DE1238035B - Verfahren zur Herstellung einer neuen Theophyllinverbindung - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung einer neuen Theophyllin verbindung Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer neuen basisch substituierten Theophyllinverbindung der Formel und deren Hydrochlorid. In dieser Formel bedeutet T den Theophyllinorest. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 7-((3-AminoäthyD-theophyllin mit einem Halogenketon der allgemeinen Formel (11) umsetzt worin Hal ein Halogenatom ist, z. B. Chlor oder Brom, und gegebenenfalls die erhaltene Base mit Chlorwasserstoff umsetzt: Die Umsetzung zwischen dem Aminoalkyltheophyllin und den Halogenketonen der allgemeinen Formel (11) kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Vorzugsweise werden hierfür niedere, wasserfreie oder wäßrige Alkohole verwendet. Das Verfahren kann bei normalen Temperaturen und erhöhten Temperaturen, insbesondere bei Temperaturen unter 100 C, durchgeführt werden. Zweckmäßig verwendet man bei dieser Kondensation einen Ueberschuß des Amins.
• Die überlegene pharmakologische Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Verfahrensproduktes gegenüber gekannten Verbindungen geht aus folgendem Vergleich hervor: Verglichen wird dabei die erfindungsgemäß erhaltene Verbindung (I) mit zwei bekannten Verbindungen (III) und (IV) Die Herzwirkungen der Verbindungen wurden in Anlehnung an die Methode von Langen d 0 r ff (»Pflügers Archiv«, Bd. 61, 1895, S. 219) in der heute international gültigen Form an Meerschweinchenherzen geprüft. Dabei wurden der Coronardurchfluß und die Kontraktionsamplitude nach Injektion von jeweils 10 bis 320 y/Herz der zu untersuchenden Verbindungen gemessen.
• Die akute Toxizität wurde nach der Methode von Miller und Tainter(»Proc. Soc. Exper. Biol. and Med.«, Bd. 57, 1944, S. 261) ermittelt. Die Beobachtungszeit betrug 24 Stunden.
• Die Ergebnisse der Untersuchungen sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:

  Coronar- Therapeutische Breite: Akute Toxizität Maus

  Substanz Dosis durchfluß Kontraktionsamplitude LD50 (mg/kg)/herz-LD50 (mg/kg)i.p.

  y/Herz O/o wirksame Dosis (in γ)

  1 20 +23 +92

  320 +94 +223 9850 197 f 28,5

  III ............. 320 +58 +13 1480 473 + 13,7

  IV .............. 640 +82 +37 1780 570 t 31,8

  Theophyllin ............ 320 +91 +97 220 71 + 3,2

  Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß (I) den Vergleichsverbindungen im Hinblick auf seine positiv inotrope Wirkung weit überlegen ist. (I) ist etwa 2,3 mal so stark kontraktionswirksam wie Theophyllin und etwa 7- bis 17mal stärker in der Kontraktionswirkung als die anderen Vergleichssubstanzen.
• (I) besitzt ferner eine günstige, die Herzleistung unterstützende coronarerweiternde Wirkung. Die Steigerung des Coronardurchflusses ist etwa gleich groß wie die durch Theophyllin und (IV) und fast doppelt so groß wie die von (III).
• Ein Vergleich der Absolutwerte zur Toxizität zeigt, daß (I) etwa 3mal so gut verträglich ist wie Theophyllin. Zwar ist (I) diesbezüglich den anderen Vergleichssubstanzen unterlegen, doch zeigt sich auch diesen Substanzen gegenüber (I) überlegen bei Berücksichtigung der therapeutischen Breite der Verbindungen, indem man äquieffektive Dosen einsetzt.
• Denn schon 20 y (I) wirken gleich stark positiv inotrop wie 320 y Theophyllin. Die therapeutische Breite des (I) ist dementsprechend das 9850fache der wirksamen Dosis, während sie bei Theophyllin nur das 220fache der wirksamen Dosis ist. Für Verbindung (III) ist die therapeutische Breite das 1480fache und für (IV) das 1780fache der wirksamen Dosis.
• Damit ist die therapeutische Breite des Veffahrensprodukts 51f2- bis 45mal so groß wie die der Vergleichsverbindungen.
• Beispiel In eine unter Rückfluß siedende Lösung von 81 g 7-(8-Aminoäthyl)-theophyllin in 200 ccm 600/oigem wässerigem Athylalkohol wird innerhalb von 2 Stunden die Lösung von 27 g a.-Chloracetobrenzkatechin in 150 ccm Athylalkohol unter Rühren eingetropft.
• Anschließend wird unter Durchleiten von Stickstoff weitere 3,5 Stunden gekocht, das ausgefallene Produkt abgesaugt, mit Wasser und Aceton gewaschen und getrocknet. Man suspendiert in Alkohol, gibt unter Erhitzen alkoholische Salzsäure bis zur sauren Reaktion zu und saugt nach dem Erkalten ab. Man erhält auf diese Weise 37 g 7-{ß-[t3-(3,4-Dihydroxyphenyl) - ' - oxoäthylamino] - äthyl) - theophyllin - hy- drochlorid vom Schmelzpunkt 246 bis 249 C. Um analysenreines Produkt zu erhalten, löst man das Hydrochlorid in Wasser und fällt mit viel Aceton aus.

Claims (2)

1. Patentansprüche: 1. Verfahren zur Herstellung einer neuen Theophyllinverbindung der Formel in der T den Theophyllinorest bedeutet, und deren Hydrochlorid, d a d u r c h g e k e n n -z e i c h n e 1, daß man in an sich bekannter Weise 7-(p-Aminoäthyl)-theophyllin mit einem Halogenketon der allgemeinen Formel umsetzt, wobei Hal ein Halogenatom ist, und gegebenenfalls die erhaltene Base mit Chlorwasserstoff umsetzt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensationsreaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels bei Temperaturen unter 100" C unter Verwendung eines Uberschusses des Amins durchgeführt wird.

   In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 001 991; W. T h e i 1 h e i m e r, »Synthetic Methods of Organic Chemistry«, Bd. 5, 1951, S. 249; H o u b e n - W e yl, »Methoden der organischen Chemie«, Bd. XI/1, 1957, S. 26; W. J. Hickinbot-tom, »Reactions of Organic Compounds«, 1957, S. 167; »Arzneimittelforschung«, Bd. 8, 1958, S. 190 bis 196 und 503 bis 507.