. Danach wurde die Ätherschicht abgetrennt und Wasser zugefügt. Die Lösung wurde durch tropfenweises Zufügen von wäßriger Natriumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von 6 gebracht. Durch Frieren der Wasserschicht wurde das Natriumsalz von a-Methylthio - ρ - methoxycinnamylpenicillin in Pulverform erhalten. Die geringste noch wirksame Konzentration dieses Penicillins gegenüber Staphilococcus aureus betrug 0,5 mcg/cm³.The mixture was then added to a solution of 430 mg of 6-aminopenicillanic acid and 170 mg of sodium bicarbonate in 8 cm ^{3 of} water and stirred for 2 hours. The reaction product was washed well with ether, ether was added and the pH was adjusted to 2 by adding phosphoric acid in order to convert the product into the ether phase. The ether layer was then separated off and water was added. The solution was brought to pH 6 by adding an aqueous sodium hydroxide solution dropwise. By freezing the water layer, the sodium salt of a-methylthio - ρ - methoxycinnamylpenicillin was obtained in powder form. The lowest concentration of this penicillin still effective against Staphilococcus aureus was 0.5 mcg / cm ³ .

Example 3

Die folgenden Penicilline wurden aus den untenstehenden Säuren entsprechend Beispielen 1 und 2 hergestellt. Ihre geringste noch wirksame Konzentration (MIC) in mcg/cm³ in vitro gegenüber S. aureus 209 P wurde ermittelt.The following penicillins were prepared from the acids below according to Examples 1 and 2. Their lowest effective concentration (MIC) in mcg / cm ³ in vitro against S. aureus 209 P was determined.

SäurenAcids PenicillinePenicillins MIC (mcg/cm³)MIC (mcg / cm ³ ) a-Methylthiozimtsäureα-methylthiocinnamic acid a-Methylthiocinnamylpenicillinα-methylthiocinnamyl penicillin 0,160.16 a-Methylthio-m-chlorzimtsäureα-methylthio-m-chlorocinnamic acid a-Methylthio-m-chlorcinnamylpenicillinα-methylthio-m-chlorocinnamyl penicillin 0,160.16 a-Methylthio-p-chlorzimtsäureα-methylthio-p-chlorocinnamic acid a-Methylthio-p-chlorcinnamylpenicillinα-methylthio-p-chlorocinnamyl penicillin 0,160.16 a-Methylthio-2,4-dichlorzimtsäureα-methylthio-2,4-dichlorocinnamic acid a-Methylthio-2,4-dichlorcinnamylpenicillinα-methylthio-2,4-dichlorocinnamyl penicillin 0,320.32 a-Methylthio-o-bromzimtsäureα-methylthio-o-bromocinnamic acid a-Methylthio-o-bromcinnamylpenicillinα-methylthio-o-bromocinnamyl penicillin 0,160.16 a-Methylthio-p-methylzimtsäureα-methylthio-p-methylcinnamic acid a-Methylthio-p-methylcinnamylpenicillinα-methylthio-p-methylcinnamyl penicillin 0,160.16 a-Methylthio-p-bromzimtsäureα-methylthio-p-bromocinnamic acid a-Methylthio-p-bromcinnamylpenicillinα-methylthio-p-bromocinnamyl penicillin 0,200.20 a-Methylthio-o-methoxyzimtsäureα-methylthio-o-methoxycinnamic acid a-Methylthio-o-methoxycinnamylpenicillinα-methylthio-o-methoxycinnamyl penicillin 0,160.16

Example 4

Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiaminsalz von α-Methylthioo-chlorcinnamylpenicillin Ν, Ν'-dibenzylethylenediamine salt of α-methylthioo-chlorocinnamylpenicillin

Einer Lösung von 1,5 g 6-Aminopenicillansäure und 3,0 g Natriumbicarbonat in 37 cm³ Wasser wurde eine Lösung von 2,4 g a-Methylthio-o-chlorcinnamylchlorid in 15 cm³ Aceton unter Rühren zugefügt. Nach 2stündigem Rühren unter. Eiskühlung wurde die Lösung mit Methylisobutylketon gewaschen. Die Wasserschicht wurde abgetrennt, 30 cm³ Isoamylacetat zugesetzt und durch Zugabe von Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Die Isoamylacetatschicht wurde abgetrennt und 25 cm³ Wasser zugesetzt. Durch Zugabe von wäßriger Natriumhydroxydlösung unter Eiskühlung wurde die Lösung auf einen pH-Wert von 6 gebracht. Die Wasserschicht wurde abgetrennt und unter vermindertem Druck auf 5 cm³ konzentriert. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von 600 mg Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamindiacetat in 6 cm³ Wasser gegeben. Die abgeschiedenen Nadelkristalle wurden gefiltert, mit Wasser gewaschen und aus einer Mischung von Aceton und Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 1,8 g; [α] *i + 100° (in "Aceton). ■A solution of 2.4 g of a-methylthio-o-chlorocinnamyl chloride in 15 cm ^{3 of} acetone was added with stirring to a solution of 1.5 g of 6-aminopenicillanic acid and 3.0 g of sodium bicarbonate in 37 cm ^{3 of water.} After stirring for 2 hours. While cooling with ice, the solution was washed with methyl isobutyl ketone. The water layer was separated off, 30 cm ^{3 of} isoamyl acetate were added and the pH was adjusted to 2 by adding phosphoric acid. The isoamyl acetate layer was separated and 25 cm ^{3 of} water was added. The solution was brought to a pH of 6 by adding aqueous sodium hydroxide solution while cooling with ice. The water layer was separated and concentrated ^{to 5 cm 3 under reduced pressure.} A solution of 600 mg of Ν, Ν'-dibenzylethylenediamine diacetate in 6 cm ^{3 of} water was added to this solution. The deposited needle crystals were filtered, washed with water and recrystallized from a mixture of acetone and water. Yield: 1.8 g; [α] * i + 100 ° (in "acetone). ■

B e i s ρ i e 1 5B e i s ρ i e 1 5

Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiaminsalz von a-Methylthiop-methylcinnamylpenicillin Ν, Ν'-dibenzylethylenediamine salt of a-methylthiop-methylcinnamylpenicillin

Zu 15 cm³ einer Lösung von 1 g a-Methylthiop-methylcinnamylpenicillin in Form der freien Säure in n-Butanol wurde eine Lösung von 0,5 g Dibenzyläthylendiamin in 5 cm³ n-Butanol gegeben. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt, und er ergab 0,8 g eines kristallinen Niederschlages. Die Umkristallisierung aus einer Mischung von Aceton und Wasser ergab Kristalle, die bei 90 bis 100°C unter Zersetzung schmelzen. ^{A solution of 0.5 g of dibenzylethylenediamine in 5 cm 3 of} n-butanol was added to 15 cm ^{3 of} a solution of 1 g of a-methylthiop-methylcinnamylpenicillin in the form of the free acid in n-butanol. The solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue, and 0.8 g of a crystalline precipitate was obtained. Recrystallization from a mixture of acetone and water gave crystals which melt at 90 to 100 ° C. with decomposition.

Claims

Claims: 1. Cinnamylpenicillins of the general formula

R-,R-,

<f V-CH = C-CONH CH-CH

R ₃ R ₄ SR ₁

V/^CHä V / ^CHä

c
\

CH ₃
CO - N CHCOOH