DE1468900B - Verfahren zur Entbromierung von 9 alpha-Brom-1 lbeta-hydroxy- bzw. -1 lbetafluor-steroiden oder 5alpha-Brom-6betahydroxy-steroiden - Google Patents

Description

Bei der chemischen Synthese von organischen Verbindungen ist es häufig notwendig, Halogen von einem organischen Halogenid ohne unerwünschten Angriff an anderen Stellen im Molekül zu entfernen. So wurde beispielsweise bei früheren Versuchen zur reduktiven Dehalogenierung von Halogenhydrinen gefunden, daß die Hydroxylgruppe unter Bildung eines ungesättigten Produktes entfernt wurde. Dieses Problem tritt besonders häufig bei der Synthese von komplizierten carbocyclischen Strukturen, wie beispielsweise bei Steroiden und Alkaloiden, auf, wo gewöhnlich eine Anzahl von anderen Gruppierungen, wie beispielsweise Keto-, Acetyloxy-, Hydroxy-, Alkoxy- oder Carboxygruppen u. dgl., vorhanden sind und ein Angriff auf diese Gruppen unerwünscht ist.

Es wurde nun ein Verfahren zur Entbromierung von 9a-Brom-llj8-hydroxy- bzw. -11/J-fluor-steroiden oder 5a-Brom-6/?-hydroxy-steroiden unter Verwendung von niedrigwertigen Metallsalzen als Reduktionsmittel gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man mit einem Cr(II)-, Fe(II)-, Ti(III)-, Tl(I)- oder Sn(II)-salz in Gegenwart eines Wasserstoffspenders in einem inerten polaren Lösungsmittel reduziert.

Das erfindungsgemäße Verfahren gibt allgemein verhältnismäßig gute Ausbeuten, und die Selektivität ist gut.

Das Reduktionsmittel ist vorzugsweise ein Chrom(II)-salz einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise einer niederen (C₁ _₆) Alkansäure, wie beispielsweise Buttersäure, Propionsäure oder vorzugsweise Essigsäure, die jedoch Substituenten aufweisen kann, z. B. Halogenatome. Chrom(II)-acetat ist besonders geeignet.

Die erfindungsgemäße Entbromierung von Bromhydrinen ist von besonderem Interesse auf dem Gebiet der Steroidsynthese, da die Reaktion leicht ohne Eliminierung der benachbarten Hydroxygruppe verläuft. In entsprechender Weise bleibt auch ein benachbartes Fluoratom unangegriffen.

Eine besonders interessante Klasse von Steroiden, die mit Vorteil dem erfindungsgemäßen Verfahren unterworfen werden können, sind die 1 lß-Hydroxy-J⁴-3-ketosteroide, die ein Bromatom in der ^/-Stellung aufweisen. l⁴-3-Ketosteroide mit einer Sauerstoffunktion in der 11-Stellung sind unter den physiologisch aktiven Steroiden häufig, z. B. Cortison, Hydrocortison, Prednison, Prednisolon, 16-Methylprednisolon, 16/f-Hydroxyprogesteron. Bei der Synthese dieser Verbindungen ist es häufig wirtschaftlich von Vorteil, von leichter zugänglichen Steroiden auszugehen, die in der 11-Stellung unsubstituiert sind, und dann die gewünschte Sauerstoffunktion einzuführen. Viele der bisher für die Einführung einer 11-Sauerstoffunktion in das Steroidmolekül vorgeschlagenen Methoden sind besonders mühsam und erfordern eine große Zahl von Stufen.
Es hat sich gezeigt, daß es schwierig ist, Reaktionen anzuwenden, die selektiv an der 11-Stellung erfolgen, und andere Funktionen in dem Molekül mußten gewöhnlich vorher geschützt und die Schutzgruppen nachher entfernt werden. Insbesondere hat es sich

ίο bisher als schwierig erwiesen, einen 11-Hydroxysubstituenten in der ^-Konfiguration einzuführen, und Methoden zur Umwandlung der leichter zugänglichen lla-Hydroxysteroide sind ebenfalls mühsam. Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt die leichte überführung der 9«-Brom-ll/i-hydroxy- l⁴-3-ketosteroide in ihre Analogen, die Wasserstoff in der 9a-Stellung aufweisen, ohne merkliche Eliminierung der llß-Hydroxygruppe.

Das erfindungsgemäße Verfahren gestattet auch die Herstellung von in der 5«-Stellung unsubstituierten 6/i-Hydroxy-steroiden aus den leicht zugänglichen 5«,6/?-Bromhydrinen. Solche 6/^-Hydroxyverbindungen sind beispielsweise als Zwischenprodukte bei der,. Herstellung von 19-Nor- oder 19-Hydroxysteroiden wertvoll.

Die Entbromierung der obigen 9«-Brom-llp'-hydroxy-steroide liefert, wie gefunden wurde, andere Verbindungen in verhältnismäßig geringem Ausmaß. So wird beispielsweise neben dem gewünschten Produkt das entsprechende 9(1 l)-Dehydro-steroid durch Eliminierung von sowohl Brom als auch Hydroxyl sowie eine weitere llß-Hydroxyverbindung, die eine 5,9-Cycloverbindung ist, gebildet. Diese Produkte können durch die folgenden Teilformeln wiedergegeben werden:

1 ljS-Hydroxy-J⁴-3-ketosteroid

9(1 l)-Dehydro-zl⁴-3-ketosteroid
HO

ll/?-Hydroxy-5,9-cyclo-3-ketosteroid

Es wurde gefunden, daß unterschiedliche Reaktionsbedingungen unterschiedliche Mengenanteile an diesen Produkten liefern, und es ist nicht schwierig, Bedingungen zu wählen, die die Bildung des gewünschten Produktes auf Kosten der anderen zwei Substanzen begünstigen.

3 4

Die erfindungsgemäße Reaktion ist auch besonders sungsmittel durchgeführt. Die Haupterwägung bei wertvoll, da sie die Herstellung von llp'-Fluor- und der Wahl eines Lösungsmittels ist die Löslichkeit der 6/i-Fluorverbindungen mit Wasserstoff an den 9u- Steroidausgangsverbindung. So kann das Lösungsund 5a-Stellungen gestattet. Solche Steroide sind neue mittel beispielsweise ein Alkohol, Keton, cyclischer Verbindungen und zeigen allgemein verbesserte bio- 5 Äther oder ein substituiertes Amid oder ein Sulfonlogische Aktivität im Vergleich zu ihren nicht fluor- lösungsmittel, Methanol, Äthanol, Aceton, Methylhaltigen Analogen. Die Erfindung betrifft daher auch äthylketon, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformdie Herstellung von in 9u-Stellung unsubstituierten amid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd sein. Pro-11/i-Fluorsteroiden und in 5<z-Stellung unsubstituier- tonenfreie Lösungsmittel, wie Dimethylacetamid, Diten 6/3-Fluorsteroiden. io methylformamid und Dimethylsulfoxyd sind bevor-

Wie oben erwähnt, wird das Wasserstoffatom, das zugt. : ■

das Bromatom ersetzt, durch eine Substanz geliefert, Die Reaktionstemperatur scheint nicht kritisch zu

die im Reaktionsgemisch vorliegt und freie Wasser- sein und kann zwischen dem Gefrierpunkt und dem

stoffradikale zur Verfugung stellt. Obwohl keine Fest- Siedepunkt des Reaktionsmediums, beispielsweise

legung auf irgendeine Theorie erfolgen soll, wird 15 zwischen etwa —50 und 100⁰C, liegen. Zweckmäßig

doch angenommen, daß die Reaktion durch eine ist jedoch die Reaktionstemperatur etwa Zimmertem-

einleitende Überführung erfolgt, bei welcher das peratur.

Halogen eliminiert und die Wertigkeit des reduzieren- Wenn das Reduktionsmittel ein Chrom(II)-salz

den Metalls oder Metallions erhöht wird, um das einer Carbonsäure ist, kann dieses zweckmäßig durch

notwendige Elektron zu liefern, und ein freies Radikal 20 Umsetzung von Chrom(II)-chlorid mit einem Salz

an der ursprünglich flttrch das eliminierte Halogen- einer solchen Säure, z. B. einem Alkaliaceatat, vor-

atom eingenommenen Stelle erzeugt wird. Dann wird zugsweise in einer inerten Atmosphäre zur Vermei-

Wasserstoff durch die überführung eines Wasserstoff- dung der Oxydation und vorzugsweise in Wasser

atoms von einer geeigneten im Reaktionsgemisch oder Äthanol als Lösungsmittel, hergestellt werden,

vorhandenen Substanz geliefert. Derartige Wasser- 25 Das Chrom(II)-salz der organischen Säure fällt nor-

stoffdonatoren sind H₃PO₂, Hydride, wie Triaryl- malerweise aus und kann dann von dem Reaktions-

silane oder Triarylzinnhydride, 1,4-dihydroaroma- gemisch abgetrennt und vorzugsweise getrocknet

tische Verbindungen, wie 1,4-Dihydrobenzol und werden.

l-Benzyl-l,4-dihydronicotinamid und insbesondere Chrom(II)-chlorid wird zweckmäßig durch Reduk-

Thiole der allgemeinen Formel R — SH. 30 tion von Chrom(III)-chlorid mit amalgamiertem Zink-

Die Gruppe R in dem Thiol kann beispielsweise staub hergestellt.

eine aliphatische, araliphatische oder aromatische Die Schmelzpunkte, die auf einer Koflerbank beGruppe sein, die gewünschtenfalls Substituenten, wie stimmt wurden, sind unkorrigiert. Wenn nichts anderes Hydroxy-, Äther-, Thioäther-, Keto-, Carboxyl-, ver- angegeben ist, sind die Ultraviolettspektren in Methaesterte Carboxylgruppen u. dgl. aufweisen kann. 35 nol und die optischen Drehwerte in Chloroform be-Unsubstituierte Kohlenwasserstoffgruppen sind jedoch stimmt. Die Infrarotspektren wurden unter Verwenbevorzugt, beispielsweise niedere Alkylgruppen oder dung eines Spektrophotometers Infracord Modell 137 unsubstituierte Arylgruppen, wie Phenylgruppen. bestimmt.

Es wurde gefunden, daß bei der erfindungsgemäßen Beispiel 1

reduktiven Enthalogenierungsreaktion Thiole die Aus- 40 ChromilD chlorid
beute an gewünschten enthalogenierten Analogen

stark verbessern, wobei sie selbst größtenteils in Di- Amalgamierter Zinkstaub wurde durch lOminusulfide, RSSR, übergeführt werden. Diese letztere tiges Vermischen von 30 g Zinkstaub, 1,2 g Queck-Feststellung legt die Vermutung des postulierten silber(II)-chlorid, 30 ml Wasser und 6 nil konzeri-Mechanismus der freien Radikale nahe, da die über- 45 trierter Salzsäure und Dekantieren der- überstehenführung von R — SH in das Disulfid normaler- den Flüssigkeit hergestellt. Eine Lösung von 25 g weise oxydierende Bedingungen erfordert. Chrom(III)-chloridhexahydrat in 100 ml frisch ausin der Steroidreihe kann die Ausgangsverbindung gekochtem deionisiertem Wasser und 6 ml konzen-Substituenten, beispielsweise in der 3-, 16-, 17-Stel- trierter Salzsäure wurde unter Rühren zu dem obigen lung aufweisen oder ungesättigt sein, beispielsweise 50 amalgamierten Zinkstaub unter Kohlendioxydatmoin der C-1(2)-Stellung. Zu Substituenten, die vor- Sphäre zugegeben. Die Reduktion (die etwa 2,5 Stunhanden sein können, gehören beispielsweise Hydroxy-, den dauert) wurde in dieser inerten Atmosphäre ab-Keto-, Methylendioxy-, Acyl-, Alkyl-, Alkinylgruppen laufen gelassen,
und Fluoratome, und insbesondere kann die Grup- Chrom(II)-acetat
pierung am C-17 eine der Gruppierungen sein, die 55

physiologische Aktivität ergeben, beispielsweise eine Die hellblaugefärbte Lösung von Chrom(II)-chlorid

Keto-, Acetyl-, ,8-Acetyl-a-hydroxygruppe. Reaktive wurde unter Rühren zu einer Lösung von 50 g Na-

Gruppen, wie Ketogruppen, können gewünschten- triumacetatkristallen in 100 ml entlüftetem und deioni-

falls geschützt werden, beispielsweise durch über- siertem Wasser, das unter Kohlendioxyd gehalten

führung in Ketalgruppen. Die 16-Stellungen können 60 wurde, zugegeben, worauf rasch rotes Chrom(II)-

vorteilhaft Alkylgruppen, wie Methylgruppen, in der acetat ausfiel. Es muß darauf geachtet werden, daß

α- oder /S-Konfiguration aufweisen. bei dieser Stufe kein Luftzutritt erfolgt. Zur Filtra-

Das reduzierende Mittel liegt vorzugsweise in zu- tion hat sich folgende Apparatur als sehr zweckmäßig

mindest stöchiometrischen Mengen, bezogen auf das erwiesen: Die Aufschlämmung von Chrom(II)-acetat

Steroid, und vorteilhaft im Überschuß, vor. Es kön- 65 wurde schnell in ein gesintertes Glasfilter übergeführt,

nen beispielsweise 1 bis 10 Mol Reduktionsmittel, das mit einem luftdichten Gummistopfen versehen

vorzugsweise etwa 5 Mol, verwendet werden. wurde. Der Stopfen war mit Einlaß- und Auslaß-

Die Reaktion wird in einem inerten polaren Lö- rohren für Kohlendioxyd und einem Tropftrichter

ausgestattet. Während der überführung, der Filtration und dem Waschen und Trocknen des Chrom(II)-acetats wurde trockenes Kohlendioxyd durch das Filter geleitet. Durch sorgfältige Einstellung der Kohlendioxydgeschwindigkeit kann schwaches Saugen an das Filter angelegt werden. Das Produkt wurde mehrere Male mit kleinen Anteilen entlüftetem und deionisiertem Wasser gewaschen, bis die Waschwässer frei von Chloridion waren, was durch Silbernitratlösung geprüft wurde. Das Trocknen wurde durch Waschen mit ein wenig absolutem Äthanol (vorzugsweise in einer Stickstoffatmosphäre destilliert) und dann mit Äther durchgeführt, wobei die letzten Spuren von Äther durch den Strom von trockenem Kohlendioxyd (3 Stunden) entfernt wurden.

Das ziegelrote Chrom(II)-acetatpulver muß vollständig trocken sein, um ein ausreichend stabiles Produkt zu liefern, bevor es der Luft ausgesetzt wird, da es in feuchtem Zustand sehr schnell oxydiert wird. Die (titrimetriscrx.jbestimmte) Reinheit des frisch hergestellten Materials schwankt von 75 bis 85%. Die Ausbeute betrug 12,5 g oder 75,5% der Theorie, bezogen auf Chrom(III)-chlorid-hexahydrat. Der Gehalt sinkt in einigen Tagen, selbst wenn das Produkt in einem vorher mit Kohlendioxyd gefüllten Exsiccator gehalten wird.

9a-Brom-ll/5-hydroxysteroide wurden in Dimethylsulfoxyd durch Behandlung mit Chrom(II)-acetat und n-Butylmercapten entbromiert. Die Ausbeute an entbromierter Verbindung schwankt von 75 bis 80%. Ein typischer Versuch ist anschließend wiedergegeben:

Reduktive Enthalogenierung von
9 «-Brom-1 lß-hydroxyprogesteron

Zu einer Lösung von 0,5 g 9a-Brom-l lß-hydroxyprogesteron und 1 ml (etwa 7,5 Mol Äquivalenten) n-Butylmercaptan in 40ml Dimethylsulfoxyd (Matheson, Coleman und Bell, nicht weiter gereinigt) wurden 1,35 g (74%ig, 5 Mol-Äquivalente) Chrom(II)-acetat bei Zimmertemperatur unter Rühren und unter Kohlendioxyd zugegeben. Das Rühren wurde über Nacht fortgesetzt. Kohlendioxyd wurde für etwa 10 Stunden eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum ergab rohes kristallines 11/3-Hydroxyprogesteron, das bei Behandlung mit einem kleinen Volumen Äthylacetat Prismen (0,3 g, 75%) vom

F. = 182 bis 185⁰C ergab (Lit. F. = 186 bis 188° C). Die Chromatographie der konzentrierten Mutterlaugen an 3,5 g mit" Säure gewaschenem Aluminium* oxyd und Eluieren mit Methylenchlorid, das 0,4% Methanol enthielt, ergab weitere 24 mg der Verbindung vom F. = 165 bis 180⁰C. Die gesamte Ausbeute betrug 0,324 g (80,4%).

Beispiel 2

Beispiel 1 wurde unter Verwendung verschiedener Lösungsmittel wiederholt. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle I angegeben:

Tabelle I

Lösungsmittel	n-Butylmercaptan	^""»-Progesteron	11 /S-Hydroxyprogesteron	5,9-Cyclo- verbindung
Tetrahydrofuran (70 ml) (wasserfrei) desgl. Benzol (wasserfrei) 100 ml Benzol (wasserfrei) 100 ml DMS (nicht destilliert) 40 ml	5 Mol 5 Mol 5MoI 10 Mol	keine Reaktion keine Reaktion	72 72,5 keine Reaktion keine Reaktion 69	—

Bei einem Blindversuch, wobei 1 lß-Hydroxyprogesteron unter identischen Bedingungen behandelt wurde, betrug die Rückgewinnung am Ausgangsmaterial etwa 85%.

Beispiel 3

Beispiel 2 wurde unter Verwendung von 10 Mol Thiophenol an Stelle von n-Butylmercaptan und 940 ml DMS als Lösungsmittel wiederholt. 11/3-Hydroxyprogesteron wurde in 75%iger Ausbeute erhalten, und auch Diphenyldisulfid wurde isoliert (chromatographisch).

Der Versuch wurde unter Verwendung von Tetrahydrofuran als Lösungsmittel sowohl im Licht als auch im Dunkeln wiederholt, die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle II angegeben:

	Trockenes THF	Steroid	Tabelle II	Ausbeute Diphenyldisulfid	1 ί ,S-Hydroxy- progesteron
Versuch	70 ml 70 ml	500 mg 500 mg	Thiophenol	230 mg (88%, bezogen auf das Steroid) 113 mg (43%, bezogen auf das Steroid)	73% 20%
1 (Licht) 2 (Dunkel)		875 g 875 g

Beispiel 4

Beispiel 1 wurde unter Verwendung verschiedener Thiole als Wasserstoffdonatoren wiederholt. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle III wiedergegeben.

Tabelle III

	DMS	Mercaptan	Ausbeute (%)
Versuch			an lljS-Hydroxy-
	40 ml	Butylmercaptan	progesteron
1		(7,5 Moläquivalent)	80
	30 ml	Äthylmercaptan
2		(5 Moläquivalent)	67
	40 ml	Methylmercaptan
3		(etwa 30 Moläqui	81
		valent)

B e rs-p i e 1 5

Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 9«-Bromcortisolacetat und 7,5 Moläquivalenten n-Butylmercaptan wiederholt, wobei eine Ausbeute von 77% Cortisol erhalten wurde.

Beispiele

Beispiel 5 wurde unter Verwendung von 9«-Bromcortisolbismethylendioxyd wiederholt, wobei eine Ausbeute von 80% Cortisolbismethylendioxyd erhalten wurde.

B e i s ρ i e 1 7

Reduktion von 9ra-Brom-ll/^:?-hydroxyprogesteron in Dimethylsulfoxyd mit Chrom(II)-acetat

Zu einer Lösung von 500 mg Bromhydrin in 40 ml DMS, die 1,3 g (10 Moläquivalente) Thiophenol enthielt, wurden unter Rühren 1,3 g (5 Moläquivalente) 80%iges Chrom(II)-acetat bei Zimmertemperatur unter Kohlendioxyd zugegeben. Das Rühren wurde über Nacht fortgesetzt. Kohlendioxyd wurde 9 Stunden eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Methylendichlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit 100 ml verdünnter Natriumhydroxydlösung (10%ig) 15 Minuten geschüttelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Chromatographie des Produktes (etwa 1,4 g) an 35 g Aluminiumoxyd in Methylenchlorid, das steigende Mengen Methanol enthielt, ergab erstens 1 g Bisphenyldisulfid vom F. = 59 bis 61° C und zweitens 11/J-Hydroxyprogesteron. Nach Umkristallisieren aus Äthylacetat bildete diese Verbindung Prismen vom F. = 180 bis 188° C, [a] S⁵ = +215,4° (c = 0,76 in Aceton), l_max = 242 πΐμ (ε 16000), ν™= 3500 (st), 1700 (st), 1655 (s.st), 1625 (m) cm"¹. Die Ausbeute betrug 300mg (74%). Das Produkt war identisch mit einer authentischen Probe (Mischschmelzpunkt, IR-Spektrum); F. = 186 bis 188° C [α] ff = +217° (Aceton), X_max = 242 πΐμ (log e = 4,26).

Beispiele
17,20,20,21 -Bismethylendioxycortisol

Unter den für die Reduktion von 9«-Brom-l lß-hy droxyprogesteron im Beispiel 1 beschriebenen Bedin gungen wurden 571mg 17,20,20,21-Bismethylendioxy 9a-bromcortisol in 60 ml DMS, das 1,05 ml (7,5 Mol äquivalente) n-Butylmercaptan enthielt, mit 1,26 g (etwa 5 Moläquivalente) 79%igem Chrom(II)-acetat behandelt, was ein Rohprodukt ergab, das nach Behandlung mit Äthylacetat 318 mg 17,20,20,21-Bismethylendioxycortisol als Prismen vom F. = 229 bis 237⁰C, [«]?? = +27,5° (c = 0,87), ?._max = 242 ma (f = 15 600), ι·**= 3600(a), 1675(s.st.), 1625 (m)cm"¹ ergab. Das Produkt war mit einer Probe identisch (Mischschmelzpunkt, IR-Spektrum), F. = 217 bis 222° C, [a]_D = +26. Die Mutterlauge gab beim Einengen und Chromatographieren an Aluminiumoxyd eine weitere Ausbeute von 69 mg vom F. = 215 bis 230° C. Die Gesamtausbeute betrug 387 mg (81%).

'5 B e i s ρ i e 1 9

Cortisol-21-acetat

602 mg 9a-Bromcortisol-21-acetat in 35 ml DMS, das 1 ml n-Butylmercaptan enthielt, wurden wie im vorherigen Beispiel mit 1,4 g (etwa 5 Moläquivalente) 74%igem Chrom(II)-acetat behandelt. Umkristallisieren des Rohproduktes aus Methanol ergab 387 mg (77%) Cortisol-21-acetat vom F. = 205 bis 210° C, [„] „ = +157,7° (c = 0,66), l_max = 241 πΐμ (,·■ 16 000), r KBr = 3500 (st.), 3400 (st), 1750 (st), 1725 (st.), 1630 (s.st), 1235 (st.) cm"¹, das mit einer authentischen Probe identisch war (Mischschmelzpunkt und IR-Spektrum), 216 bis 218,5° C, [«]§" = +156° (c = 0,36), / 5,'ix = 241 ηΐμ (ε 16 700). Chromatographieren der eingeengten Mutterlauge an Aluminiumoxyd und Eluieren mit Methylendichlorid, das 0,5% Methanol enthielt, ergab 6 mg einer zweiten Ausbeute vom F. = 202 bis 205° C. Die Gesamtausbeute betrug 393 mg (78%).

Beispiel 10

Entbromierung von 9a-Bromprednisolon-21-acetat 40

(a) 10 g Prednisolon-21-acetat wurden l^l/₂ Stunden auf einem Dampfbad mit 80 ml frisch destilliertem Dimethylformamid, 10 ml trockenem Pyridin und 6,6 ml Methansulfonylchlorid erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde in verdünnte Natriumbicarbonatlösung gegossen, und das Produkt (7 g) wurde abfiltriert. Chromatographie dieses Produktes an 210 g Silicagel in Methylendichlorid und Eluieren mit Methylendichlorid, das wachsende Mengen

Methanol enthielt, ergab 4,37 g (46%) ^-^"-Pregnatrien-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetatvomF. = 210 bis 221°C, [α] f = +50,7° (c = 1,3), A_max = 238 πΐμ (ε 15 100), λ j*** = 3500 (m), 1750 (st.), 1725 (st.), 1660 (s.st), 1620 (st), 1605 (st.), 1240 (st.) cm"¹.

2 g der obigen Verbindung in 200 ml gereinigtem Dioxan, das 20 ml wäßrige 0,5n-Perchlorsäure und 10 ml Wasser enthielt, wurden mit 1 g N-Bromacetamid behandelt. Nach lstündigem Rühren wurde mit verdünnter wäßriger Natriumsulfitlösung behandelt und gründlich mit Methylendichlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Umkristallisieren aus Aceton ergab 1,6g des 9,11-Bromhydrins vom F. = 183 - 65 bis 189° C (Zersetzung) in Form von Prismen.

[α]» = +142° (c = 1,06 in Dioxan), l_max = 242 ηΐμ (ε =13 830), /Lt'= 3510 (m), 3400 (m), 1740 (m), 1720 (st), 1665 (s.st), 1620 (m), 1605 (s.).

209528/589

(b) Prednisolon-21-acetat

600 mg des obigen Bromhydrins in 35 ml DMS, das 1 ml (etwa 7,5 Moläquivalente) 1-Butylmercaptan enthielt, wurden mit 1,4 g (etwa 5 Moläquivalente) 74%igem Chrom(II)-acetat nach der beschriebenen allgemeinen Verfahrensweise behandelt. Umkristallisieren des Produktes aus Methylendichlorid-Hexan ergab 350 mg Prednisolon-21-acetat vom F. = 210 bis 220⁰C, [a]f = +111° (c = 0,72 in Dioxan), A_mflX = 242 ΐημ (_f = 14 550), ,· Lt¹ = 3500 und 3400 (nicht aufgelöst), 1755 (st.), 1725 (st.), 1650 (s.st.), 1590(S-St)Cm"¹, das mit einer authentischen Probe identisch war [F. = 237 bis 239⁰C (Zersetzung) [a] S⁵ =116° (Dioxan), λ_ηαχ = 242 mμ (e = 15 000)]. Eine zweite Ausbeute von 20 mg vom F. = 217 bis 222° C wurde aus der Mutterlauge erhalten. Die Nettoausbeute betrug 74%.

Eine entsprechende Reduktion unter Verwendung von Methylmercaptan (3 ml, etwa 43 Moläquivalente) lieferte 380 mg (76%) Prednisolonacetat vom F. = 212 bis 220⁰C [«]?? ^.+ 111° (c = 0,66 in Dioxan).

Beispiel 11

Reduktion von 9«-Brom-ll/^-hydroxyprogesteron mit Chrom(II)-acetat in DMS, das folgende Verbindungen

enthielt
(a) 1,4-Cyclohexadien

500 mg des Bromhydrins in 30 ml DMS, das 2 g (etwa 20 Moläquivalente) 1,4-Cyclohexadien enthielt, wurden mit 1,4 g (etwa 5 Moläquivalente) 70%igem Chrom(II)-acetat nach der allgemeinen Verfahrensweise behandelt. Die Chromatographie des Reduktionsproduktes an 20 g Aluminiumoxyd und Eluieren mit Methylendichlorid, das wachsende Mengen an Methanol enthielt (0,40%), ergab 268 mg (66%) 11/i-Hydroxyprogesteron vom F. = 180 bis 185° C, das (F. und IR-Spektrum) mit einer authentischen Probe identisch war.

(b) Triphenylsilan

500 mg des Bromhydrins in 35 ml DMS, das 1,5 g (etwa 5 Moläquivalente) Triphenylsilan enthielt, wurden mit 1,4 g 70%igem Chrom(II)-acetat wie oben behandelt. Die Chromatographie des Rohproduktes (etwa 1,7 g) an 40 g Aluminiumoxyd und Eluieren mit Methylendichlorid, das wachsende Mengen Methanol enthielt, ergab die folgenden Fraktionen:

1. überwiegend Triphenylsilan, 1,14 g, F. = 44 bis 45° C, >■ S⁰¹ = 2140 (s. st.), 1590 (s.), 1425 (s. st.), ¹

2. 1 l/?-Hydroxyprogesteron (163 mg, 40%) F. = 165 bis 18O⁰C.

3. ll/?-Hydroxy-5,9-cyclopregnan-3,20-dion (97 mg, 24%) F. = 130 bis 143°C.

(c) Triphenylzinnhydrid

Triphenylzinnhydrid wurde durch Reduktion von Triphenylzinnchlorid mit Lithiumaluminiumhydrid hergestellt.

500 mg des Bromhydrins in 35 ml DMS, das 3,2 g (7,5 Moläquivalente) Triphenylzinnhydrid enthielt, wurden mit 1,4 g 70%igem Chrom(II)-acetat behandelt Das rohe Produkt wurde mit etwa 10 ml Methylendichlorid stehengelassen. Etwa 1 g Hexaphenyldizinn vom F. = 237 bis 240⁰C wurde abfiltriert Die Chromatographie des Filtrats an 35 g Aluminiumoxyd lieferte die folgenden Hauptfraktionen:

1. Ein Gemisch von Hexaphenyldizinn und wahrscheinlich Triphenylzinnbromid (1,45 g) vom

F. = 95 bis 215°C;

2. ein Gemisch von 11/i-Hydroxyprogesteron und Spuren von Organozinnverbindung (eluiert mit 0,5% Methanol), etwa 300 mg.

Letzteres gab bei nochmaligem Chromatographieren und Kristallisieren aus Äthylacetat 261 mg (65%) Π/Ϊ-Hydroxyprogesteron vom F. = 182 bis 188°C.

B e i s ρ i e 1 12 3/^-Acetoxy-6/Miydroxyandrostan-17-on

Eine Lösung von 522 mg S 6/?-hydroxyandrostan-17-on in 35 ml DMS und 1,5 ml (11 Moläquivalente) n-Butylmercaptan wurde mit 1,4g (5 Moläquivalente) 73%igem Chrom(II)-acetat nach der allgemeinen Verfahrensweise behandelt. Die Chromatographie des Rohproduktes an 20 g mit Säure _t gewaschenem Aluminiumoxyd in Methylendichlorid lieferte 277 mg (65%) des entbromierten Steroids in Form von Prismen vom F. = 165 bis 182° C. Zu der Analyse wurde es aus Äthylacetat umkristallisiert. Es ergaben sich hexagonale Prismen vom F. = 183 bis 184°C IaYo⁵ = +40,9° (c = 1,07), ,.^ = 3600 (st), 3000(st),2900(st), 1750bis 1725(s.st), 124¹

Analyse: C₂₁H₃₂O₄.

Berechnet ... C 72,36, H 9,29, 0 18,37%; gefunden .... C 72,72, H 9,17, O 18,33%.

Beispiel 13

11 /i-Fluor-J⁴-pregnen-17«,21 -diol-3,20-dion-21-acetat

600 mg 9«-Brom-ll/i-fluor-J⁴-pregnen-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat in 50 ml DMS, das 2 ml (14,8 Moläquivalente) n-Butylmercaptan enthielt, wurden mit 1,4 g 70%igem Chrom(II)-acetat nach der allgemeinen Verfahrensweise behandelt. Nach üblicher Aufarbeitung wurden etwa 500 mg eines kristallinen Rückstandes vom F. = 185 bis 193°C erhalten. Dieser enthielt kein Brom (Beilstein). Ein Dünnschichtchromatogramm (19:1 Methylendichlorid-Methanol als bewegliche Phase) zeigte im wesentlichen eine Komponente (R _f = 0,57). Umkristallisieren aus Äthylacetat ergab 474 mg (94%) an Prismen vom F. = 196 bis 204⁰C. Die Analysenprobe hatte einen Schmelzpunkt von 204 bis 206°C (Vp₀ ⁴ = +142,8° (c = 0,57), X_max = 240 ΐημ (ε = 15 360), ν ™ = 3300 (breit), 1750(st), 1725(st), 1665 (st), 1620, 1240(St)Cm"¹.

Analyse: C₂₃H₃₁O₅F.

Berechnet ... C 67,95, H 7,69, F 4,68%;

gefunden .... C 67,09, H 7,56, F 4,95%. 6o

Die Chromatographie der konzentrierten Mutterlauge an 4 g Aluminiumoxyd in Methylendichlorid, das 0,6% Methanol enthielt, und Umkristallisieren aus Äthylacetat-Hexan ergab 10 mg Prismen vom F. = 190 bis 197°C, ΐ'ίίϊί"¹= 3510 (m), 1730 (m), 1705 (st), 1675 (st), 1620 (s.) cm"¹.

Das Infrarotspektrum unterschied sich von demjenigen des Hauptproduktes.

der 50 ml ungereinigtes Tetrahydrofuran enthielt, destilliert. 2300 g (5,3 mMol) 16a-Methylpregna-l,4, 9(11)- trien -17a,21 - diol - 3,20 - dion - 21 - carbäthoxylat und 835 g (6,0 mMol) N-Bromacetamid in getrennten Tetrahydrofuranlösungen wurden vorsichtig in den Reaktionskolben eingegossen. Die Lösung wurde magnetisch 1 Stunde in dem Trockeneisbad und 2 Stunden in einem Eiswasserbad gerührt. Dann wurde sie langsam und sorgfältig unter Rühren in 21 eisgekühlte 10%ige Natriumcarbonatlösung gegossen. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, filtriert und bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus Aceton/Cyclohexan kristallisiert. Die Ausbeute betrug 2,325 g (83%) vom F. = 195 bis 199° C (Zersetzung). Umkristallisieren eines kleinen Anteils bis zum konstanten Schmelzpunkt (205 bis 206° C [Zersetzung]) lieferte eine reine Probe (solvatisiert). Sie wurde bei 100° C unter Vakuum bis zum konstanten Gewicht erhitzt. [u]o^s = +104°, *£* = 1610, 1625, 1665, 1730, 1750, 3000, 3700cm-¹, /^_x ⁰"= 240 ΐημ (B 000).

Analyse: C₂₅H₃₂O₆BrF.

Berechnet ... C 56,92, H 6,07, Br 15,19, F 3,61%; gefunden .... C 57,00, H 5,99, Br 14,88, F 3,59%.

(b) Reduktive Entbromierung von

9a-Brom-l l/J-fiuor-loa-methylpregna-l^dien-

17a,21 -diol-3,20-dion-21 -carbäthoxylat

1,910 g 9a - Brom -1 Iß - fluor -16« - methylpregna-1,4 - dien - 17<z,21 - diol - 3,20 - dion - 21 - carbäthoxylat wurden in 35 ml Dimethylsulfoxyd gelöst, und die Lösung wurde durch Durchperlen eines kräftigen Kohlendioxydstromes unter magnetischem Rühren von Sauerstoff befreit. Nach einer Stunde wurden 5,0 ml n-Butylmercaptan und 4,6 g Chrom(II)-acetat zugegeben. Das Einleitungsrohr für Kohlendioxyd wurde entfernt, und der Kolben wurde verschlossen und über Nacht gerührt. Die purpurfarbene Lösung wurde in 500 ml verdünnte (0,1 gesättigte) wäßrige Natriumchloridlösung eingegossen. Das Steroid wurde mit Methylenchlorid extrahiert und gut (fünfmal) mit Wasser gewaschen. Der nach Verdampfen des organischen Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde an 50 g mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd chromatographiert. Als Elutionsmittel wurden Benzol, Methylenchlorid, dann 0,4%iges Methanol in Methylenchlorid benutzt. Das zuletzt genannte Elutionsmittel eluierte 1,4 g Steroid in drei Fraktionen, die bei der Prüfung durch Dünnschichtchromatographie nur wenig verunreinigt schienen. Die Kristallisation aus Methanol ergab 750 mg (46%) an Material vom F. = 178 bis 181°C. Die Verwendung von Aceton/Cyclohexan ergab weniger Material und von schlechterer Qualität. Es wurde aus Methanol bis zum konstanten Schmelzpunkt von 176 bis 178⁰C umkristallisiert. [>]?? = +80°, /. JJf_x ⁰" = 242 πΐμ (14700), λ** = 1600, 1620, 1660, 1730, 1765, 3000, 3500 cm

-1

Analyse: C₂₅H₃₃O₆F.

Berechnet ... C 66,96, H 7,37, F4,24%; gefunden .... C 66,76, H 7,32, F 3,97%.

, Beispiel 18

Verwendung von l.-BenzyJTl,4-dihydronicotinamid als Wasserstoffdonator bei der reduktiven

Standärdentbromierung

10 mg einer von Sauerstoff befreiten Dimethylsulfoxydlösung von 250 mg 9a-Brom-llß-hydroxyprogesteron wurden mit 340 mg Dihydronicotinamid (hergestellt gemäß D. Mauzerall und F. H. W e s theimer, J. Am. Chem. Soc, 77, 2261 [1955]) und 750 mg Chrom(II)-acetat behandelt und über Nacht unter Kohlendioxydatmosphäre gerührt. Nach weiterem 24stündigem Stehen wurde sie in 250 ml verdünnte (0,1 gesättigte) wäßrige Natriumchloridlösungt gegossen. Das organische Material wurde mit Methylenchlorid extrahiert, das seinerseits mit Wasser, 1 η-Salzsäure und noch dreimal mit Wasser gewaschen wurde. Die Lösungsmittel wurden bei vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand (225 mg) zeigte bei Prüfung durch Dünnschichtchromatographie eine Hauptkomponente und eine kleinere Komponente bei der richtigen Polarität (Rf = 0,3 mit 3% Methanol in Methylenchlorid). Die Chromatographie an 11 g mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd ergab 165 mg einer polaren Fraktion (mit 0,5% Methanol in Methylenchlorid eluiert), die aus Äthylacetat kristallisiert wurde, was 135 mg (67%) reines llß-Hydroxyprogesteron vom F. = 188 bis 192° C ergab. Das Infrarotspektrum (KBr) war identisch mit dem einer authentischen Probe.

Beispiel 19

Reduktive Entbromierung von 5a-Bromcholestan-3/?,6/?-diol-3-acetat

25 ml Dimethylsulfoxyd wurden durch lstündiges Durchperlen von Kohlendioxyd von Sauerstoff befreit. 0,78 g Chrom(II)-acetat, 1,0 ml Butylmercaptan und 275 mg 5a-Bromcholestan-3/?,6//-diol-3-acetat wurden zugegeben. Der Kolben wurde verschlossen und 3 Stunden gerührt.

Nach der üblichen Aufarbeitung folgte eine Chromatographie an mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd und Umkristallisieren aus Cyclohexan, was 155 mg (67%) 6/3-Hydroxycholesterylacetat vom F. = 162 bis 165° C ergab, dessen Infrarotspektrum (KBr) mit dem einer authentischen Probe identisch war.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Entbromierung von 9a-Brom-11/?-hydroxy- bzw. -11/3-fluor-steroiden oder 5h-Brom-6ß-hydroxy-steroiden unter Verwendung von niedrigwertigen Metallsalzen als Reduktionsmittel, dadurch gekennzeichnet,· daß man mit einem Cr(II)-, Fe(II)-, Ti(III)-, Tl(I)- oder Sn(II)-salz in Gegenwart eines Wasserstoffspenders in einem inerten polaren Lösungsmittel reduziert.