DE1470083C

DE1470083C - Cinnamylpenicilline und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1470083C
Authority: DE
Inventors: Teiichiro; Ishii Tadao; Ogawa Hiroshi; Tokio Ito
Original assignee: Meiji Seika Kaisha, Ltd., Kyoba, Tokio (Japan)
Publication date: 1972-08-24

Description

in der R₁ einen Methylrest bedeutet und R₂, R₃ und R₄ Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatome oder Methyloder Methoxyreste sind, und deren nichttoxischen Salze.

2. Verfahren zur Herstellung synthetischer Penicilline nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 6-Aminopenicillansäure mit einem Säurechlorid, Säurebromid, Anhydrid oder gemischten Anhydrid einer Carbonsäure der allgemeinen Formel

(II)

I = C-COOH 3 ^K4 ⁰¹M

umsetzt, in der R₁, R₂, R₃ und R₄ die oben angegebene Bedeutung haben.

Cinnamylpenicilline der allgemeinen Formel

CH,

CH = C-CONH CH-CH

R₃ R₄

' SR₁

in der R₁ einen Methylrest bedeutet und R₂, R₃ und R₄ Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatome oder Methyloder Methoxyreste sind, und deren nichttoxischen Salze haben eine überlegene Hemmwirkung auf gewisse Mikroorganismen. Zu den nichttoxischen Salzen zählen Metallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Calcium- und Aluminiumsalze, Ammonium- und substituierte Ammoniumsalze, wie Salze des Triäthylamins, Procains, Dibenzylamins, N,N'-Dibenzyläthylendiamins und anderer Amine, welche gewöhnlich zur Salzbildung mit Benzylpenicillin Verwendung finden.

Diese Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man 6-Aminopenicillansäure mit einem Säurechlorid, Säurebromid, Anhydrid oder gemischten Anhydrid, einer Carbonsäure der allgemeinen Formel

■3 R4

CH = C-COOH
SR₁

worin R₁, R₂, R₃ und R₄ die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und die erhaltenen Penicilline gegebenenfalls in die Salze überführt.

Das Säurechlorid oder -bromid wird in einem Lösungsmittel, wie Aceton, gelöst. Diese Lösung wird CH₃
CO — N CHCOOH

zu einer wäßrigen Lösung von 6-Aminopenicillansäure und Natriumbicarbonat gegeben. Nach der Reaktion wird die Lösung mit organischem, mit Wasser nicht mischbarem Lösungsmittel, wie Äther, extrahiert, um nicht reagiertes Ausgangsmaterial und hydrolysiertes Rohprodukt zu entfernen. Die Lösung wird sodann durch Hinzufügen von entsprechender Säure angesäuert und mit einem organischen, mit Wasser nicht* mischbaren Lösungsmittel, wie Äther, Methylisobutylketon oder Butylacetat extrahiert. Zu dem organischen Lösungsmittelextrakt wird Wasser gegeben. Der pH-Wert der Lösung wird auf 5 bis 7 durch Zugabe von Alkali eingestellt. Das Reaktionsprodukt wird in der Form des Alkalisalzes in die wäßrige Phase übergeführt. Nach Entfernung des Wassers durch Trocknung, z.B. durch Frieren,-wird das gewünschte Penicillin erhalten. Die Reaktion kann auch unter wasserfreien Bedingungen und in Gegenwart von Triäthylamin ausgeführt werden. Nach beendeter Umsetzung wird Äther und Wasser dem Reaktionsgemisch zugesetzt und das Gemisch nach Ansäuern mit Wasser gewaschen. Das Reaktionsprodukt wird dann durch Zugabe von Alkali in die wäßrige Phase übergeführt.

Nach Entfernung des Wassers erhält man das gewünschte Penicillin.

Sofern ein gemischtes Anhydrid für die Reaktion verwendet wird, wird ein Alkylhalogencarbonat mit

der entsprechenden Säure in einem nicht wäßrigen inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, in Gegenwart eines Amins umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird dann mit 6-Aminopenicillansäure und einer wäßrigen Lösung von Amin oder Natriumbicarbonat gemischt. Das Reaktionsgemisch wird sodann mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel gewaschen, um nicht reagiertes Rohmaterial zu entfernen. Danach wird mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel, wie Äther oder Methylisobutylketon, zu der Wasserschicht gegeben, und das Reaktionsprodukt wird durch Zugabe von Säure in die Lösungsmittelphase übergeführt. Dann wird Wasser zugegeben und der pH-Wert auf 5 bis 7 durch Hinzufügen von Alkali eingestellt, um das Produkt in die wäßrige Phase zu überführen, woraus es nach Entfernung des Wassers durch Trocknen, z. B. Frieren, isoliert wird. Durch eine Lösung von Kalium-2-äthylhexanoat in einem organischen Lösungsmittel kann ^ das Produkt in das Kaliumsalz umgewandelt werden.

Die erhaltenen Penicilline bilden mit Dibenzyläthylendiamin in Wasser schwerlösliche Salze, welche beständige Suspensionen bilden und für Injektion und orale Verabreichung geeignet sind.

Diese Salze können entweder durch Umsetzung der freien Säure der Penicilline mit Dibenzyläthylendiamin in einem organischen Lösungsmittel, wie Butylacetat, Amylacetat, Äther, Chloroform, n-Butanol oder Aceton, oder durch Umsetzung eines Alkali- oder Erdalkalisalzes dieser Penicilline mit einem Salz des Dibenzyläthylendiamins, z. B. dem Acetat, in wäßrigem Medium hergestellt werden.

Beispiel 1

a-Methylthio-o-chlorcinnamylpenicillin
(Natriumsalz)

a-Methylthio-o-chlorcinnamylchlorid (750 mg) der Strukturformel

CH = C — COCl
SCH,

wurde in 40 cm³ Aceton gelöst. Die Lösung wurde unter Rühren zu einer Lösung von 470 mg 6-Aminopenicillansäure und 930 mg Natriumbicarbonat in 12 cm³ Wasser gegeben. Nach 2stündigem Rühren unter Eiskühlung wurde das Lösungsgemisch gut mit Äther gewaschen. Die Wasserschicht wurde abgetrennt, 10 cm³ Äther zugesetzt und durch Zugabe von Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Die Ätherschicht wurde abgetrennt und 10 cm³ Wasser zugegeben. Die Lösung wurde durch Zugabe einer wäßrigen Natriumhydroxydlösung unter Eiskühlung auf einen pH-Wert von 6 eingestellt, dadurch wurde das Produkt extrahiert und in die wäßrige Phase übergeführt. Die Friertrocknung der Wasserschicht ergab das Natriumsalz des a-Methylthio- ο - chlorcinnamylpenicillins. Ausbeute: 690 mg, [α] I⁹ + 163° (in Wasser).

Beispiel 2

a-Methy lthio-p-methoxycinnamylpenicillin

(Natriumsalz)

448 mg α - Methylthio - ρ - methoxyzimtsäure der Strukturformel

H,CO

CH = C-COOH
SCH₃

und 220 mg Triäthylamin wurden in 10 cm³ Tetrahydrofuran gelöst. Zu dieser Lösung wurden unter Rühren und unter Eiskühlung 260 mg Chlorameisensäureäthylester gegeben und 1 Stunde lang gerührt.

Die Mischung wurde dann einer Lösung von 430 mg 6-Aminopenicillansäure und 170 mg Natriumbicarbonat in 8 cm³ Wasser zugefügt und 2 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsprodukt wurde gut mit Äther gewaschen, Äther zugegeben und durch Zugabe von Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt, um das Produkt in die Ätherphase überzuführen. Danach wurde die Ätherschicht abgetrennt und Wasser zugefügt. Die Lösung wurde durch tropfenweises Zufügen von wäßriger Natriumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von 6 gebracht. Durch Frieren der Wasserschicht wurde das Natriumsalz von a-Methylthio - ρ - methoxycinnamylpenicillin in Pulverform erhalten. Die geringste noch wirksame Konzentration dieses Penicillins gegenüber Staphilococcus aureus betrug 0,5 mcg/cm³.

Beispiel 3

Die folgenden Penicilline wurden aus den untenstehenden Säuren entsprechend Beispielen 1 und 2 hergestellt. Ihre geringste noch wirksame Konzentration (MIC) in mcg/cm³ in vitro gegenüber S. aureus 209 P wurde ermittelt.

Säuren	Penicilline	MIC (mcg/cm³)
a-Methylthiozimtsäure	a-Methylthiocinnamylpenicillin	0,16
a-Methylthio-m-chlorzimtsäure	a-Methylthio-m-chlorcinnamylpenicillin	0,16
a-Methylthio-p-chlorzimtsäure	a-Methylthio-p-chlorcinnamylpenicillin	0,16
a-Methylthio-2,4-dichlorzimtsäure	a-Methylthio-2,4-dichlorcinnamylpenicillin	0,32
a-Methylthio-o-bromzimtsäure	a-Methylthio-o-bromcinnamylpenicillin	0,16
a-Methylthio-p-methylzimtsäure	a-Methylthio-p-methylcinnamylpenicillin	0,16
a-Methylthio-p-bromzimtsäure	a-Methylthio-p-bromcinnamylpenicillin	0,20
a-Methylthio-o-methoxyzimtsäure	a-Methylthio-o-methoxycinnamylpenicillin	0,16

Beispiel 4

Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiaminsalz von α-Methylthioo-chlorcinnamylpenicillin

Einer Lösung von 1,5 g 6-Aminopenicillansäure und 3,0 g Natriumbicarbonat in 37 cm³ Wasser wurde eine Lösung von 2,4 g a-Methylthio-o-chlorcinnamylchlorid in 15 cm³ Aceton unter Rühren zugefügt. Nach 2stündigem Rühren unter. Eiskühlung wurde die Lösung mit Methylisobutylketon gewaschen. Die Wasserschicht wurde abgetrennt, 30 cm³ Isoamylacetat zugesetzt und durch Zugabe von Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Die Isoamylacetatschicht wurde abgetrennt und 25 cm³ Wasser zugesetzt. Durch Zugabe von wäßriger Natriumhydroxydlösung unter Eiskühlung wurde die Lösung auf einen pH-Wert von 6 gebracht. Die Wasserschicht wurde abgetrennt und unter vermindertem Druck auf 5 cm³ konzentriert. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von 600 mg Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamindiacetat in 6 cm³ Wasser gegeben. Die abgeschiedenen Nadelkristalle wurden gefiltert, mit Wasser gewaschen und aus einer Mischung von Aceton und Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 1,8 g; [α] *i + 100° (in "Aceton). ■

B e i s ρ i e 1 5

Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiaminsalz von a-Methylthiop-methylcinnamylpenicillin

Zu 15 cm³ einer Lösung von 1 g a-Methylthiop-methylcinnamylpenicillin in Form der freien Säure in n-Butanol wurde eine Lösung von 0,5 g Dibenzyläthylendiamin in 5 cm³ n-Butanol gegeben. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, dem Rückstand wurde Wasser zugesetzt, und er ergab 0,8 g eines kristallinen Niederschlages. Die Umkristallisierung aus einer Mischung von Aceton und Wasser ergab Kristalle, die bei 90 bis 100°C unter Zersetzung schmelzen.

Claims

Patentansprüche: 1. Cinnamylpenicilline der allgemeinen Formel

R-,

<f V-CH=C-CONH CH-CH

R₃ R₄ SR₁

V/^CHä

c
\

CH₃
CO — N CHCOOH