DE1238035B

DE1238035B - Process for the preparation of a new theophylline compound

Info

Publication number: DE1238035B
Application number: DE1959C0025613
Authority: DE
Inventors: Dr Karl-Heinz Klingler; Dr Erwin Kohlstaedt
Original assignee: CHEMIEWERK HOMBURG; ZWEIGNIEDERLASSUNG DER DEUTSCH; Deutsche Gold und Silber Scheideanstalt
Current assignee: CHEMIEWERK HOMBURG; ZWEIGNIEDERLASSUNG DER DEUTSCH; Evonik Operations GmbH
Priority date: 1959-05-05
Filing date: 1959-05-05
Publication date: 1967-04-06

Description

Verfahren zur Herstellung einer neuen Theophyllin verbindung Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer neuen basisch substituierten Theophyllinverbindung der Formel und deren Hydrochlorid. In dieser Formel bedeutet T den Theophyllinorest. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 7-((3-AminoäthyD-theophyllin mit einem Halogenketon der allgemeinen Formel (11) umsetzt worin Hal ein Halogenatom ist, z. B. Chlor oder Brom, und gegebenenfalls die erhaltene Base mit Chlorwasserstoff umsetzt: Die Umsetzung zwischen dem Aminoalkyltheophyllin und den Halogenketonen der allgemeinen Formel (11) kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Vorzugsweise werden hierfür niedere, wasserfreie oder wäßrige Alkohole verwendet. Das Verfahren kann bei normalen Temperaturen und erhöhten Temperaturen, insbesondere bei Temperaturen unter 100 C, durchgeführt werden. Zweckmäßig verwendet man bei dieser Kondensation einen Ueberschuß des Amins.Process for the preparation of a new theophylline compound The invention relates to a process for the preparation of a new basic substituted theophylline compound of the formula and their hydrochloride. In this formula, T stands for theophyllino radical. The process is characterized in that 7 - ((3-AminoäthyD-theophylline) is reacted with a haloketone of the general formula (11) in a manner known per se wherein Hal is a halogen atom, e.g. B. chlorine or bromine, and optionally reacting the base obtained with hydrogen chloride: The reaction between the aminoalkyl theophylline and the haloketones of the general formula (11) can be carried out in a solvent. Lower, anhydrous or aqueous alcohols are preferably used for this purpose. The process can be carried out at normal temperatures and elevated temperatures, in particular at temperatures below 100.degree. It is expedient to use an excess of the amine in this condensation.

Die überlegene pharmakologische Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Verfahrensproduktes gegenüber gekannten Verbindungen geht aus folgendem Vergleich hervor: Verglichen wird dabei die erfindungsgemäß erhaltene Verbindung (I) mit zwei bekannten Verbindungen (III) und (IV) Die Herzwirkungen der Verbindungen wurden in Anlehnung an die Methode von Langen d 0 r ff (»Pflügers Archiv«, Bd. 61, 1895, S. 219) in der heute international gültigen Form an Meerschweinchenherzen geprüft. Dabei wurden der Coronardurchfluß und die Kontraktionsamplitude nach Injektion von jeweils 10 bis 320 y/Herz der zu untersuchenden Verbindungen gemessen.The superior pharmacological effectiveness of the process product according to the invention compared to known compounds can be seen from the following comparison: The compound (I) obtained according to the invention is compared with two known compounds (III) and (IV) The cardiac effects of the compounds were tested on guinea pig hearts based on the method of Langen d 0 r ff ("Pflügers Archive", vol. 61, 1895, p. 219) in the form that is internationally valid today. The coronary flow and the contraction amplitude were measured after injection of in each case 10 to 320 μg / heart of the compounds to be examined.

Die akute Toxizität wurde nach der Methode von Miller und Tainter(»Proc. Soc. Exper. Biol. and Med.«, Bd. 57, 1944, S. 261) ermittelt. Die Beobachtungszeit betrug 24 Stunden. The acute toxicity was determined using the Miller and Tainter method (»Proc. Soc. Exper. Biol. And Med. ”, Vol. 57, 1944, p. 261). The observation time was 24 hours.

Die Ergebnisse der Untersuchungen sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt: Coronar- Therapeutische Breite: Akute Toxizität Maus Substanz Dosis durchfluß Kontraktionsamplitude LD50 (mg/kg)/herz-LD50 (mg/kg)i.p. y/Herz O/o wirksame Dosis (in γ) 1 20 +23 +92 320 +94 +223 9850 197 f 28,5 III ............. 320 +58 +13 1480 473 + 13,7 IV .............. 640 +82 +37 1780 570 t 31,8 Theophyllin ............ 320 +91 +97 220 71 + 3,2 Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß (I) den Vergleichsverbindungen im Hinblick auf seine positiv inotrope Wirkung weit überlegen ist. (I) ist etwa 2,3 mal so stark kontraktionswirksam wie Theophyllin und etwa 7- bis 17mal stärker in der Kontraktionswirkung als die anderen Vergleichssubstanzen.The results of the investigations are summarized in the following table: Coronary therapeutic range: Acute toxicity mouse Substance dose flow rate contraction amplitude LD50 (mg / kg) / cardiac LD50 (mg / kg) ip y / heart O / o effective dose (in γ) 1 20 +23 +92 320 +94 +223 9850 197 f 28.5 III ............. 320 +58 +13 1480 473 + 13.7 IV .............. 640 +82 +37 1780 570 t 31.8 Theophylline ............ 320 +91 +97 220 71 + 3.2 It can be seen from the table that (I) is far superior to the comparison compounds with regard to its positive inotropic effect. (I) is about 2.3 times more effective in contraction than theophylline and about 7 to 17 times stronger in its contraction effect than the other comparison substances.

(I) besitzt ferner eine günstige, die Herzleistung unterstützende coronarerweiternde Wirkung. Die Steigerung des Coronardurchflusses ist etwa gleich groß wie die durch Theophyllin und (IV) und fast doppelt so groß wie die von (III). (I) also has a favorable cardiac output supportive coronary-expanding effect. The increase in coronary flow is about the same large as those from theophylline and (IV) and almost twice as large as those from (III).

Ein Vergleich der Absolutwerte zur Toxizität zeigt, daß (I) etwa 3mal so gut verträglich ist wie Theophyllin. Zwar ist (I) diesbezüglich den anderen Vergleichssubstanzen unterlegen, doch zeigt sich auch diesen Substanzen gegenüber (I) überlegen bei Berücksichtigung der therapeutischen Breite der Verbindungen, indem man äquieffektive Dosen einsetzt. A comparison of the absolute toxicity values shows that (I) is about 3 times as well tolerated as theophylline. It is true that (I) is related to the others Inferior to comparative substances, but also shows up against these substances (I) superior considering the therapeutic breadth of the compounds, by using equieffective doses.

Denn schon 20 y (I) wirken gleich stark positiv inotrop wie 320 y Theophyllin. Die therapeutische Breite des (I) ist dementsprechend das 9850fache der wirksamen Dosis, während sie bei Theophyllin nur das 220fache der wirksamen Dosis ist. Für Verbindung (III) ist die therapeutische Breite das 1480fache und für (IV) das 1780fache der wirksamen Dosis.Because even 20 y (I) have the same positive inotropic effect as 320 y Theophylline. The therapeutic range of (I) is accordingly 9850 times the effective dose, while theophylline is only 220 times the effective dose Dose is. For compound (III) the therapeutic width is 1480 times and for (IV) 1780 times the effective dose.

Damit ist die therapeutische Breite des Veffahrensprodukts 51f2- bis 45mal so groß wie die der Vergleichsverbindungen.The therapeutic range of the process product is thus 51f2- bis 45 times as large as that of the comparison compounds.

Beispiel In eine unter Rückfluß siedende Lösung von 81 g 7-(8-Aminoäthyl)-theophyllin in 200 ccm 600/oigem wässerigem Athylalkohol wird innerhalb von 2 Stunden die Lösung von 27 g a.-Chloracetobrenzkatechin in 150 ccm Athylalkohol unter Rühren eingetropft. Example In a refluxing solution of 81 g of 7- (8-aminoethyl) -theophylline in 200 cc of 600 / o aqueous ethyl alcohol, the solution is obtained within 2 hours of 27 g of α-chloroacetobrenzcatechol in 150 ccm of ethyl alcohol added dropwise with stirring.

Anschließend wird unter Durchleiten von Stickstoff weitere 3,5 Stunden gekocht, das ausgefallene Produkt abgesaugt, mit Wasser und Aceton gewaschen und getrocknet. Man suspendiert in Alkohol, gibt unter Erhitzen alkoholische Salzsäure bis zur sauren Reaktion zu und saugt nach dem Erkalten ab. Man erhält auf diese Weise 37 g 7-{ß-[t3-(3,4-Dihydroxyphenyl) - ' - oxoäthylamino] - äthyl) - theophyllin - hy- drochlorid vom Schmelzpunkt 246 bis 249 C. Um analysenreines Produkt zu erhalten, löst man das Hydrochlorid in Wasser und fällt mit viel Aceton aus.This is followed by a further 3.5 hours while passing nitrogen through boiled, the precipitated product filtered off with suction, washed with water and acetone and dried. It is suspended in alcohol and alcoholic hydrochloric acid is added with heating to the acidic reaction and sucks off after cooling. One receives on this 37 g of 7- {β- [t3- (3,4-dihydroxyphenyl) - '- oxoethylamino] - ethyl) - theophylline - hy- hydrochloride with a melting point of 246 to 249 C. To obtain an analytically pure product, the hydrochloride is dissolved in water and precipitated with a lot of acetone.

Claims

Claims: 1. Process for the preparation of a new theophylline compound of the formula in which T denotes the theophyllino radical, and the hydrochloride thereof, thereby ekenn 1, that 7- (p-aminoethyl) -theophylline is mixed with a halo ketone of the general formula in a manner known per se reacts, Hal being a halogen atom, and optionally reacting the base obtained with hydrogen chloride.

2. The method according to claim 1, characterized in that the condensation reaction in the presence of a solvent at temperatures below 100 "C using an excess of the amine is carried out.

Documents considered: German Auslegeschrift No. 1 001 991; W. T h e i 1 h e i m e r, "Synthetic Methods of Organic Chemistry", Vol. 5, 1951, p. 249; H o u b e n - W e yl, "Methods of Organic Chemistry", Vol. XI / 1, 1957, p. 26; W. J. Hickinbot-tom, "Reactions of Organic Compounds", 1957, p. 167; "Arzneimittelforschung", Vol. 8, 1958, pp. 190 to 196 and 503 to 507.