DE1237571B - Verfahren zur Herstellung des neuen 5-(3'-Dimethylamino-2'-methylpropyl)-3-chloriminodibenzyls - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND Int. CL:

C07d

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Deutsche Kl.: 12 ρ - 5

Nummer: 1237571

Aktenzeichen: G 33665IV d/12 ρ

Anmeldetag: 24. November 1961

Auslegetag: 30. März 1967

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung des neuen 5-(3'-Dimethylamine-2'-methylpropyl)-3-chloriminodibenzyls der Formel I und seiner Salze.

Verfahren zur Herstellung des neuen

5-(3'-Dimethylamino-2'-methylpropyl)-

3-chloriminodibenzyls

¹—Cl

CH₂- CH- CH₂- N<
CH₃

'CH₃
^VCH₃

Diese Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere serotoninantagonistische, antiemetische und antiinflammatorische, ferner auch antiallergische Wirksamkeiten. Die neue Verbindung hat keinen störenden Einfluß auf Herz- und Kreislauffunktionen, und ihre vegetativen Nebenwirkungen sind geringer Art. Die Verbindung ist vor allem wegen ihrer dämpfenden Wirkung auf das Zentralnervensystem von Interesse und kann als Tranquilizer mit antidepressiver Komponente bei verschiedenen Formen von Geistesstörungen Verwendung finden.

Das Verfahrensprodukt (I) zeigt bei deutlich geringerer Toxizität in einem Standardtest eine wesentlich ausgeprägtere zentraldämpfende Wirkung als das aus der deutschen Patentschrift 1 038 047 bekannte 5 - (ß - Dimethylaminopropyl) - 3,7 - dichloriminodibenzyl (II).

Anmelder:

J. R. Geigy A.-G., Basel (Schweiz)

Vertreter:

Dr. F. Zumstein, Dr. E. Assmann

und Dr. R. Koenigsberger, Patentanwälte,

München 2, Bräuhausstr. 4

Als Erfinder benannt:

Dr. Walter Schindler, Riehen;

Dr. Henri Dietrich, Birsfelden (Schweiz)

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 25. November 1960 (13 253)

b) Ergebnisse

a) Methode

Gruppentoxizität von d,l-Amphetaminsulfat
an der Maus

Bei diesem Versuch wird diejenige Dosis der Versuchssubstanz bestimmt, die Gruppen von Mäusen vor der tödlichen Wirkung von Amphetaminsulfat schützt (Mäuse in Gruppen sind empfindlicher gegen Amphetaminsulfat als Einzeltiere). Der Versuch wird wie folgt durchgeführt:

In Bechergläser mit einem Durchmesser von 7 cm werden je fünf Mäuse gesetzt, die vorher 50 mg/kg i. p. d,l-Amphetaminsulfat in wäßriger Lösung erhalten haben. Bei dieser Dosis Amphetaminsulfat kommen bei einer Raumtemperatur von 24° C innerhalb von 24 Stunden alle Tiere ad exitum. Die Prüfsubstanzen werden s. c. 30 Minuten vor dem Amphetaminsulfat injiziert. Man bestimmt die mittlere Dosis, bei welcher 50% der Tiere den Versuch überleben.

Wirksame Dosis in mg/kg,

mit Hilfe welcher 50%

der Mäuse überleben

Verbindung I 50

Verbindung II >100

c) Toxizität

Zur Bestimmung der tödlichen Dosis DL50 werden die zu prüfenden Verbindungen weißen Mäusen in verschiedenen Einzeldosen in wäßriger Lösung i. v.

verabreicht und die Resultate wie üblich ausgewertet.

DL50

Verbindung I 42 mg/kg

Verbindung II 28 mg/kg

Man stellt die Verbindung der Formel I in an sich bekannter Weise nach einem der beiden folgenden Verfahren her.

1. Man setzt 3-Chloriminodibenzyl in Gegenwart eines säurebindenden Mittels mit einem reaktionsfähigen Ester des 3-Dimethylamino-2-methylpropanols (Formel II)

/CH₃

HO-CH₂-CH-CH₂-N^ II

^XCH₃
um. CH₃

709 547/405

Als Kondensationsmittel eignen sich insbesondere Natriumamid, Lithiumamid, Kaliumamid, Natrium oder Kalium, Butyllithium, Phenyllithium, Natriumhydrid oder Lithiumhydrid. Die Umsetzung kann in An- oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, wovon als Beispiele Benzol, Toluol und Xylol genannt seien, durchgeführt werden.

Als reaktionsfähige Ester des basischen Alkohols der Formel II kommen insbesondere die Halogenide, Arylsulfonsäureester und Methansulfonsäureester in Frage. Beispielsweise seien das y-Dimethylamino-/?-methyI-n-propylchlorid, das entsprechende Bromid und der p-Toluolsulfonsäureester genannt.

Die Ausgangsverbindung y-Dimethylamino-^-methyl-n-propylchlorid wird z. B. durch Anlagerung von Bromwasserstoff an Methallylchlorid und Umsetzung des so erhaltenen y-Brom-a-methylpropylchlorids mit Dimethylamin hergestellt.

2. Man erhitzt die Verbindung der Formel III

/CH₃

CO - O - CH₂ - CH - CH₂ - N<
CH₃

^CH₃

die Ätherphase mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 58 Teile an amorpher Rohbase erhalten werden. Diese Base wird im Hochvakuum destilliert, wobei 47 Teile 5-(3'-Dimethylamino-2'-methylpropyl)-3-chloriminodibenzyl erhalten werden. Kp. 134 bis 137°C/0,005 Torr, n'_D ⁵ = 1,5855.

Das aus dieser Base mit alkoholischer Salzsäure bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus Aceton bei 204 bis 205° C.

Beispiel 2

60 Teile 5-(3'-Dimethylamino-2'-methyl-r-propyloxycarbonyl)-3-chloriminodibenzyl, hergestellt aus 5-Chlorcarbonyliminodibenzyl vom Schmelzpunkt 140 bis 142°C und S-Dimethylamino^-methyl-l-propanol, werden im Wasserstrahlvakuum auf 16O⁰C erhitzt. Die Temperatur wird bis zur Beendigung der Kohlendioxydabspaltung allmählich auf 210⁰C gesteigert. Der Rückstand wird im Hochvakuum weiterdestilliert, wobei die Fraktion vom Siedepunkt 129 bis 139°C bei 0,01 Torr abgetrennt wird. Das aus dem so erhaltenen Cd analog Beispiel 1 bereitete Hydrochlorid von 5-(3'-Dimethylamino-2'-methylpropyl)-3-chloriminodibenzyl schmilzt bei 204 bis 205°C. Ausbeute: 28 Teile Hydrochlorid.

bis zur Abspaltung von 1 Mol Kohlendioxyd. Diese Reaktion tritt unter vermindertem Druck bei etwa 160 bis 180° C ein und wird durch allmähliches Steigern der Temperatur auf 200 bis 240⁰C vervollständigt. Die Ausgangsverbindung III ist z. B. durch Einwirkenlassen von Phosgen auf 3-Chloriminodibenzyl und Umsetzung des entstandenen 5 - Chlorcarbonyliminodibenzyls mit γ - Dimethylamino-/?-methyl-n-propanol erhältlich.

Die Verbindung.I wird nach den obigen Verfahrensweisen 1 und 2 in racemischer Form erhalten. Sie kann unter Zuhilfenahme optisch aktiver Säuren, z. B. Weinsäure oder deren O-Benzoyl- bzw. Op-Toluylester, in an sich bekannter Weise in Antipoden gespalten werden.

Mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Methansulfon-, Äthandisulfon-, Essig-, Citronen-, Äpfel-, Bernstein-, Malein-, Fumar-, Wein-, Benzoe- und Phthalsäure bildet die Verbindung I Salze, die zum Teil wasserlöslich sind.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die erfindungsgemäße Herstellung der neuen Verbindung näher erläutern. Teile bedeuten darin Gewichtsteile; diese verhalten sich zu Volumteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter.

Beispiel 1 Beispiel3

1,65 Teile der racemischen Base von der Brechungszahl U²S = 1,5855 und 2 Teile d(—)-Di-p-Toluylweinsäure werden in 10 Volumteilen Aceton heiß gelöst, auf Raumtemperatur gekühlt, bis zur eben auftretenden Trübung mit Äther versetzt und der Kristallisation überlassen.

Das Kristallisat wird noch viermal aus Aceton— Äther umkristallisiert, wonach 1,2 Teile d(—)-Dip-toluyltartrat des (+)-5-(3'-Dimethylamino-2'-methylpropyl)-3-chloriminodibenzyls erhalten werden.

F. 146 bis 147°C, [a]f = -61,4°, c = 1,11 in Äthanol. Daraus lassen sich in üblicherweise0,5Teile (+)-Base sowie deren Hydrochlorid gewinnen, F. 192 bis 193°C.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung des neuen 5-(3'-Dimethylamino - 2' - methylpropyl) - 3 - chloriminodibenzyls der Formel I
   50

   46 Teile 3-Chloriminodibenzyl werden in 400 Volumteilen siedendem Benzol in einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren mit 7,8 Teilen Natriumamid umgesetzt. Nach beendeter Ammoniakentwicklung (etwa 1 Stunde) wird bei etwa 70⁰C eine Lösung von 30 Teilen y-Dimethylamino-zi-methyl-n-propylchlorid in 150 Volumteilen Benzol zugetropft, und nach beendetem Eintropfen wird während 14 Stunden unter Rückfluß weitergerührt. Dann wird abgekühlt, mit etwa 250 Volumteilen Wasser versetzt und die Benzolphase mit 2 η-Salzsäure ausgezogen. Die sauren Auszüge werden alkalisch gestellt, ausgeäthert,

   und dessen Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

   a) 3-Chloriminodibenzyl in Gegenwart eines säurebindenden Mittels mit einem reaktionsfähigen Ester des JS-Dimethylamino^-methylpropanols umsetzt oder

   b) die Verbindung der Formel III

   ΑΑΛΛ

   CO-O- CH₂ - CH - CH₂
   CH₃

   ^CH₃ ^CH₃ bis zur Abspaltung von 1 Mol Kohlendioxyd erhitzt und gegebenenfalls die so erhaltene Base der Formel I mittels optisch aktiver Säuren in ihre optischen Antipoden spaltet und gegebenenfalls mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Deutsche Patentschrift Nr. 1 038 047.