DE1445680B

DE1445680B - Process for the preparation of 3-aminopyrazole from 3-amino-delta to the power of 3-pyrazoline

Info

Publication number: DE1445680B
Authority: DE
Inventors: Helmut Dr. Berlin-Bohnsdorf; Hilgetag Günter Dr. Berlin-Grünau; Zubek Alfred Dipl.-Chem. Berlin Dorn
Original assignee: Deutsche Akademie der Wissenschaften zu Berlin
Current assignee: Berlin Brandenburg Academy of Sciences and Humanities

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren, das die technische Herstellung von 3-Aminopyrazol aus 3-AiHiIiO- !"'-pyra/.olin ermöglicht.The invention is a method that enables the industrial production of 3-aminopyrazole from 3-AlHiIiO-! "'- pyra / .olin.

Hs ist bekannt, daß sich Pyrazoline durch Sulfonylierung und anschließende Abspaltung von Sullinat in s Pyrazole überführen lassen. So liefert die p-ToIuolsulfonierung von in 5-Stellung unsubslituierlen oder einfach substituierten Pyrazolinen, z. B. von 2-Pyrazolinen-3,4-dicarbonsäurcdimcthylestcr,die entsprechenden N-p-ToIuoIsulfonylpyrazoline, deren Behandlung |₀ mit Basen in organischen Lösungsmitteln zur Abspaltung von p-toluolsullinsaurem Salz und Pyrazolbildung führt (vgl. Tetrahedron Letters, 1963, Nr. 25, S. 1665 und 1666). Dieses Herstellungsverfahren ist auf Verbindungen beschränkt, in denen der vom in 3-Slellung befindlichen Kohlenstoffatom abzuspaltende Wasserstoff durch elektronenanziehende Substituenten, z. B. einen Phenylrest oder eine Carbonylgruppierung, gelockert ist, wodurch die SuKinatabspaltung erleichtert wird. Ein Nachteil des Verfahrens besieht darin, daß das Arbeilen mit Basen in organischen Lösungsmitteln, z. B. mit Kalilauge in Glykol, technisch recht aufwendig ist.It is known that pyrazolines can be converted into pyrazoles by sulfonylation and subsequent cleavage of sullinate. The p-toluenesulfonation of unsubstituted or monosubstituted pyrazolines in the 5-position, e.g. B. of 2-Pyrazolinen-3,4-dicarbonsäurcdimcthylestcr, the corresponding Np-ToIuoIsulfonylpyrazoline, their treatment | ₀ with bases in organic solvents leads to the cleavage of p-toluenesulinate and pyrazole formation (cf. Tetrahedron Letters, 1963, No. 25, pp. 1665 and 1666). This production process is limited to compounds in which the hydrogen to be split off from the carbon atom in the 3-position is replaced by electron-withdrawing substituents, e.g. B. a phenyl radical or a carbonyl group, is loosened, whereby the SuKinate cleavage is facilitated. A disadvantage of the process is that working with bases in organic solvents, e.g. B. with potassium hydroxide in glycol, is technically quite expensive.

Es ist weiterhin aus HeIv. Chim. Acta, 41 (1958), S. 306 bis 309, bekannt, daß l-Phenyl-5-aminopyrazolin nach Kondensation mit p-Acetylaminobenzolsulfochlorid beim Behandeln mit Natronlauge 1-Phenyl-5-p-aminobenzolsulfonamidopyrazol liefert.It is still from HeIv. Chim. Acta, 41 (1958), Pp. 306 to 309, it is known that 1-phenyl-5-aminopyrazoline after condensation with p-acetylaminobenzene sulfochloride when treating with sodium hydroxide solution 1-phenyl-5-p-aminobenzenesulfonamidopyrazole supplies.

Die Sulfonylierung von 1 -Phenyl-5-amino-pyrazolin ergab ein Reaktionsprodukt unbekannter Struktur, aus dem mit 2n-NaOH l-Phenyl-5-p-aminobcnzolsulfonamidopyrazol entstand. Diese Reaktion hat den Nachteil, daß bei der Umsetzung mit NaOH neben dem genannten Pyrazolderivat 15 bis 20% eines Sulfamids durch eine teilweise Abspaltung der 5-Aminogruppe gebildet werden, d. h., sie verläuft nicht eindeutig, sondern liefert ein Gemisch. Das bedeutet unter anderem eine wesentliche Ausbeuteminderung. The sulfonylation of 1-phenyl-5-aminopyrazoline gave a reaction product of unknown structure, from which 1-phenyl-5-p-aminobenzene sulfonamidopyrazole was treated with 2N NaOH originated. This reaction has the disadvantage that in the reaction with NaOH in addition to the pyrazole derivative mentioned, 15 to 20% of one Sulphamides are formed by partial cleavage of the 5-amino group, d. i.e., it runs not unambiguous, but provides a mixture. Among other things, this means a significant reduction in yield.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, einen Weg zur technisch einfachen Überführung von 3-Amino- l-'-pyrazolin in 3-Aminopyrazol zu linden, der in möglichst hoher Ausbeute zum Endprodukt Rihrt und die Nachteile der bisher bekannten Verfahren vermeidet.The invention is based on the object of a way of technically simple transfer of 3-Amino- l -'- pyrazoline in 3-aminopyrazole to linden, which leads to the end product in as high a yield as possible and the disadvantages of the previously known processes avoids.

Erfindungsgemäß wird 3-Amino-. l^J-pyrazolin mit der molaren Menge eines Arylsulfochlorids in Wasser und/oder einem organischen Lösungsmittel unter Zusatz eines halogcnwasserstoffbindenden Mittels, vorzugsweise eines Alkalihydrogcncarbonats, umgesetzt unddaserhaltene l-Arylsulfonyl-3-amino- l'-pyrazolin mit einem geringen Überschuß eines Alkalioder Erdalkalihydroxids, Alkalicarbonats oder mit einem basischen Austauscher in wäßrigem Milieu unter Erwärmen zu je 1 Mo] 3-Aminopyrazol und Arylsulfiiiat aufgespalten.According to the invention is 3-amino. l ^J pyrazoline with the molar amount of a Arylsulfochlorids in water and / or an organic solvent with addition of a halogcnwasserstoffbindenden agent, preferably a Alkalihydrogcncarbonats reacted unddaserhaltene l-arylsulfonyl-3-amino-l'-pyrazolin with a slight excess of an alkali or alkaline earth metal hydroxide, Alkali carbonate or split with a basic exchanger in an aqueous medium with heating to 1 Mo] 3-aminopyrazole and aryl sulfate.

Das Ausgangsprodukt 3-Amino- l'-pyrazolin (I) isl aus Acrylnitril und Hydrazin in Wasser sehr leicht zugänglich. Es wurde gefunden, daß die Verbindung der Formel I, obwohl sie mindestens drei reaktions- (>o fähige, durch Arylsulfonylrestc ersetzbare Wasserstoffatome besitzt, unter den angegebenen Reaktionsbedingungen in ausgezeichneter Ausbeute die bisher unbekannten monosulfonylierten Verbindungen der allgemeinen Formel II liefert. Als Arylsulfochloride können solche verwendet werden, die als technische Nebenprodukte billig anfallen, wie p-ToIuolsulfochlorid. Kurzes Erwärmen der Verbindungen der allgemeinen Formel 11 in Gegenwart von Wasser und den obengenannten Basen ergibt deren quantitative Aufspaltung in 3-Aminopyrazol der Formel III und Sullinat der allgemeinen Formel IV.The starting product 3-amino-l'-pyrazoline (I) is very easily accessible from acrylonitrile and hydrazine in water. It has been found that the compound of the formula I, although it has at least three reactive (> o capable hydrogen atoms which can be replaced by arylsulfonyl radicals), gives the previously unknown monosulfonylated compounds of the general formula II in excellent yield under the specified reaction conditions are used, which are obtained cheaply as technical by-products, such as p-toluene sulfochloride.Short heating of the compounds of general formula 11 in the presence of water and the abovementioned bases results in their quantitative splitting into 3-aminopyrazole of formula III and sullinate of general formula IV.

Der quantitative Verlauf der Spaltung ist deshalb sehr überraschend, weil sich sulfonicrte Pyrazolidinsysteme normalerweise im wäßrigen Milieu unter Stickstoffentwicklung zersetzen.The quantitative course of the cleavage is very surprising because there are sulfonicrte pyrazolidine systems normally decompose in an aqueous medium with evolution of nitrogen.

H,NH, N

NH -■NH - ■

NHNH

N —SO,R ^N-SO, R ^

N — SO,RN - SO, R

IIIIII

Die überführung der l-Arylsulfonyl-3-aminopyrazoline der allgemeinen Formel II in 3-Aminopyrazol kann so durchgeführt werden, daß z. B. mit einem geringen Überschuß eines Alkali- oder Erdalkalihydroxids pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel II oder eines Alkalicarbonats in wäßrigem Milieu bis zur Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel Il erwärmt wird, das überschüssige Alkali neutralisiert und die Verbindung der Formel III nach Abdestillieren der Hauptmenge des Wassers mit einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Isopropanol. extrahiert wird. Auf diese Weise kann die Synthese von 3-Aminopyrazol über 1 auch im »Eintopfverfahren« durchgeführt werden.The conversion of the l-arylsulfonyl-3-aminopyrazolines of the general formula II in 3-aminopyrazole can be carried out so that, for. B. is heated with a small excess of an alkali or alkaline earth metal hydroxide per mole of the compound of general formula II or an alkali metal carbonate in an aqueous medium until the compound of general formula II is dissolved, the excess alkali is neutralized and the compound of formula III is distilled off Main amount of the water with an organic solvent, preferably tetrahydrofuran or isopropanol. is extracted. In this way, the synthesis of 3-aminopyrazole via 1 can also be carried out in a "one-pot process".

Eine andere, ebenfalls überraschend einfache Ausführungsform der Spaltung von Verbindungen der allgemeinen Formel II besieht darin, daß man diese in wäßrigem Milieu mit einem basischen Ionenaustauscher erhitzt. Man erhält dann eine wäßrige, praktisch nur die Verbindung der Formel III enthaltende Lösung, während die entsprechende SuIiInsäure im Austauscher gebunden wird. Aus diesem wird sie bei der Regenerierung als Sullinat herausgelöst und kann gegebenenfalls aus,,der Sulfinatlösung nach üblichen Methoden gewonnen werden. Durch Einengen der wäßrigen Lösung erhält man 3-Aminopyrazol in ausgezeichneter Ausbeute.Another, likewise surprisingly simple embodiment of the cleavage of compounds of the general formula II consists in heating them in an aqueous medium with a basic ion exchanger. An aqueous solution containing practically only the compound of the formula III is then obtained, while the corresponding liquid acid is bound in the exchanger. It is extracted from this during regeneration as sullinate and can optionally be obtained from the sulfinate solution by conventional methods. Concentration of the aqueous solution gives 3-aminopyrazole in excellent yield.

Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich durch große Einfachheit aus. Es benutzt das in wäßrigem Milieu leicht zugängliche Ausgangsprodukl der Formel I und führt dieses in wäßrigem Milieu in ausgezeichneter Ausbeute in das 3-Aminopyrazol über. Das Verfahren kann auch als Eintopfverfahren unter Verwendung billiger technischer Nebenprodukte durchgeführt werden.The method according to the invention is distinguished by its great simplicity. It uses the starting material of the formula I , which is easily accessible in an aqueous medium, and converts this into 3-aminopyrazole in an aqueous medium in excellent yield. The process can also be carried out as a one-pot process using inexpensive technical by-products.

Das nach dem erfindungsgemäßeh Verfahren jetzt technisch leicht zugängliche 3-Aminopyrazol isl ein wertvolles Zwischenprodukt zur Herstellung von Farbstoffen und Arzneimitteln.The 3-aminopyrazole, which is now easily accessible industrially by the process according to the invention, is one valuable intermediate product for the manufacture of dyes and pharmaceuticals.

1 445 8801,445,880

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Windung: The following examples illustrate the turn:

H e i s ρ i e I IH e i s ρ i e I I

Zu 15.S g3-Amino- l'-pua/olindihydrochlorid und 28.5 g p-Toluolsulfochlorid in 150 ml Melhylenchlorid werden unter Rühren bei 5 bis K) C 25,3 g Trialh\I-amin zugetropft, dann wird 20 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Pas mit Triäthylaminhydiochlorid zusammen ausgefallene Monosulfonylierungsprodukt wird abgesaugt und mit Wasser und Äther oiler Benzol oder Methylenchlorid uewaschen: man erhalt 19.5 g = 81.5°,, der Theorie: F. 186 bis 187 C. 47.8 g des so erhaltenen Monosulfonylicrungsproduktes werden mit 8 g Natriumhydroxid in 50 ml Wasser 5 Minuten auf ¹K) bis 100 C erhitzt. Aus der erhaltenen klaren Lösung wird im Vakuum das Wasser abdestilliert und aus dem als Rückstand erhaltenen Gemisch von Natriuin-p-toluolsulnnat und 3-Aminopyrazol letzteres mit Isopropanol oder Tetrahydrofuran ausgewaschen. Die alkoholische 3-Aminopyrazollösung kann gegebenenfalls mit etwas Aktivkohle aufgehellt werden. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 3-Aminopyrazol als viskoses, gelbliches öl. das nur noch Spuren von Natrium-p-toluolsuliinat enthält, die durch erneutes Lösen in Isopropanol, Absaugen und Einengen des Filtrats leicht entfernt werden können. Auf diese Weise erhält man ein bereits sehr reines 3-Aminopyrazol in quantitativer Ausbeute. Es kann durch Destillieren nochmals iiereiniüt werden. Kp_HMP · 101 bis 103 C: Oxalat. F. 245 bis 246 C.To 15.S g3-amino-l'-pua / olindihydrochloride and 28.5 g of p-toluenesulfochloride in 150 ml of methylene chloride are added dropwise with stirring at 5 to K) C 25.3 g of trialhI-amine, then it is 20 hours at room temperature stirred. Pas monosulfonylation product precipitated together with triethylamine hydrochloride is filtered off with suction and washed with water and ether oiler benzene or methylene chloride: 19.5 g = 81.5 °, the theory: F. 186 to 187 C. 47.8 g of the monosulfonylation product thus obtained are mixed with 8 g of sodium hydroxide in 50 ml of water ^{heated to 1} K) to 100 C for 5 minutes. The water is distilled off from the clear solution obtained in vacuo and the latter is washed out of the mixture of sodium p-toluene sulphate and 3-aminopyrazole obtained as residue with isopropanol or tetrahydrofuran. If necessary, the alcoholic 3-aminopyrazole solution can be lightened with a little activated charcoal. After the solvent has been distilled off, 3-aminopyrazole is obtained as a viscous, yellowish oil. which only contains traces of sodium p-toluene sulfate, which can easily be removed by redissolving in isopropanol, suctioning off and concentrating the filtrate. In this way, an already very pure 3-aminopyrazole is obtained in quantitative yield. It can be purified again by distillation. Bp _HMP.101-103 C: oxalate. F. 245 to 246 C.

Example 2

Zu einem Gemisch aus 15,8 g 3-Amino- l³-pyrazolindihydrochlorid in 300 ml Wasser und 20,9 g p-ToIuolsulfochlorid in 50 ml Benzol werden 26,4 g Natriumhydrogenearbonat gegeben, dann wird 2 Stunden bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Das ausgefallene Mono-sulibnylierungsprodukt ist dasselbe wie das gemäß Beispiel 1 gewinnbare und kann durch Absaugen isoliert werden; man erhäh"23,5g = 98,4",, der Theorie. Es kann aber auch ohne Zwischenisolierung durch Zugabe von 4,0 g Natriumhydroxid und nachfolgendes Erhitzen auf 90 bis 100' C (5 Minuten) gespalten werden. Man isoliert aus der so erhaltenen Reaktionslösung in quantitativer Ausbeute analog Beispiel 1 Natrium-p-toluolsulfinat und 3-Aminopyrazol. 26.4 g of sodium hydrogen carbonate are added to a mixture of 15.8 g of 3-amino l ³ -pyrazoline dihydrochloride in 300 ml of water and 20.9 g of p-toluenesulfochloride in 50 ml of benzene, and the mixture is stirred vigorously at room temperature for 2 hours. The precipitated monosulfylation product is the same as that which can be obtained according to Example 1 and can be isolated by suction; , you erhäh "23.5 g = 98.4," the theory. However, it can also be cleaved without intermediate isolation by adding 4.0 g of sodium hydroxide and then heating to 90 to 100 ° C. (5 minutes). Sodium p-toluenesulfinate and 3-aminopyrazole are isolated from the reaction solution thus obtained in quantitative yield analogously to Example 1.

B e i s ρ i e I 3B e i s ρ i e I 3

47.8 g des gemäß Beispiel 1 oder 2 gewonnenen Mono-sulfonylierungsproduktes. 100 ml Wasser und 300 ml eines Anionenaustauschers werden 3 Stunden47.8 g of the monosulfonylation product obtained according to Example 1 or 2. 100 ml of water and 300 ml of an anion exchanger are 3 hours

ίο zum Sieden erhitzt. Dann wird der Austauscher abgesaugt, mit Wasser ausgewaschen und die erhaltene wäßrige Lösung von 3-Aminopyrazol im Vakuum eingeengt. Man erhält rohes 3-Aminopyrazol in quantitativer Ausbeute. Bei der Spaltung entsteht pro VIoI 3-Aminop'yrazol 1 Mol p-Toluolsulfinsäure. die am Austauscher gebunden wird und aus diesem mit 2n-NaOH eluiert werden kann.ίο heated to the boil. Then the exchanger suctioned off, washed with water and the resulting aqueous solution of 3-aminopyrazole in vacuo constricted. Crude 3-aminopyrazole is obtained quantitatively Yield. During the cleavage, 1 mol of p-toluenesulfinic acid is formed per VIoI of 3-aminopyrazole. the on Exchanger is bound and can be eluted from this with 2N NaOH.

B e i s ρ i e I 4B e i s ρ i e I 4

Analog Beispiel 1 oder 2 werden aus 1 Mol 3-Aminol'-pyrazolindihydrochlorid und 1,1 Mol p-Chlorbenzolsulfoehlorid bzw. Benzolsulfochlorid 3-Aminol-(p-chlorbenzolsulfonyl)-l'-pyrazolin (F. 171 bisAnalogously to Example 1 or 2, 1 mol of 3-aminol'-pyrazoline dihydrochloride is made and 1.1 moles of p-chlorobenzenesulfonyl chloride or benzenesulfochloride 3-aminol- (p-chlorobenzenesulfonyl) -l'-pyrazoline (F. 171 to

172 C) bzw. 3-Amino-l-benzolsulfonyl-P-pyrazolin172 C) or 3-amino-1-benzenesulfonyl-P-pyrazoline

(F. 167 bis 168 C) in Ausbeuten um 95",,, der Theorie gewonnen. Beide Mono-sulfonylierungsprodukte liefern 3-Aminopyrazol in praktisch quantitativer Ausbeute, wenn sie analog Beispiel 2 oder 3 gespalten werden.(F. 167 to 168 C) in yields around 95 ",,, the theory won. Both monosulfonylation products provide 3-aminopyrazole in a practically quantitative manner Yield if they are cleaved analogously to Example 2 or 3.

Claims

Claim:

Process for the preparation of 3-aminopyrazole from 3-amino- l ³ -pyrazoline, thereby

indicates that one has 3-amino-l'-pyrazoline with the molar amount of an aryl sulfochloride in water and or an organic one Reacts solvent with the addition of a hydrogen halide binding agent and the obtained l-Arylsulfonyl-3-amino- l ^ -pyrazoline with a small excess of an alkali or alkaline earth metal hydroxide, alkyl carbonate or with a basic one Exchanger in an aqueous medium with heating of 1 mol each of 3-aminopyrazole and arylsulfinate splits.