DE1468211B1

DE1468211B1 - 17alpha,21-Dihydroxy-20-oxo-4,6-pregnadieno-[3,2-c]-pyrazole und 21-Acylate derselben sowie die pharmakologisch vertraeglichen Salze dieser Verbindungen und ein Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1468211B1
Application number: DE19621468211
Authority: DE
Inventors: Hirschmann Ralph Franz; Steinberg Nathan George; Max Tischler
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1961-05-01
Filing date: 1962-04-30
Publication date: 1970-04-23
Also published as: NO122591B; SE309590B; CH423768A; DK114342B; ES277085A1; BE617105A; DK108168C

Description

Gegenstand der Erfindung sind neue 17«,21-Dihydroxy-20-oxo-4,6-pregnadieno-[3,2-c]-pyrazoleund 21-Acylate derselben der allgemeinen Formeln (I) und (II)

CH₂OR₄

I

C = O

.OH

R₅-N

in welchen X ein Wasserstoff- oder Fluoratom, R₁ eine ß-Hydroxygruppe, R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R₃ ein Wasserstoffatom oder eine a-Methylgruppe mit der Maßgabe, daß R₂ und R₃ nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können, R₄ ein Wasserstoffatom oder eine von einer organischen Carbonsäure abgeleitete Acylgruppe und R₅ einen Phenyl- oder p-Fluorphenylrest bedeutet, sowie die pharmakologisch verträglichen Salze dieser Verbindüngen und ein Verfahren zu ihrer Herstellung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise ein entsprechend substituiertes llyi-Hydroxy- oder ll-Oxo-17«,21-dihydroxy-3,20-dioxo-2-hydroxymethylen- oder -2-alkoxymethylen-4,6-pregnadien oder ein entsprechendes 17,20; 20,21-Bismethylendioxyderivat mit Phenylhydrazin oder p-Fluorphenylhydrazin bzw. -hydrochlorid umsetzt, eine etwa erhaltene 11-Oxoverbindung mit Natriumborhydrid zur entsprechenden 11/^-Hydroxy verbindung reduziert, eine in der erhaltenen Verbindung vorhandene 17,20; 20,21 -Bismethylendioxygruppe mit Hilfe einer organischen Säure abspaltet und gegebenenfalls die erhaltene 21-Hydroxyverbindung in einen 21-Ester einer organischen Säure und/oder in ein pharmakologisch verträgliches Salz umwandelt.

Die Herstellung von für das erfindungsgemäße Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendbaren 17,20;20,21 - Bismethylendioxyderivaten kann, wie nachstehend beschrieben, erfolgen:

Ein 17a,21-Dihydroxy-4,6-pregnadien-3,20-dion der allgemeinen Formel

CH₂OH

in der R₁ eine /J-Hydroxygruppe bedeutet und R₂, R₃ und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, wird mit wäßriger Formaldehydlösung in Gegenwart einer starken Säure umgesetzt.

Das so erhaltene, entsprechende 17a,20;20,21-Bis-(methylendioxy) -11 β - hydroxy - 4,6 - pregnadien - 3 - on wSfd mit Chromtrioxid in einer wasserfreien Base,

(N)

wie Pyridin, zu dem entsprechenden 17«,20; 20,21 -Bis-(methylendioxy)-4,6-pregnadien-3,l 1 -dion oxydiert. Diese Verbindung kann jedoch auch unmittelbar durch Umsetzung des 17«,21-Dihydroxy-4,6-pregnadien-3,11,20-trions mit Formaldehydlösung in Gegenwart einer Säure hergestellt werden.

Als nächstes wird durch Umsetzung mit einem Ameisensäurealkylester und Natriumhydrid in einer inerten Atmosphäre in 2-SteIIung eine Hydroxymethylengruppe eingerührt. Man erhält so das entsprechende J7«,20;20,21 -Bis-(methy!endioxy)-2-hydroxymethyIen-4,6-pregnadien-3-on der allgemeinen Formel

H₇C

HO

in der R₁ eine ß-Hydroxy- oder Oxogruppe bedeutet und R₂, R₃ und X die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Durch Umsetzung dieser Verbindung mit einem niederen Alkanol in Gegenwart eines sauren Reagenzes, wie p-Toluolsulfonsäure, bildet sich das entsprechende 17a,20;20,21 -Bis-(methyIendioxy)-2-alkoxymethylen-4,6-pregnadien-3-on.

Wenn die letztere Verbindung, eine Ausgangsverbindung für das erfindungsgemäße Verfahren, mit einem Phenylhydrazin oder p-Fluorphenylhydrazin bzw. -hydrochlorid umgesetzt wird, bilden sich die entsprechenden 1 '-N-substituierten (vgl. Formel I) oder 2'-N-substituierten 4,6-Pregnadieno-[3,2-c]-pyrazole (vgl. Formel II). Die beiden Isomeren können chromatographisch voneinander getrennt werden.

Wenn als Ausgangsstoff ein 17a,20;20,21-Bis-(methylendioxy)-2-hydroxymethylen-4,6-pregnadien-3-on verwendet wird, entsteht bei der erfindungsgemäßen Umsetzungmit p-Fluorphenylhydrazin im allgemeinen ein Isomeres in überwiegender Menge, während bei der Umsetzung eines 17a,20;20,21 -Bis-(methy!endioxy) - 2 - alkoxymethylen - 4,6 - pregnadien - 3 - ons mit p-Fluorphenylhydrazin beträchtliche Mengen an beiden Isomeren entstehen. Ein Isomerengemisch kann auch bei der Umsetzung des monosubstituierten

Hydrazins mit einer 2-Hydroxymethylenverbindung entstehen, wenn dieselbe infolge des angewandten Herstellungsverfahrens, z. B. infolge Umkristallisierens in Gegenwart einer Spur von Alkohol aus einer Lösung der 2-Hydroxymethylenverbindung, die nicht vollständig von Säure befreit worden ist, wechselnde Mengen an dem 2-Alkoxymethylenderivat enthält. Ein 17«,20;20,21 - Bis - (methylendioxy) -1 l/i - hydroxy-4,6-pregnadieno-[3,2-c]-pyrazoI, welches einen 9u-Fluorsubstituenten besitzt, wird vorzugsweise folgendermaßen hergestellt: Wie oben beschrieben, wird das 9«-Fluor-l l/i,17«-21 -trihydroxy-^o-pregnadien-3,20-dion in das entsprechende 17a,20;20,21 -Bis-(methylendioxy) - 9a - fluor -11 β - hydroxy - 4,6 - pregnadien-3-on übergeführt. Diese Verbindung wird dann zu dem 17«,20;20,21 - Bis - (methylendioxy) - 9« - fluor-4,6-pregnadien-3,l 1-dion oxydiert, welches mit Ameisensäureäthylester und Natriumhydrid zu dem als Ausgangsverbindung dienenden 2-Hydroxymethylenderivat umgesetzt wird. Letzteres wird verfahrensgemäß mit Phenylhydrazin oder p-Fluorphenylhydrazin bzw. -hydrochlorid zu der entsprechenden

• N-substituierten 17a,20;20,21 -Bis-(methylendioxy)-9fi-fluor-l 1 -oxo-4,6-pregnadieno-[3,2-c]-pyrazoIverbindung umgesetzt. Diese Verbindung wird dann zu der entsprechenden 17«,20; 20,21 -Bis-(methylendioxy)-9a-fluor-l l/i-hydroxy-4,6-pregnadieno-[3,2-c]-pyrazolverbindung reduziert, z. B. indem man eine gesättigte Lösung von Natriumborhydrid zu einer Lösung des Steroids in einem Gemisch aus Triäthylamin und Isopropylalkohol, dem vorzugsweise noch etwas Wasser zugesetzt wird, gibt und das Gemisch über Nacht stehenläßt.

Beim Behandeln irgendeiner der oben beschriebenen 17«,20; 20,21 - Bis - (methylendioxy) - 4,6 - pregnadieno-[3,2-c]-pyrazolverbindungen mit einer verdünnten organischen Säure, z. B. mit 60%iger wäßriger Ameisensäure, wird die schützende 17«,20; 20,21-Bis-(methylendioxy)-Gruppe abgespalten, und man erhält die entsprechenden 17«,21-Dihydroxy-20-oxo-4,6-pregnadieno-[3,2-c]-pyrazole.

Acylierungsmittel, die sich zur Acylierung eines 21-Hydroxysteroids gemäß der Erfindung eignen, sind

»beispielsweise von niederen Kohlenwasserstoffcarbonsäuren abgeleitete Acylierungsmittel, wie Benzoesäureanhydrid oder tert.-Butylacetylchlorid, niedere aliphatische Carbonsäureanhydride, wie Essigsäureanhydrid oder Propionsäureanhydrid, oder Polycarbonsäureanhydride, wie /^-Dimethylglutarsäureanhydrid oder Bernsteinsäureanhydrid. Die Acylierung erfolgt in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin.

Die erfindungsgemäßen 4,6-Pregnadieno-[3,2-c]-pyrazole bilden Salze, wie das Hydrochlorid, Sulfat, Chlorat, Perchlorat, Pikrat und Trichloracetat, wenn sie mit den entsprechenden Säuren umgesetzt werden. Auf dem Wege über die kristallinen Salze, insbesondere die Hydrochloride, können die 4,6- Pregnadieno-[3,2-c]-pyrazole isoliert werden.

Die erfindungsgemäßen 4,6-Pregnadieno-[3,2-c]-pyrazole besitzen eine starke entzündungshemmende Aktivität und sind nicht toxisch. Sie sind besonders bei der Behandlung von Arthritis und ähnlichen Krankheiten wirksam und können zur Ausübung ihrer cortisonartigen Wirkung in niedrigen Dosierungen dargereicht werden, so daß unerwünschte Nebenwirkungen zurückgedrängt werden.

Die neuen 4,6-Pregnadieno-[3,2-c]-pyrazole können auf pharmazeutische Präparate verarbeitet werden.

Beispiel 1

1,19 g 17«,20;20,21-Bis-(methylendioxy)-ll/i-hydroxy - 2 - hydroxymethylen - 6,16« - dimethyl - 4,6 - pregnadien-3-on werden in 25 ml Äthanol gelöst. Man setzt 300 mg Phenylhydrazin zu und erhitzt das Gemisch 1 Stunde unter Stickstoff auf Rückflußtemperatur. Nach dem Zusatz von 25 ml Wasser wird das Produkt mit 150 ml Äther extrahiert. Die Extrakte werden mit 2 η-Salzsäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 1,2 g Rohprodukt. Nach dem Umkristallisieren aus Äther wird als Hauptbestandteil 17«,20;20,21 -Bis-(methylendioxy)- \\ß- hydroxy - 6,16« - dimethyl - 2' - phenyl - 4,6 - pregnadieno-[3,2-c]-pyrazol erhalten. Fp. = 258 bis 262 C US = -123(CHCl₃); Ultraviolett: AU¹,¹,'"¹¹ 283, 315 πΐμ; f 17 200;20 800.

430 mg 17«,20;20,21-Bis-(methylendioxy)-ll/i-hydroxy - 6,16a - dimethyl -T- phenyl - 4,6 - pregnadieno-[3,2-c]-pyrazol werden 30 Minuten auf dem Dampfbad unter Stickstoff mit 40 ml 60%iger wäßriger Ameisensäure erhitzt. Nach dem Zusatz von 40 ml Wasser wird das Gemisch mit 200 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu 430 mg Rohprodukt eingedampft. Dieses wird in 60 ml absolutem Methanol gelöst und die Lösung mit 0,1 Moläquivalent Natriummethylat in Methanol versetzt. Das Gemisch wird !5 Minuten unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Essigsäure angesäuert, worauf das Lösungsmittel im Vakuum bei Raumtemperatur abgetrieben wird. Man setzt 20 ml Wasser zu und extrahiert das Produkt mit 150 ml Äthylacetat. Die Äthylacetatlösung wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält einen amorphen festen Stoff. Dieses Rohprodukt wird im Hochvakuum getrocknet und in 4 ml Pyridin gelöst. Man setzt 3 ml Essigsäureanhydrid zu, erhitzt das Gemisch 15 Minuten auf dem Dampfbad und dampft dann im Vakuum zur Trockne ein. Hierauf werden 20 ml Wasser zugesetzt. Das Produkt wird mit 150 ml Äthylacetat extrahiert, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhaltene Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthylacetat und Benzol umkristallisiert. Man erhält 250 mg ll/f,17a,21-Trihydroxy - 6,16a - dimethyl - 20 - oxo - 2' - phenyl - 4,6 - pregnadieno-[3,2-c]-pyrazol-21-acetat. Fp. (doppelt) =160 bis 165° C und 229 bis 230⁰C; [a]? + 14° (CHCl₃); Ultraviolett: )^_ax (CH₃OH) 283, 315 ηΐμ, t = 15700; 19000.

B e i s ρ i e 1 2

111,5 mg 17a,20;20,21-Bis-(methylendioxy)-l 10-hydroxy - 2 - hydroxymethylen - 6,16a - dimethyl -4,6 - pregnadien-3-on werden in 2,5 ml Äthanol suspendiert und mit 24,5 mg Natriumacetat und anschließend mit 48,5 mg p-Fluorphenylhydrazinhydrochlorid versetzt. Nach Verdrängung der Luft durch Stickstoff wird das Gemisch rasch auf Rückflußtemperatur gebracht. Nach 1 stündigem Erhitzen auf Rückflußtemperatur

dampft man zur Trockne ein, löst den Rückstand in Äther, behandelt die Ätherschicht dreimal mit 2,5 n-Salzsäure, dann dreimal mit 2,5 η-Nat ronlauge und schließlich mit Wasser. Die Ätherschicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Rückstand eingedampft, dessen Hauptbestandteil 17c^20;20,2I - Bis - (methylendioxy)-2' - ρ - fluorphenyl - 1 iß - hydroxy - 6,16α - dimethyl-4,6-pregnadieno-[3,2-c]-pyrazol ist. Die letztere Verbindung wird durch Lösen des Reaktionsgemisches in Methanol und Kristallisieren gewonnen.

70mg 17a,20;20^1-Bis-(mcthykndioxy)-2'-(p-fluor-

phenylH 1/?-hydroxy-6,16u-dimethyl-4,6-pregnadieno-[3,2-c]-pyrazol werden 35 Minuten auf dem Dampfbad mit 2 ml 60%iger Ameisensäure erhitzt. Der Überschuß des Reagenzes wird im Vakuum auf dem Wasserbad bei etwa 50⁰C abgetrieben. Der Rückstand wird gründlich mit Wasser gewaschen und dann bei 80⁰C getrocknet; Ausbeute 61,1 mg. Das Rohprodukt wird in 3 ml spektralanalytisch reinen Methanols gelöst und mit 0,5 ml einer 0,1 n-Natriummethylatlösung in Methanol 10 Minuten bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Das Produkt wird mit Essigsäure neutralisiert. Dann wird das Gemisch zur Trockne eingedampft, gründlich mit Wasser gewaschen, filtriert und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhält Il/J,17o,21 -Trihydroxy-2' - (p - fluorphenyl) - 6,16« - dimethyl - 20 - oxo - 4,6 - pregnadieno-[3,2-c]-pyrazoI. Fp. 197 bis 203 C; [«]έ⁵ -26°C (Aceton); Ultraviolett: ^_x (CH₃OH) 280, 313 ηΐμ, ,15800, 19300.

Beispiel 3

Ein Gemisch aus 71,6mg 17a,20;20,21-Bis-(methylendioxy) - 9« - fluor- 2 - hydroxymethylen - 6,16« - dimethyl-4,6-pregnadien-3,ll-dion und 0,02 ml Phenylhydrazin wird 1 Stunde in 0,97 ml absolutem Äthanol auf Rückflußtemperatur erhitzt Es scheidet sich in der Hitze ein kristallines Produkt ab. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und filtriert. Das Produkt wird mit kaltem Methanol gewaschen und liefert als Hauptbestandteil 17c^20;20,21 -Bis-(methylendioxy)-9a-fluor-6,16a-dimethyl-11-oxo-2'-phenyl-4,6-pregnadicno-[3,2-c]-pyrazol.

15 mg 17a^; 20,21-Bis-(inethylendioxy)-9a-fluor-6,16a-dimcthyl-11 -oxo^'-phenvM.o-pregnadieno-[3,2-c]-pyrazol werden: gelöst in Methylenchlorid, mit 0,03 ml eines durch Lösen von 0,55 ml Triäthylamin in 1,45 ml Isopropyialkohol hergestellten Reagenzes und dann mit 2,5 ml einer durch Zusatz von 1 g Natriumborhydrid zu 100 ml Isopropyialkohol und Abfiltrieren des Unlöslichen hergestellten Lösung versetzt. Man setzt einen.Tropfen Wasser zu und läßt das Gemisch dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Das überschüssige Natriumborhydrid wird mit Säure zersetzt und der Rückstand mit Wasser gewaschen. Man erhält 17a,2O;2O,21-Bis-(methylendioxy) - 9a - fluor -110- hydroxy - 6,16« - dimethyl-2'-phenyl-4_t6-pregnadieiK>-[3,2-c]-pyrazol.

9,4 mg dieser Verbindung «erden unter Stickstoff auf dem Dampfbad 35 Minuten mit 6 ml 60%iger wäßriger Ameisensäure erhitzt. Das Produkt wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Wasser versetzt. Nach dem Abfiltrieren erhält man als Produkt 9«-Fhior-ll/U7o^l-trihydroxy-6,l6a-dimethyl-20-oxo-2'-phenyl-4.6-pregnadieno-[3.2-c]- pyrazol. Fp. (Zersetzung) 241 bis 245° C; [«]? -46° (CHCl₃); Ultraviolett: Λ Ι,,¹,¹/'" 283, 3Mm₁Jt, ί17700; 20900.

Pharmakologischer Versuchsbericht

Die entzündungshemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen 1 l/f,17a,21-Trihydroxy-6,16a - dimethyl - 20 - oxo - 2' - phenyl - 4,6 - pregnadieno- [3,2-c]-pyrazoI-21-acetal (Beispiel 1), Ilftl7a,21-Trihydroxy - 2' -(p- fluorphenyl)-6,16a - dimethyl - 20- oxo-4,6-pregnadieno-[3,2-c]-pyrazoI (Beispiel 2) und 9« - Fluor - ll/U7a,21 - trihydroxy.- 6,16a - dimethyl-20 - oxo - 2' - phenyl - 4,6 - pregnadieno - [3,2-c] - pyrazol (Beispiel 3) wurde mit derjenigen der bekannten Verbindungen Hydrocortison, Triamcinolon, Triamcinolonacetonid und Dexamethason an Hand des Granulomtests verglichen.

Beschreibung des Granulomtests

Ein gewogenes Wattekügelchen wurde unter die Haut auf jeder Bauchseite junger, erwachsener, männlicher Ratten implaniert. Jedes Steroid wurde in zwei oder mehreren Dosierungen verabreicht. Die Auswahl

der Dosierungsmengen erfolgte auf Grund von Vor-

* versuchen, bei denen der Grad der Granulomhem mung (20 bis 50%) vergleichbar war der Hemmung, welche bei Ratten bei einer Gabe von 0,5 bis 4,5 mg Hydrocortison beobachtet worden war. Die Versuche wurden zur gleichen Zeit mit Ratten vorgenommen, die erstens kein Steroid, zweitens Hydrocortison in Standarddosierungen und drittens die Testverbindung erhielten. Die Steroide wurden oral einmal täglich 7 Tage lang verabreicht.

Nach 7 Tagen wurden die Ratten getötet; die Kügelchen wurden zusammen mit dem sie umgebenen Granulom entfernt, bei etwa 90 C getrocknet und gewogen. Aus der Differenz des Granulom gewichts bei Ratten, welche ein Steroid erhielten, und bei Ratten, welche kein Steroid erhielten, wurde die prozentuale Hemmung der Granulombildung für jede Dosierung der Testverbindung und des Hydrocortisonstandards berechnet. Aus einer graphischen Darstellung der Ergebnisse wurde diejenige Dosierung der Testverbindung bestimmt, weiche benötigt wird, um das gleiche Ergebnis wie mit Hydrocortison zu erzielen. Die Wirksamkeit der Testverbindung ist als das Gewicht an Hydrocortison, geteilt durch das Gewicht an Testverbindung, ausgedrückt, das zur Erzielung eines gegebenen Hemmungsgrades (20 bis 50%) benötigt wird.

Die überlegene Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen (Beispiele 1 bis 3) gegenüber den bekannten Verbindungen geht aus der nachstehenden Tabelle hervor:

Verbindung Hydrocortison

Die Verbindung des Beispiels 1 Die Verbindung des Beispiels 2 Die Verbindung des Beispiels 3

Triamcinolon Triamcinolonacetonid Dexamethason

Wirksamkeit

1
551
600
2000
4
40
170 .

Claims

Patentansprüche:

1. 17«,21-Dihydroxy-2()-oxo-4.6-pregnadieno-[3.2-c]-pyrazole und 21-Acylate derselben der allgemeinen Formeln I und II

CH₂OR₄

(D

—ι

R,

CH₂OR₄

C = O OH

— R₁

(Π)

in welchen X ein Wasserstoff- oder Fluoratom. R, eine /i-Hydroxygruppe, R₂ ein Wasserstoffatom

oder eine Methylgruppe und R₃ ein Wasserstoffatom oder eine «-Methylgruppe mit der Maßgabe, daß R₂ und R₃ nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können, R₄ ein Wasserstoffatom oder eine von einer organischen Carbonsäure abgeleitete Acylgruppe und R₅ einen Phenyl- oder p-Fluorphenylrest bedeutet, sowie die pharmakologisch verträglichen Salze dieser Verbindungen.

2. ll/117r/,21 - Trihydroxy - 6,16« - dimethyl-20-oxo-2'-phenyl-4,6-pregnadieno-[3,2-c]-pyrazol- 21-acetat.

3. Il/i.l7«.21 -Trihydroxy-2'-(p-fiuorphenyl)-6,16« - dimethyl - 20 - oxo - 4.6 - pregnadieno - [3,2-c]-pyrazol.

is 4. 9«-Fluor-ll/i,17a,2I-trihydroxy-oJOM-di-

melhyl-20-oxo-2'-phenyl-4,6-pregnadieno-[3,2-c]-pyrazol.

5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein entsprechend substituiertes 1 !/^-Hydroxy- oder ll-Oxo-17«,21-dihydroxyO^O-dioxo^-hydroxymethylen- oder -2-alkoxymethylen-4,6-pregnadien oder ein entsprechendes 17.20;20,2I -Bismethylendioxyderivat mit Phenylhydrazin oder p-Fluorphenylhydrazin bzw. -hydrochlorid umsetzt, eine etwa erhaltene 11-Oxoverbindung mit Natriumborhydrid zur entsprechenden 11 /i-Hydroxy verbindung reduziert, eine in der erhaltenen Verbindung vorhandene 17,20:20.21 - Bismethylendioxygruppe mit Hilfe einer organischen Säure abspaltet und gegebenenfalls die erhaltene 21-Hydroxyverbindung in einen 21-lister einer organischen Säure und oder in ein pharmakologisch verträgliches Salz umwandelt.

009 517/199