DE1238017B

DE1238017B - Verfahren zur Herstellung von 19-Nor-4, 5-dehydro-3-oxosteroiden

Info

Publication number: DE1238017B
Application number: DER34013A
Authority: DE
Inventors: Derek Harold Richard Barton
Original assignee: Research Institute for Medicine and Chemistry Inc
Current assignee: Research Institute for Medicine and Chemistry Inc
Priority date: 1961-12-05
Filing date: 1962-12-05
Publication date: 1967-04-06

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C 07 c

Deutsche KI.: 12 ο - 25/02

Nummer: 1 238 017

Aktenzeichen: R 34013 IVb/12o

Anmeldetag: 5. Dezember 1962

Auslegetag: 6. April 1967

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 19-Nor-3-oxo-4,5-dehydro-steroiden.

19-Nor-3-oxo-4,5-dehydro-steroide erwiesen sich in den letzten Jahren als pharmakologisch interessant. So erwies sich z. B. na-Äthinyl-n/S-hydroxy-^-norzl⁴-androsten~3-on als besonders wertvolles orales Empfängnisverhütungsmittel und andere 19-Norsteroide zeigten wertvolle anabolische, Antifertilitäts- und progestative Wirksamkeit. Die bisherigen Verfahren zur Synthese solcher Verbindungen erwiesen sich als praktisch schwer ausführbar. Es wurde nun gefunden, daß diese 19-Norsteroide zweckmäßig durch Reduktion der Lactone der entsprechenden 19-Carboxy-6/3-hydroxy-steroide mit Metallen oder Metallionen hergestellt werden können, d. h. mit Reduktions- ¹S systemen, bei denen ein Metall in einem wäßrigen oder sauren Medium aufgelöst oder bei dem Metallionen von niedriger Wertigkeit in solche von höherer Wertigkeit umgewandelt werden. Bei diesem Verfahren werden die Bindungen aufgespalten, die die 10- und 6-ständigen Kohlenstoffatome mit der Lactonoxycarbonylgruppe verbinden, so daß keine Substituenten an diesen Kohlenstoffatomen verbleiben.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 19-Nor-4,5-dehydro-3-oxosteroiden der Partial- ²S formel IX (vgl. hier und im folgenden das Reaktionsschema auf S. 5 der Beschreibung) besteht darin, daß man ein 5,6-Dehydrosteroid der Partialformel I, in der R eine Acyloxygruppe oder eine geschützte Ketogruppe bedeutet und das mindestens einen der folgenden· Substituenten enthält: eine 6-Methylgruppe, eine 11-Ketogruppe, ein 9-Halogenatom, eine 16-Methylgruppe, eine 17-Ketogruppe, eine 17-Hydroxygruppe oder eine 17-(l,5-Dimethyl-hexyl)-gruppe, nach an sich bekannten Methoden, insbesondere durch AnIagerung von unterhalogeniger Säure oder durch Spaltung eines entsprechenden 5,6-Epoxyds, in ein 6-Hydroxysteroid der Partialformel II, in der X einen /3-eliminierbaren Substituenten, insbesondere ein Halogenatom oder eine kohlenwasserstoffsubstituierte Sulfonyloxygruppe bedeutet und R die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, die erhaltene 6-Hydroxyverbindung mit einem Nitrosylie-ungs-' mittel, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, umsetzt, den erhaltenen Nitritester der Partialformel III ⁴^ durch Photolyse zu einem dimeren Nitrosoderivat umsetzt, das unter prototropen Bedingungen, insbesondere durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel, zu einem Oxim der Partialformel IV isomerisiert wird, dieses 5-substituierte 6-Hydroxy-steroid-oxim mit einer wäßrigen Säure zum entsprechenden Aldehyd spaltet der sich spontan in das 6,19-Hemiacetal der Partial-Verfahren zur Herstellung von 19-Nor-4,5-dehydro-3-oxosteroiden

Anmelder:

Research Institute for Medicine and Chemistry,
Cambridge, Mass. (V. St. A.)

Vertreter:

Dr. F. Zumstein, Dr. E. Assmann

und Dr. R. Koenigsberger, Patentanwälte,

München 2, Bräuhausstr. 4

Als Erfinder benannt:

Derek Harold Richard Barton, Cambridge,

Mass. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:

Großbritannien vom 5. Dezember 1961 (43 518), vom 16. November 1962

formel V umlagert, dieses Hemiacetal mit einem Chromtrioxydoxydationsmittel oxydiert, in das erhaltene Laeton des entsprechenden 19-Carboxy-6-hydroxy-steroids der Partialformel VI den Rest R nach an sich bekannten Methoden in eine 3-Oxogruppe überführt, das erhaltene 5a-substituierte 3-Oxo-lacton der Partialformel VII durch die nach an sich bekannten Methoden durchgeführte /9-Eliminierung von HX zum Laeton eines 4,5-Dehydro-10-carboxy-6/3-hydroxy-3-pxosteroids der Partialformel VIII umsetzt und die Lactongruppe mit einem Reduktionssystem, welches aus einem sich in einem wäßrigen oder sauren Medium unter Wasserstoffentwicklung auflösenden Metall, vorzugsweise mit Zink, in Gegenwart einer wäßrigen Mineralsäure öder einer aliphatischen Carbonsäure oder einem niederwertigen Metallion besteht, welches in ein solches von höherer Wertigkeit übergehen kann, reduziert.

Als Reduktionssystem kann z. B. Zink in Gegenwart von Säure, z. B. in Gegenwart einer Mineralsäure, wie z. B. wäßriger Salzsäure, Bromwasserstoffsäufe oder Schwefelsäure oder vorzugsweise einer organischen Säure, z. B. einer wasserfreien oder wäßrigen Fettsäure wie Essigsäure oder Propionsäure verwendet werden. Zink wird vorzugsweise als Staub verwendet, kann aber auch zusammen mit Kupfer angewendet werden. Andere reduzierende Metalle sind z. B. Zinn,

709 548/425

Aluminium, Amalgam usw. Als Reduktionsmittel kann auch eine Verbindung verwendet werden, die Metallionen in einem niederwertigen Zustand liefert, die leicht zu einer höheren Wertigkeit oxydiert werden können, z. B. Titan(II)-, Chrom(II)- oder -ZhUi(II)-salze, wie z. B. die Chloride.

Die Reduktion kann in einem Lösungsmittel ausgeführt werden; Metallionen als Reduktionsmittel sind in wäßrigem Medium wirksamer. Wenn man Zinkstaub und wasserfreie Fettsäure verwendet, kann die Säure auch als Reaktionsmedium dienen.

Das als Ausgangsmaterial verwendete Steroid ist, wie in der Erfindungsdefinition angegeben, in anderen Stellungen des Moleküls substituiert; es hat z. B. eine Ketogruppe in 11- und/oder 17-Stellung eine Methylgruppe in 6- oder 16-Stellung, ein Halogenatom in 9-Stellung, z. B. ein Fluoratom, eine Hydroxylgruppe, eine Acetyl- oder 1,5-Dimethylhexylgruppe in 17-Stellung. Entsprechende 17-Keto-Ausgangsverbindungen werden bevorzugt, da das erhaltene 19-Norsteroid im Zuge der Weiterverarbeitung z. B. in eine 17a-Äthinyl-17/2-hydroxy-verbindung, wie z. B. das obenerwähnte 17a-Äthinyl-17/3-hydroxy-19-nor-Zl⁴-androsten-3-on, umgewandelt werden kann.

Das folgende Reaktionsschema gibt eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wieder.

30

35

40

45

(VIII)

OH

(I)

(Π)

ONO

(III)

55

60 In dem obigen Reaktionsschema bedeutet X einen /S-eliminierbaren Substituenten, insbesondere ein Halogenatom, wie z. B. ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom oder kohlenstwasserstoffsubstituierte Sulfonyloxygruppe, wie z. B. eine Methansulfonyloxy- oder Toluolsulfonyloxygruppe. R bedeutet eine Gruppe, die in eine Ketogruppe umgewandelt werden kann, wie z. B. eine Acyloxygruppe, die zu einer Hydroxylgruppe hydrolysiert und anschließend zu einer Ketogruppe oxydiert werden kann, oder eine geschützte Ketogruppe, wie z. B. eine Ketal- oder Thioketalgruppe.

Bei der Umwandlung von Verbindungen mit der Struktur VII in Verbindungen mit der Struktur VIII dirigiert die Anwesenheit der 3-ständigen Oxogruppe die entstandene Doppelbindung in die 4(5)-Stellung. Wenn der in 5-Stellung zu eliminierende Substituent ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe ist, wird die Eliminierung vorzugsweise mit Säure katalysiert, z. B. mit einer Mineralsäure, wie z. B. einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoff in Methanol, oder mit Essigsäure. Wenn der 5a-Substituent eine Hydroxylgruppe ist, wird die Eliminierung vorzugsweise in Gegenwart eines dehydratisierenden Mittels, wie Phosphoroxychlorid, oder durch Erhitzen ausgeführt.

Wenn der 5«-Substituent leicht in Gegenwart von Säure eliminiert wird, kann man oft die Eliminierung als getrennten Schritt weglassen und das 5a-substituierte Lacton der Formel VII direkt mit einem reduzierenden Metall oder Metallion in Gegenwart von Säure umsetzen. Wenn man z. B. ein 5«-Bromlacton verwendet, bewirkt die Behandlung mit Zink und Essigsäure gleichzeitig Reduktion und Eliminierung.

Das 5a-substituierte 3-Oxo-lacton der Teilstruktur VII wird aus einem entsprechenden 5oc-substituierten 19-Carboxy-6^-hydroxy-steroidlacton mit der Teilstruktur VI hergestellt. Wie erwähnt, ist die 3-ständige Gruppe R eine solche, die in eine Ketogruppe umgewandelt werden kann, z. B. eine Acyloxygruppe oder eine geschützte Ketogruppe, wie z. B. eine Ketal- oder Thioketalgruppe.

Wenn die Gruppe R eine Acyloxygruppe, z. B. eine Acetoxy-, Propionyloxy- oder Benzoyloxygruppe ist, wird sie zu einer Hydroxylgruppe, z. B. mit einer Mineralsäure, wie einem Halogenwasserstoff, z. B. Chlorwasserstoff, oder mit Schwefelsäure oder mit Alkali, z. B. einem Alkalimetallhydroxyd oder -alkoholat usw., vorzugsweise in einem wäßrigen organischen Lösungsmittel, z. B. in wäßrigem Dioxan, hydrolysiert

5 6

werden; die freie Hydroxylgruppe wird dann zu einer Umsetzung eines entsprechenden 5,6-Dehydrosteroids

Ketogruppe oxydiert. Diese Oxydation kann z. B. mit mit unterbromiger Säure erhalten werden. Die unter-

zur Oxydation sekundärer Alkohole zu Ketogruppen bromige Säure kann z. B. in situ unter Verwendung

geeigneten Reagenzien ausgeführt werden. Chrom- eines N-Bromamids oder -imids, wie z. B. von N-Brom-

trioxyd wird bevorzugt. Vorteilhaft arbeitet man in 5 acetamid und Säure, wie z. B. einer Mineralsäure, wie

Gegenwart von Essigsäure, Pyridin oder vorzugsweise Salzsäure oder Schwefelsäure oder vorzugsweise Per-

Aceton (Jones Oxydation). Die Oxydationsbedingun- chlorsäure, erzeugt werden. Wenn X eine Hydroxyl-

gen können aber zur gleichzeitigen Eliminierung des oder Acyloxygruppe ist, wird die gewünschte Zwischen-

5a-Substituenten führen, so daß man eine Mischung verbindung der Teilformel II aus dem entsprechenden

von gesättigten und ungesättigten 3-Oxosteroiden io 5,6-Epoxyd durch Umsetzung mit Wasser oder einer

erhält. Eine solche Mischung kann dann getrennt zur geeigneten Säure erhalten werden.

Eliminierung des 5a-Substituenten behandelt werden, Die Wirksamkeit der erfindungsgemäß herstellbaren

oder sie kann oft direkt der endgültigen Reduktion 19-Nor-3-oxo-4,5-dehydro-steroide variiert erheblich

unterworfen werden. je nach der Art der 17-ständigen Gruppen. So ist z. B.

Die Entfernung der schützenden Gruppe vom ge- 15 17/?-Äthinyl-17/S-hydroxy-19-nor-zl⁴-androsten-3-on

schützten 3-Oxosteroid, z. B. der 3-Ketalgruppe oder ein wertvolles oral verabreichbares Empfängnisverhü-

3-Thioketalgruppe der gewünschten Verbindung, wird tungsmittel, während 19-Nor-testosteron und dessen

hydrolytisch, z. B. mit einer Mineralsäure, wie Chlor- 17-Acetat wertvolle anabolische Mittel sind; 19-Nor-

wasserstoff oder Schwefelsäure, ausgeführt. progesteron und 19-Nor-17-acetoxy-progesteron sind

Das 5-substituierte W-Carboxy-ö-hydroxy-steroid- 20 wertvolle progestative Mittel.

lacton mit der Teilformel VI wird durch Oxydation Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsdes entsprechenden 5-substituierten 6,19-Hemiacetals gemäße Verfahren. Alle Temperaturen sind in ⁰C der Teilformel V mit einem Chromtrioxydoxydations- angegeben. Bei den Angaben für die Infrarotspektren mittel, wie Jones Reagens (Chromtrioxyd in Aceton), bdeuten die Abkürzungen s = stark; ms = mittelhergestellt. 25 stark; vs = sehr stark; m = mittel und ν = schwach.

Das Hemiacetal wird aus dem entsprechenden

5-substituierten 6-Hydroxy-steroidoxim der Teilfor- B e i s η ί e 1 1
mel IV durch Spaltung zum Aldehyd hergestellt, der

dann das gewünschte Hemiacetal mit der 6-ständigen a) 5a-Brom-3^-acetoxy-cholestan-6/9-ol

Hydroxylgruppe bildet. Die Spaltung des Oxims wird 3°

mit wäßriger Säure, z. B. einer Mineralsäure, wie Eine Lösung von 50 g Cholesterylacetat in 400 cm³

Salzsäure oder Schwefelsäure, oder vorteilhaft mit gereinigtem Dioxan und 23 cm³ 0,5normaler wäßriger

Salpetersäure, z. B. durch Umsetzung mit einem Nitrit Perchlorsäure wird bei Raumtemperatur in einem

in Gegenwart von Säure, ausgeführt. dunklen Kolben kräftig gerührt. 43,2 g N-Bromacet-

Das Oxim der Teilstruktur IV wird durch Photolyse 35 amid werden dann in vier Anteilen im Laufe von eines Nitritesters der Teilstruktur III gewonnen. Der 30 Minuten zugegeben. Das Rühren wird 30 Minuten Nitritester kann mit ultraviolettem Licht mit einer nach der letzten Zugabe fortgesetzt. Die Reaktions-Wellenlänge bestrahlt werden, die dem Absorptions- mischung wird nach dem Kühlen in Eiswasser mit maximum des Nitritrests entspricht, z. B. zwischen 200 cm³ Wasser verdünnt und dann mit 300 cm³ etwa 3000 und 4400 Ä, vorzugsweise zwischen 3400 40 10⁰/oigem wäßrigem Natriumsulfit zersetzt. Das Reäk- und 4000 Ä. Die Bestrahlung mit der gewünschten tionsprodukt wird mit Äther extrahiert, die organische Wellenlänge kann mit einer Hochdruckquecksilber- Schicht mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat bogenlampe ausgeführt werden. Die Bestrahlung wird getrocknet und eingedampft. Beim Kristallisieren aus vorzugsweise in verdünnter Lösung durchgeführt, Methylenchlorid—Hexan erhält man 344 g (61 % zweckmäßig in einem Lösungsmittel, das bei den 45 Ausbeute) Sa-Brom-SjS-acetoxy-cholestan-o/J-ol vom verwendeten Wellenlängen wenig absorbiert, z. B. in F. = 172 bis 174°; v™ 3600 ms, 1725 s cm-¹.
Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol, oder chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie Tetrachlorkohlenstoff oder Chloroform, Das bei der Photolyse zunächst b) Sa-Brom-S/S-acetoxy-cholestan-oß-yl-nitrit
erhaltene Produkt ist ein Nitrosoderivat, das im allge- 5°

meinen dimer ist, aber unter prototropen Bedingungen, Eine Lösung von 25 g Sa-Brom-S^-acetoxy-cholestanz. B. durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel, 6/S-ol in 300 cm³ trockenem Pyridin (Karl-Fischerleicht zum gewünschten Oxim isomerisiert werden kann. Reagens) wird bei —20° mit Nitrosylchlorid bis zum

Der Nitritester mit der Teilformel III wird z. B. Auftreten einer blauen Farbe behandelt. Die Reak-

durch Umsetzung eines 6-Hydroxysteroids der Teil- 55 tionsmischung wird durch langsame Zugabe von

formel II mit einem Nitrosylierungsmittel, wie z. B. 500 cm³ Eiswasser zersetzt und der erhaltene Nieder-

einem Nitrosylhalogenide z. B. Nitrosylchlorid, herge- schlag filtriert und mit Wasser gewaschen. Die Sub-

stellt werden. Nitrosylhalogenide werden vorzugsweise stanz wird dann in einer möglichst geringen Menge

mit einer Lösung des 6-Hydroxysteroids umgesetzt, Menge Methylenchlorid aufgenommen, über Natrium-

das eine Base, wie z. B. einen Halogenwasserstoff- 60 sulfat getrocknet und durch Zugabe von Methanol

akzeptor, z. B. eine organische Base, wie z. B. Pyridin, kristallisiert. Man erhält 22^4 g (90% Ausbeute)

N-Methylpiperidin, Triäthylamin usw., enthält. 5Ä-Brom-3/3-acetoxy-cholestan-6/S-yl-nitritvomF.=110

Das 6-Hydroxysteroid der Teilformel II, worin X bis 112° und [oc]f = -70° (CHCl₃, c = 0,965); νSS ein Halogenatom ist, wird z. B. durch Umsetzung 1750 s, 1660 vs cm-¹.

eines 5,6-Dehydrosteroids der Teilformel I mit einer 65 . r¹ tr η P M
unterhalogenigen Säure gewonnen werden. Die bevor- Analyse: C₂₉H₄₈O₄BrN.

zugten Verbindungen der Teilformel II, worin X die Berechnet .. C 62,80, H 8,70, N 2,55, Br 14,40%;

Bedeutung eines Bromatoms hat, können z. B. durch gefunden .. C 62,45, H 8,40, N 2,55, Br 14,60%·

c) Photolyse von
Sa-Brom-Sjfl-acetoxy-cholestan-o/S-yl-nitrit

Eine Lösung des obigen Nitrits in 700 cm³ Toluol wird in einer üblichen Vorrichtung mit einer 200-Watt-Hochdruckquecksilberlampe bei 0° bestrahlt. Nach 3 Stunden wird das Nitrosodimere abfiltriert, mit Hexan gewaschen, in 300 cm³ Isopropanol aufgenommen und 2 Minuten über das Verschwinden der grünen Farbe hinaus auf einem Wasserbad erhitzt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum und Kristallisieren des Rückstands aus Methanol erhält man 16 g (55% Ausbeute) Sa-Brom-S/J-acetoxy-^-oximinocholestan-6/?-ol vom F. = 176 bis 180° und [<x]V = ^35° (CHCl₃, c = 0,864).

Analyse: C₂₉H₄₈O₄BrN.

Berechnet .. C 62,80, H 8,10, N 2,50, Br 14,40%; gefunden .. C 62,75, H 8,75, N 2,45, Br 14,30%.

d) Sa-Brom-S/S-acetoxy-o/S-hydroxy-cholestan-19-carbonsäure-lacton

Eine Lösung von 5 g des gemäß Beispiel 1 c hergestellten Oxims in 850 cm³ Eisessig und 170 cm³ Wasser wird bei 70° mit 5 g Natriumnitrit behandelt. Nach 2 Minuten wird die Reaktionsmischung eine in Mischung aus Eis und Wasser gegossen und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird wie üblich aufgearbeitet. Der Rückstand wird ohne weitere Reinigung zur Oxydation verwendet.

Etwa 5 g dieses Öls werden in 250 cm³ Aceton mit einem Überschuß von Jones Reagens bei Raumtemperatur 3 Minuten behandelt und dann mit Methanol und Wasser behandelt. Das Produkt wird mit Äther extrahiert und wie üblich aufgearbeitet. Der Rückstand wird an 250 g Aluminiumoxyd chromatographiert und Fraktionen mit Hexan, das immer größere Benzolmengen enthält, eluiert. Die weniger polaren Fraktionen ergeben beim Kristallisieren aus Methanol 1,9 g (32 % Ausbeute) Sa-Brom-Sß-acetoxy-o/J-hydroxycholestan-19-carbonsäure-lacton vom F. = 170 bis 172° und [«]? = -16,2° (in CHCl₃, c = 1,05); v£S = 1775 vs, 1735 cm-¹.

Analyse: C₂₉H₄₆O₄Br.

Berechnet.. C 64,80, H 8,45, Br 14,75%;
gefunden .. C 64,95, H 8,35, Br 14,75%.

Während die letzten Fraktionen beim Kristallisieren aus Methanol 900 mg (16% Ausbeute) 5a-Brom- ~$p - acetoxy -19-oxo-cholestan-6,19-he miacetal - acetat vom F. = 139 bis 142° ergeben, erhält. man beim Umkristallisieren aus wäßriger Essigsäure das reine Diacetat vom F. = 151 bis 156° und [<x]V = +20,6° (in CHCl₃, c = 1,1); v** = 1740 vs, cm-¹.

Analyse: C₃₁H₄₉O₆Br.

Berechnet .. C 64,00, H 8,50, O 13,75, Br 13,75%; gefunden .. C 64,25 ,H 8,50, O 13,85, Br 13,90%.

e) Sa-Brom-S/J-o/S-dihydroxy-cholestan-19-carbonsäure-lacton

Eine Lösung von 120 mg des gemäß Beispiel 1 d) hergestellten Acetoxylactons in 10 cm³ Dioxan wird unter Stickstoff mit 5 cm³ Wasser und 1 cm³ konzentrierter Salzsäure behandelt. Nach dem Stehen über Nacht bei Zimmertemperatur wird die Reaktionsmischung 2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt, abgekühlt, mit Wasser verdünnt, mit Äther extrahiert und wie üblich aufgearbeitet. Beim Kristallisieren aus Aceton—Hexan erhält man 80 mg (73 % Ausbeute) 5a-Brom-3/3,6/?-dihydroxy-cholestan-19-carbonsäurelacton vom F. = 173,5 bis 178,5° und [«]? = -17,9° (in CHCl₃, c = 0,89); r£*_x ^r 3450 ms, 1780 vs cm-¹.

ίο Analyse: C₂₇H₄₂O₃Br.

Berechnet .. C 65,45, H 8,75, 0 9,70, Br 16,16%; gefunden .. C 65,50, H 8,85, 0 9,75, Br 16,45%.

f) Sa-Brom-oß-hydroxy-cholestan-S-on-W-carbonsäure-lacton und Δ ⁴-6/3-Hydroxy-cholestan-

3-on-19-carbonsäure-lacton

Eine Lösung von 340 mg des im Beispiel 1 e) durch Hydrolyse des Acetoxylactons.hergestellten Hydroxy-

lactone in 25 cm³ Aceton wird mit einem Überschuß von Jones Reagens und dann mit Methanol und Wasser behandelt. Die Reaktionsmischung wird mit Äther extrahiert und wie üblich aufgearbeitet. Beim Umkristallisieren aus Methanol erhält man 175 mg Bromketon vom F. = 176 bis 181° und [«]£ = +19,4° (in CHCl₃, c = 0,875); v™ 1775 vs, 1730 ms cm-¹.

(Das Keton zersetzt sich, wenn man versucht, es umzukristallisieren.)

Eine Lösung von 100 mg des obigen Bromketons in 10 cm³ Essigsäure, die einen Tropfen Salzsäure enthält, wird 10 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt und dann aufgearbeitet. Man erhält Δ ⁴-6/?-Hydroxycholestan-S-on-^-carbonsäure-lacton vom F. = 179 bis 184°. [α]*? = +102° (in CHCl₃, c = 0,976); A^C££^H 238 ΐημ (s = 12 500); v^c^' 1775 vs, 1660 vs cm-¹.

Analyse: C₂₇H₄₀O₃.

Berechnet .. C 78,60, H 9,75, 011,65%;
gefunden .. C 78,00, H 9,70, 012,05%.

g) 19-Nor-cholestenon

Eine Lösung des im Beispiel 1, f) aus 700 mg Acetoxylacton durch Hydrolyse und anschließende Oxydation hergestellten rohen Ketons in Eisessig wird unter gelindem Rühren erhitzt und mit 5,6 g Zinkstaub 15 Minuten in zwei Anteilen behandelt. Zink wird abfiltriert, Essigsäure im Vakuum verdampft, die Substanz in Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 50 cm³ Chloroform und 12 cm³ methanolischer l,2n-Salzsäure aufgenommen und die Mischung 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Verdünnen mit Wasser wird die Reaktionsmischung wie üblich aufgearbeitet. Der Rückstand wird an 30 g Aluminiumoxyd chromatographiert und Fraktionen mit Hexan eluiert, die wachsende Benzolmengen enthalten. Die Fraktionen, die nur eine konjugierte Ketonbande (1660 cm"¹) zeigen, werden vereinigt und bei 200° und 1 mm Hg Druck sublimiert. Man erhält 225 mg 19-Nor-colestenon (47% Gesamtausbeute) vom [<χ]1⁶ = +44,2° (in CHCl₃, c = 1,05); λ°«£^Η = 240 (ε = 14 000); "^Cm?x^Ll = 1665 vs, 1610 w cm"¹.

Analyse: C₂₆H₄₂O.

Berechnet .. C 84,25, H 11,40, 0 4,30%;
gefunden .. C 83,45, H 11,80, 0 4,60%.

Beispiel 2

a) Sa-Brom-S/S-acetoxy-androstan-o/S-ol-n-on

Eine Lösung von 20 g S/J-Acetoxy-S-androsten-^-on in 160 cm³ gereinigtem Dioxan und 9,2 cm³ 0,5normale wäßrige Perchlorsäure wird mit 17,3 g N-Bromacetamid, wie es beim verhergehenden Versuch beschrieben wurde, behandelt. Nach der Extraktion mit Methylenchlorid wird die Verbindung wie üblich aufgearbeitet. Beim Kristallisieren aus Hexan erhält man 19,2 g (74,7% Ausbeute) Soc-Brom-S^-acetoxy-androstan-6/3-ol-17-on. Eine analytische Probe wird aus Methanol kristallisiert und hat den F. = 171 bis 172° und [<%]|⁶ = +1,9° (CHCl₃, c = 1,19); v** 3650 m, 1740 s cm-¹.

Analyse: C₂₁H₃₁O₄Br.

Berechnet .. C 59,00, H 7,30, O 14,95, Br 18,75%; gefunden .. C 58,65, H 7,45, O 15,00, Br 19,05%.

b) Herstellung und Photolyse von 5a-Brom-3ß-acetoxyandrostan-17-on-6/?-yl-nitrit

Eine Lösung von Sa-Brom-S/J-acetoxy-androstan-6/3-ol-17-on in 400 cm³ Pyridin wird bei -30° mit Nitrosylchlorid behandelt, bis eine blaue Farbe auftritt. Die Reaktionsmischung wird durch langsame Zugabe von kaltem Wasser zersetzt und der erhaltene kristalline Niederschlag filtriert und mehrmals mit Wasser zur Entfernung der letzten Pyridinspuren gewaschen. Der kristalline Niederschlag wird in 600 cm³ Toluol aufgelöst, durch Natriumsulfat filtriert und bei 0° unter Verwendung einer 500-Watt-Hochdruckquecksilberlampe bestrahlt. Nach einer Stunde wird das unlösliche Nitrosodimere (8,65 g) abfiltriert.

Diese 8,65 g Nitrosodimeres werden in 200 cm³ Isopropanol 2 Minuten über das Verschwinden der grünen Farbe hinaus auf einem Dampfbad erhitzt. Beim Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum und Kristallisieren aus Aceton—Hexan erhält man 7,65 g Sa-Brom-S/S-acetoxy-^-oximino-androstan-6/?-ol-17-on. Eine analytische, aus Aceton—Hexan kristallisierte Probe hat den F. = 178,5 bis 180° und [«]« = -11° (in Dioxan, c = 0,445). v™ = 3400 vs (breit), 1750 vs, 1700 (Schulter) cm-¹.

Analyse: C₂₁H₃₀O₅N.

Berechnet ... C 55,25, H 5,65, O 17,55, N 3,05%; gefunden ... C 55,15, H 6,65, O 17,45, N 3,00%.

stan-17-on-6,19-hemiacetal

Eine Lösung von 2 g des gemäß Beispiel 3, b) hergestellten Oxims in 100 cm³ Essigsäure und 20 cm³ Wasser wird mit 2 g Natriumnitrit 3 Minuten bei 70° behandelt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, mit wäßrigem Natriumchlorid verdünnt, mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert und wie üblich aufgearbeitet. Beim Chromatographieren des Rückstands an 60 g Aluminiumoxyd und Eluieren der Fraktionen mit Hexan, die wachsende Mengen Benzol enthalten, erhält man nach dem Kristallisieren der festen Fraktion aus Methylenchlorid—Hexan 270 mg 5a-Brom- 3ß - acetöxy - 6ß - hydroxy -19 - oxo - androstan -17 - on-6,19-hemiacetal. Beim Umkristallisieren aus Äther— Petroläther erhält man Blättchen vom F. = 184 bis 186° und [α]*⁷·⁵ = +41° (in CHCl₃, c = 1,04); r££ 3600 s, 1740 vs, 1700 vs cm-¹.

Analyse: C₂₁H₂₉O₅Br.

Berechnet .. C 57,15, H 6,60, O 18,10, Br 18,10%; gefunden .. C 56,85, H 6,45, O 17,75, Br 18,10%.

d) SÄ-Brom-S/J-acetoxy-o/S-hydroxy-androstan-19-carbonsäure-lacton

Eine Lösung von 9,3 g des gemäß Beispiel 3, b) hergestellten Oxims in 500 cm³ Essigsäure und 100 cm³

ίο Wasser wird mit 9,3 g Natriumnitrit behandelt, wie es im vorhergehenden Versuch beschrieben wurde. Das rohe Hemiacetal wird in 200 cm³ Aceton 3 Minuten bei Raumtemperatur mit einem Überschuß von Jones Reagens und dann mit Methanol und Wasser behan-

delt. Die Verbindung wird mit Äther extrahiert und wie üblich aufgearbeitet. Beim Umkristallisieren des Rückstands aus Methylenchlorid—Hexan erhält man 2,35 g Sa-Brom-S/S-aeetoxy-o/S-hydroxy-androstan-19-carbonsäure-lacton. Beim Chromatographieren der Mutterlaugen an 80 g Aluminiumoxyd und Eluiereii der Fraktionen mit Hexan, das wachsende Benzol- ' mengen enthält, erhält man nach dem Kristallisieren der weniger polaren Fraktionen 2,9 g (Gesamtausbeute 59%) des gewünschten Lactons. Die polareren Fraktionen ergeben nach dem Kristallisieren etwa 1,2 g Hemiacetaldiacetat, das nicht analytisch rein erhalten werden kann. Das gewünschte Läcton hat nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid—Hexan den F. = 221 bis 229° und [«]» = -13° (in CHCl₃,

3oi = 1,03); ν ££ 1780 vs, 1750 vs, 1240 vs cm-¹.

Analyse: C₂₁H₂₇O₅Br.

Berechnet .. C 57,40, H 6,20, Br 18,20%;
gefunden .. C 57,10, H 6,05, Br 18,05%.

e) 5a-Brom-3j5,6/3-dihydroxy-androstan-17-on-19-carbonsäure-lacton

Eine Lösung von 1,4 g des im Beispiel 2, d) hergestellten Acetoxylactons in 48 cm³ Dioxan wird unter Stickstoff mit 48 cm³ Wasser und 9,6 cm³ HCl behandelt; nach l³/₄stündigem Erhitzen auf dem Dampfbad wird die Reaktionsmischung abgekühlt, mit Wasser verdünnt, mit Methylenchlorid extrahiert und wie. üblich aufgearbeitet. Beim Umkristallisieren aus Methylenchlorid—Hexan erhält man 630 mg (52% Ausbeute) 5ä - Brom - 3/9,6/3 - hydroxy - androstan -17 - on-19-carbonsäure-lacton vom F. = 221 bis 232° und Wl⁵ = +10° (in CHCl₃, c = l,06); »££3500 s, 1775 vs, 1725 vs (breit) cm-¹.

Analyse: C₁₉Hg₅O₄Br.

Berechnet .. C 57,45, H 6,35, O 16,10, Br 20,10%; gefunden .. C 57,65, H 6,50, O 16,20, Br 19,85%.

f) Δ ⁴-6/S-Hydroxy-androsten-3,17-dion-19-carbonsäure-lacton

Eine Lösung von 200 mg des im Beispiel 2, e) hergestellten Hydroxylactons in 20 cm³ Aceton wird mit einem Überschuß von 1 cm³ Jones Reagens bei Raumtemperatur 4 Minuten behandelt und dann mit Methanol und Wasser behandelt. Die Reaktionsmischung wird mit Äther extrahiert und wie üblich aufgearbeitet. Der Rückstand wird in 20 cm³ Chloroform und 2 cm³ 0,8normaler methanolischer Salzsäure aufgenommen und 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Beim Verdünnen mit Wasser, Extrahieren mit Methylenchlorid

709 548/425

und nachfolgendem Kristallisieren aus Methylenchlorid—Hexan erhält man 100 mg 65%iges Δ ⁴-6/S-Hydroxy-androsteri-S.U-dion-ip-carbonsäure-lacton.Eine analytische Probe wird aus Äther—Petroläther kristallisiert und hat den F. = 291 bis 293° und [a]² _D ⁵ = -86° (in CHCl₃, c = 0,995); λ^α»?_χ ^Η 235 ΐημ (ε = 12 000).

Analyse: C₁₈H₂₂O₄.

Berechnet .. C 72,60, H 7,05, O 20,35%;
gefunden .. C 72,45, H 7,05, O20,50°/₀.

IO

g) 19-Nor-J⁴-androsten-3,17-dion

Bei den folgenden Umsetzungen ist die Isolierung des gemäß Beispiel 2, f) hergestellten ungesättigten Ketons nicht erforderlich. An Stelle dessen werden 290 mg Hydroxylacton-Ausgangsverbindung oxydiert, wie es vorher beschrieben wurde; man erhält eine Mischung der gewünschten konjugierten und nichtkonjugierten Ketone. Diese wird dann in 28 cm³ Essigsäure aufgenommen, unter gelindem Rühren zum Sieden erhitzt und mit 4,8 g Zinkstaub in zwei Anteilen im Laufe von 15 Minuten behandelt. Die anorganische Substanz wird abfUtriert und die Essigsäure im Vakuum verdampft. Die Substanz wird mit Chloroform extrahiert und wie üblich aufgearbeitet. Der Rückstand wird in 10 cm³ Chloroform und 1 cm³ 0,8normaler methanolischer Salzsäure aufgelöst und 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach üblichem Aufarbeiten wird die Verbindung anAluminiumoxyd chromatographiert. Beim Kristallisieren der festen Fraktionen aus Äther— Petroläther erhält man 140 mg (70 % Ausbeute) 19-Nor-J⁴-androsten-3,17-dion vom F. — 164 bis 169° und Wo = +136° (in CHCl₃, c = 1,01); A^C££^H = 241 πιμ (ε = 17 000); vj££ 1740 vs, 1620 cm

b) 5a-Brom-3/3,17jS-diacetoxy-androstan-6/5-yl-nitrit

Eine Lösung von 9,83 g 5«-Brom-3/3,17^-diacetoxyandrostan-6/S-ol in 200 cm³ Pyridin wird bei —10° mit gasförmigem Nitrosylchlorid behandelt, bis eine blaue Farbe auftritt. Die Reaktionsmischung wird dann mit kaltem Wasser zersetzt und die erhaltene ölige Mischung abgekühlt, bis sie sich verfestigt. Die Festsubstanz wird abfiltriert, von Pyridin freigewaschen, in Äther aufgelöst, durch Natriumsulfat filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Beim Umkristallisieren aus Hexan erhält man 9,5 g (92 % Ausbeute) 5a-Brom-3j3,17/3-diacetoxy-androstan-6/3-yl-nitrit vom F. = 80 bis 83°; die Verbindung zersetzt sich beim Umkristallisieren.

c) Photolyse von

-1

Analyse: C₁₈H₂₄O₂.

Berechnet .. C 79,35, H 8,90, 011,75%;
gefunden .. C 79,25, H 8,65, 012,25%.

6-yl-nitrit

2,4 g des obigen Nitrits in 200 cm³ Toluol werden bei Raumtemperatur bestrahlt, wie es zuvor beschrieben wurde. Nach 45 Minuten wird das Nitrosodimere (0,86 g, 36% Ausbeute) abfiltriert und mit Hexan gewaschen. Das Nitrosodimere (0,86 g) wird in 50 cm³ Isopropanol aufgelöst und 40 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Essigsäureäthylester kristallisiert. Man erhält 480 mg (56 % Ausbeute) 5iX-Brom-3(3,17/9-diacetoxy-19-oximino-androstan-6(5-ol. Eine analytische Probe wird aus Essigsäureäthylester—Hexan kristallisiert. Sie hat den F. = 175,5 bis 176° und W⁰= -61° (c = 0,534 in CHCl₃); m = 3600 ms, 1745 s, 1720 s cm-¹.

40 Analyse: C₂₃H₃₄O₆NBr.

Berechnet .. C 55,20, H 6,85, N 2,80, Br 15,96%; gefunden .. C 54,90, H 6,90, N 2,75, Br 16,20%.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 19-Nor-4,5-dehydro-3-oxo-steroiden der Partialformel IX

Hyiura, Noguchi und Nishihawa (Chem. & Pharm. Bull, I960, Bd. 8, S. 84) geben als Schmelzpunkt 169 bis 171° und [<x]^D = +135° (in CHCl₃), λ^α'%£^Η = 238 πιμ (ε = 17 000), an.

Beispiel 3
a) 5a-Brom-3^,17^-diacetoxy-androstan-6/3-ol

Eine Lösung von 30 g 3/?,17/?-Diacetoxy-5-androsten in 240 cm³ gereinigtem Dioxan und 13,8 cm³ unnormale wäßrige Perchlorsäure wird mit 25,92 g N-Bromacetamid, wie es beim vorhergehenden Versuch beschrieben wurde, behandelt. Nach der Extraktion mit Methylenchlorid wird die Verbindung wie üblich aufgearbeitet. Beim Kristallisieren aus Aceton—Hexan erhält man 21 g (56% Ausbeute) 5a-Brom-3ß,17/S-diacetoxy-androstan-6/S-ol vom F. = 168 bis 172°. Beim Umkristallisieren aus Methylenchlorid—Hexan steigt der Schmelzpunkt auf 170 bis 172,5°; [«]² _D ⁷ = -49° (CHCl₃, c = 1,09).

Analyse: C₂₃H₃₅O₅Br.

Berechnet .. C 58,60, H 7,50, Br 16,95%;
gefunden .. C 58,50, H 7,25, Br 16,25%.

dadurch gekennzeichnet, daß man ein 5,6-Dehydrosteroid der Partialformel T

in der R eine Acyloxygruppe oder eine geschützte Ketogruppe bedeutet und das mindestens einen der folgenden Substituenten enthält: eine 6-Methylgruppe, eine 1 !-Ketogruppe, ein 9-Halogenatom, eine 16-Methylgruppe, eine 17-Ketogruppe, eine 17-Hydroxygruppe oder eine 17-(1,5-Dimethylhexyl)-gruppe, nach an sich bekannten Methoden, insbesondere durch Anlagerung von unterhalogeniger Säure oder durch Spaltung eines entsprechenden 5,6-Epoxyds, mit Wasser oder einer geeigneten

Säure in ein 6-Hydroxysteroid der Partialformel II

II

in der X einen ß-eliminierbaren Substituenten, insbesondere ein Halogenatom oder eine kohlenwasserstoffsubstituierte Sulfonyloxygruppe bedeutet und R die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, die erhaltene 6-Hydroxyverbindung mit einem Nitrosylierungsmittel vorzugsweise in Gegenwart einer Base umsetzt, den erhaltenen Nitritester der Partialformel III

III

15

ONO

durch Photolyse zu einem dimeren Nitrosoderivat umsetzt, das unter prototropen Bedingungen, insbesondere durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel, zu einem Oxim der Partialformel IV

HO

35

IV

OH

40

isomerisiert wird, dieses 5-substituierte 6-Hydroxysteroidoxim mit einer wäßrigen Säure zum entsprechenden Aldehyd spaltet, der sich spontan in das 6,19-Hemiacetal der Partialformel V

45

umlagert, dieses Hemiacetal mit einem Chromtrioxydationsmittel oxydiert, in dem erhaltenen Lacton des entsprechenden 19-Carboxy-o-hydroxysteroids der Partialformel VI

60

VI

den Rest R nach an sich bekannten Methoden in

eine 3-Oxogruppe überführt, das erhaltene 5ä-sudstituierte 3-Oxo-Lacton der Partialformel VII

VII

durch die nach an sich bekannten Methoden durchgeführte /?-Eliminierung von HX zum Lacton eines 4,5-Dehydro-10-carboxy-6/?-hydroxy-3-oxosteroids der Partialformel VIII

VIII

umsetzt, und die Lactongruppe mit einem Reduktionssystem, welches aus einem sich in einem wäßrigen oder sauren Medium unter Wasserstoffentwicklung auflösenden Metall, vorzugsweise mit Zink in Gegenwart einer wäßrigen Mineralsäure oder einer aliphatischen Carbonsäure, oder einem niederwertigen Metallion besteht, welches in ein solches von höherer Wertigkeit übergehen kann, reduziert.

2. Verfahren zur Herstellung von 19-Nor-4,5-dehydro-3-oxosteroiden der Partialformel IX

IX

dadurch gekennzeichnet, daß man die Lactongruppe des Lactons eines 4,5-Dehydro-lO-carboxy-6/?-hydroxy-3-oxosteroids der Partialformel VIII

VIII

mit einem Reduktionssystem, welches aus einem sich in einem wäßrigen oder sauren Medium unter Wasserstoffentwicklung auflösenden Metall, vorzugsweise Zink in Gegenwart einer wäßrigen Mineralsäure oder einer aliphatischen Carbonsäure, oder einem niederwertigen Metallion besteht, welches in ein solches von höherer Wertigkeit übergehen kann, reduziert.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Nitrosylierungsmittel zur Veresterung des 6-Hydroxysteroids der Partialformel II ein Nitrosylhalogenid, insbesondere in Gegenwart einer Base, insbesondere eines tertiären organischen Amins, verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Photolyse des Nitritesters der Partialformel III zum dirr.eren Nitrosoderivat mit einer Hochdruckquecksilberbogenlampe, die ultraviolette Strahlung im Bereich von 3000 bis 4400 Ä ausstrahlt, insbesondere in verdünnter Lösung in einem inerten Lösungsmittel, insbesondere in einem Kohlenwasserstoff oder einem chlorierten Kohlenwasserstoff, durchführt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als wäßrige Säure zur Spaltung des Oxims der Partialformel IV Salpetersäure verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxydation des 6,19-Hemiacetals der Partialformel V mit Chromtrioxyd in Aceton als Lösungsmittel durchführt.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die ß-Eliminierung von HX zum Lacton des 4,5-Dehydro-10-carboxy-6/S-hydroxy-3-oxosteroids der Partialformel VIII in Gegenwart eines sauren Katalysators bewirkt, wenn X ein Halogenatom oder eine kohlenwasserstoffsubstituierte Sulfonyloxygruppe bedeutet.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die /9-Eliminierung durch Einwirkung eines wasserabspaltenden Mittels oder durch Erhitzen bewirkt, wenn X eine Hydroxygruppe bedeutet.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die /3-Eliminierung durch Behandeln mit dem zur Reduktion der Lactongruppe verwendeten Reduktionssystem durchführt.

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Reduktionssystem zur Reduktion der Lactongruppe des 4,5-DehydrolO-carboxy-oß-hydroxyO-oxosteroids der Partialformel VIII Zink und wäßrige Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure oder Essigsäure oder Propionsäure verwendet.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man Zink in Form von Zinkstaub oder einer Zn—Cu-Mischung verwendet.

12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Reduktionssystem Aluminiumamalgam in einem wäßrigen Medium verwendet.

13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Reduktionssystem eine wäßrige Lösung eines Chrom(II)-, Titan(II)- oder Zinn(II)-salzes, insbesondere eines entsprechenden Chlorids verwendet.