DE1234229B

DE1234229B - Process for the preparation of aminoalkyl esters of thienyl-3-glycolic acid and its acid addition and quaternary ammonium salts

Info

Publication number: DE1234229B
Application number: DES94911A
Authority: DE
Inventors: Pierre Henri Francois Laurent; Andre Lucien Adrien Pons; Max Fernand Robba
Original assignee: Laboratoires Innothera SAS
Current assignee: Laboratoires Innothera SAS
Priority date: 1964-01-04
Filing date: 1965-01-02
Publication date: 1967-02-16
Also published as: FR1402863A; GB1062070A

Description

Verfahren zur Herstellung von Aminoalkylestern der Thienyl-3-glykolsäure sowie ihren Säureanlagerungs- und quaternären Ammoniumsalzen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Aminoalkylestern der Thienyl-3-glykolsäure sowie deren Anlagerungssalzen mit pharmakologisch geeigneten anorganischen und organischen Säuren und ihren quaternären Ammoniumsalzen.Process for the preparation of aminoalkyl esters of thienyl-3-glycolic acid and their acid addition salts and quaternary ammonium salts are the subject of the invention is a process for the preparation of aminoalkyl esters of thienyl-3-glycolic acid as well as their addition salts with pharmacologically suitable inorganic and organic Acids and their quaternary ammonium salts.

Die Verfahrensprodukte, die in ihrer racemischen oder optisch aktiven Form vorliegen - können, entsprechen der allgemeinen Formel in der R1 der Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest, R'2 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, f2 = 1 oder 2, R3 und R4 Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Benzylrest bedeuten oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin- oder einen Azacycloheptanrest bilden.The products of the process, which can be in their racemic or optically active form, correspond to the general formula in which R1 is the cyclopentyl or cyclohexyl radical, R'2 is a hydrogen atom or the methyl group, f2 = 1 or 2, R3 and R4 are hydrogen atoms or alkyl radicals with 1 to 4 carbon atoms or the benzyl radical, or R3 and R4 together with the nitrogen atom are a pyrrolidine , Piperidine, morpholine or an azacycloheptane residue.

Die Verfahrensprodukte wirken, wie an Hand der nachfolgend angegebenen Tests nachgewiesen wird krampflösend (M a g n u s; Arch. d. ges. Physiologie, 1905, Bd. 108, S. 1 bis 71); antiulcerös (H a n s o n und B r o d i e, J. Appl. Physiol., 1960, Bd. 15, S.291, 294); lokalanästhetisch (M o u k h t a r , C. R. Soc. Biol. Paris, 1909, Bd. 61, S. l87); und beruhigend (B o i s s i e r und Mitarbeiter, Medicina Experimentalis, 1960, Bd. 3, S. 1, 81, 84).The products of the process have an antispasmodic effect, as demonstrated by the tests given below (M agnus; Arch. D. Ges. Physiologie, 1905, Vol. 108, pp. 1 to 71); antiulcer (Hanson and Rodie, J. Appl. Physiol., 1960, vol. 15, p.291, 294); local anesthetic (M oukht ar, CR Soc. Biol. Paris, 1909, vol. 61, p. 187); and reassuring (B oissi er and coworkers, Medicina Experimentalis, 1960, vol. 3, pp. 1, 81, 84).

Außerdem wurde auf Grund der bisherigen klinischen Beobachtungen eine psychodysleptische Wirkung festgestellt.In addition, based on previous clinical observations, a psychodysleptic effect noted.

Die Verfahrensprodukte erhält man in an sich bekannter Weise dadurch, daß man z. B. Thienyl-3-glykolsäuren der allgemeinen Formel in der R1 die angegebene Bedeutung hat, als Racemat oder nach der Trennung in die rechtsdrehende und linksdrehende Form mit einem Aminoalkylhalogenid der allgemeinen Formel in der R2, R3 und R4- die angegebene Bedeutung haben, kondensiert, wobei man die Halogenide der Aminoester erhält. Die Kondensation känn in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, insbesondere in Isopropanol, unter Erhitzen unter Rückfluß erfolgen.The process products are obtained in a manner known per se in that z. B. Thienyl-3-glycolic acids of the general formula in which R1 has the meaning given, as a racemate or after separation into the dextrorotatory and levorotatory form with an aminoalkyl halide of the general formula in which R2, R3 and R4- have the meaning given, condensed, the halides of the amino esters being obtained. The condensation can take place in an anhydrous organic solvent, in particular in isopropanol, with heating under reflux.

Zweckmäßig erhitzt man ein Gemisch aus äquimolaren Mengen der Thienyl-3-glykolsäure und des Aminoalkylchlorids in Isopropanol 15 bis 20 Stunden unter Rückfluß, destilliert dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und kristallisiert den Rückstand aus einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln um. Bei der Umsetzung der Thienyl-3-glykolsäuren mit dem Aminoalkylhalogenid kann in bestimmten Fällen an Stelle der Säure auch eines ihrer Salze, insbesondere das Natrium-, Kalium- oder Silbersalz, verwendet werden.A mixture of equimolar amounts of thienyl-3-glycolic acid is expediently heated and the aminoalkyl chloride in isopropanol under reflux for 15 to 20 hours, distilled then the solvent is removed under reduced pressure and the residue crystallizes from one or more organic solvents. In the implementation the thienyl-3-glycolic acids with the aminoalkyl halide can in certain cases in place of the acid also one of its salts, in particular the sodium, potassium or Silver salt, can be used.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Beispiel 1 Cyclohexylthienyl-3-glykolsäure (7,2g) und Dimethylaminochloräthan (3,2g) werden 17 Stunden in 70 ccm wasserfreiem Isopropanol unter Rückfluß erhitzt. Das Isopropanol wird bei einem Druck von 50 mm bei 50°C abdestilliert. Der Rückstand wird durch Umkristallisation aus einem Äthanol-Äthyläther-Gemisch gereinigt. Man erhält farblose Kristalle vom F. 160°C.The following examples explain the process according to the invention. Example 1 Cyclohexylthienyl-3-glycolic acid (7.2g) and dimethylaminochloroethane (3.2g) are refluxed for 17 hours in 70 cc of anhydrous isopropanol. That Isopropanol is distilled off at 50 ° C. under a pressure of 50 mm. The residue is purified by recrystallization from an ethanol-ethyl ether mixture. Man receives colorless crystals with a melting point of 160 ° C.

Die Cyclohexylthienyl-3-glykolsäure sowie deren Methylester war auf folgendem Weg hergestellt worden: Man erhitzt das nach A. J. S p e z i a 1 e und H. W. F r a z i e r (Journ. Ord. Chem., 1961, Bd. 26, S. 3176) hergestellte Diäthylamid der Cyclohexylglyoxylsäure (142 g) 30 Stunden in wäßriger Salzsäure (1420 ccm HCI + 3200 ccm H20) unter Rückfluß. Das Produkt wird mit Äthyläther extrahiert und das Lösungsmittel aus dem Extrakt abgedampft. Kp.i,;: 115 bis 120°C; farblose Kristalle vom F. 53'C.The cyclohexylthienyl-3-glycolic acid and its methyl ester had been prepared in the following way: The diethylamide prepared according to AJ S pezia 1e and HW F razier (Journ. Ord. Chem., 1961, Vol. 26, p. 3176) is heated Cyclohexylglyoxylic acid (142 g) in aqueous hydrochloric acid (1420 cc HCl + 3200 cc H20) under reflux for 30 hours. The product is extracted with ethyl ether and the solvent is evaporated from the extract. Bp: 115 to 120 ° C; colorless crystals from F. 53'C.

Eine Ätherlösung der Cyclohexylglyoxylsäure (37 g) wird mit einer Ätherlösung von Thienyl-3-lithium versetzt, das aus Lithium (11 g), n-Butylbromid (83g) und 3-Bromthiophen (54g) erhalten worden war. Man erhält farblose Kristalle der Cyclohexylthienyl-3-glykolsäure vom F. 162°C, die in Äther und Äthanol löslich sind. Der durch Umsetzung mit Diazomethan hergestellte, in Form farbloser Kristalle erhaltene Methylester schmilzt bei 89°C. Beispiel 2 Nach dem Verfahren des Beispiels 1 erhält man bei Umsetzung der Cyclopentylthienyl-3-glykolsäure mit fl-Dimethylaminochloräthan das Hydrochlorid des Cyclopentylthienyl - 3 - glykolsäure - Et - dimethylamino-äthylesters, das nach der Kristallisation aus Äthanol bei 182°C schmilzt.An ether solution of cyclohexylglyoxylic acid (37 g) is mixed with an ether solution of thienyl-3-lithium obtained from lithium (11 g), n-butyl bromide (83 g) and 3-bromothiophene (54 g). Colorless crystals of cyclohexylthienyl-3-glycolic acid with a melting point of 162 ° C. which are soluble in ether and ethanol are obtained. The methyl ester prepared by reaction with diazomethane and obtained in the form of colorless crystals melts at 89.degree. Example 2 Following the procedure of Example 1 is obtained upon reaction of Cyclopentylthienyl-3-glycolic acid with fl-Dimethylaminochloräthan the hydrochloride of Cyclopentylthienyl - 3 - glycolic acid - Et - dimethylamino-ethyl ester which melts, after crystallisation from ethanol at 182 ° C.

Die dazu benötigte Cyclopentylthienyl-3-glykolsäure war wie folgt hergestellt worden Das in wasserfreiem Äther (400 ccm) aus Cyclopentylbromid (200 g) und Magnesium (33,2 g) erhaltene Cyclopentylmagnesiumbromid gibt man bei -20°C zu einer Lösung von N,N-Diätlayläthylcarbamat (180 g) in Äther (50 ccm). Man läßt die Temperatur innerhalb einer Stunde auf -5'-C ansteigen und hydrolysiert dann mit wäßriger Essigsäure. Darauf extrahiert man mit Äthyläther und destilliert unter Vakuum. Man erhält bei einem Druck von 15 mm bei 130 bis 150'C das N,N-Diäthylamid der Cyclopentylgiyoxylsäure, das mit N,N-Diäthyläthylcarbamat verunreinigt ist. Das Gemisch (157 g) wird durch 17stündiges Erhitzen unter Rückfluß in Wasser (3 Liter) und Salzsäure (1,2 Liter) hydrolysiert. Darauf wird mit Äther extrahiert und unter Vakuum destilliert. Kp. 125°C. Farblose hygroskopische Kristalle (F. 54=C), die bei 0,01 mm sublimieren.The cyclopentylthienyl-3-glycolic acid required for this was prepared as follows: The cyclopentylmagnesium bromide obtained in anhydrous ether (400 ccm) from cyclopentyl bromide (200 g) and magnesium (33.2 g) is added at -20 ° C to a solution of N, N-dietary ethyl carbamate (180 g) in ether (50 cc). The temperature is allowed to rise to -5'-C within an hour and then hydrolyzed with aqueous acetic acid. It is then extracted with ethyl ether and distilled under vacuum. Is obtained at a pressure of 15 mm at 130 to 150 'C, the N, N-diethylamide of Cyclopentylgiyoxylsäure which is contaminated with N, N-Diäthyläthylcarbamat. The mixture (157 g) is hydrolyzed by refluxing in water (3 liters) and hydrochloric acid (1.2 liters) for 17 hours. It is then extracted with ether and distilled under vacuum. Bp 125 ° C. Colorless hygroscopic crystals (F. 54 = C) that sublime at 0.01 mm.

Man versetzt die Cyclopentylglyoxylsäure (22 g) mit einer Lösung von Thienyl-3-lithium, das aus 3-Bromthiophen (41 g), Lithium (4,4 g) und n-Butylbromid (43 g) erhalten wurde. Man erhält farblose Kristalle der Cyclopentylthienyl-3-glykolsäure, die in Äthyläther und Äthanol löslich sind (F. 140'C).The cyclopentylglyoxylic acid (22 g) is mixed with a solution of Thienyl-3-lithium, which consists of 3-bromothiophene (41 g), lithium (4.4 g) and n-butyl bromide (43 g) was obtained. Colorless crystals of cyclopentylthienyl-3-glycolic acid are obtained, which are soluble in ethyl ether and ethanol (F. 140'C).

Nach dem Verfahren des Beispiels 1 oder 2 erhält man ferner die Hydrochloride der in der nachfolgenden Tabelle angegebenen Verfahrensprodukte R3 __ Beispiel RI -N@ R2 n F. Usunittel für die Kristallisation R4- /C@Hs 3 ß - N H 1 173 ° C Äthanol \C2Hs 4 N /CjH9 D - H 1 130°C Äthanol \CiHs 5 ß - N3 H 1 1540C Äthanol 6 - ND H 1 182°C Äthanol 7 - N3 H 1 1530C Äthanol 8 - N@ O H 1 138 ° C Äthanol 9 -N3 CH3 1 200°C Äthanol Fortsetzung R3 Beispiel RI -N R2 n F. Lösungsminel für die- Kristallisation 10 -N 3 CH3 1 195°C Äthanol /CH3 11 - N H 2 1370C . Acetonitril ID \ CH3 /C2H5 12 - N H 2 1250C Acetonitril LD \C2H5 13 L:> - N3 H 2 1600C Acetonitril 14 - N@ H 2 1890c Acetonitril 15 C> - N /C2H5 H 1 2070C Acetonitril \C2H5 C4Hs 16 - N H 1 132"C Athanol-i-Athyläther C> \C4Hs 17 <:D - N3 H 1 184°C Äthanol 18 <:> - N3 H 1 169"C Äthanol-f-Athyläther 19 - N 3 H 1 1560C Athanol+Athyläther 20 <D - N O H 1 1880c Acetonitril u 21 -N3 CH3 1 180°C Aihanol+Athyläther 22 -N3 CH3 1 200°C Äthanol /CH3 23 - N H 2 1710C Acetonitril C> \CH3 24 C> - N /C2H5 H 2 132"C Athanol+Athyläther \C2H5 25 - N3 H 2 1510c Athanol+Athyläther 26 <:> - ND H 2 154°C Acetonitril Die neuen Aminoallylester der Cyclopentyl- und Cyclohexylthienyl-3-glykolsäure wurden einer gründlichen pharmakologischen Untersuchung unterworfen.The process of Example 1 or 2 also gives the hydrochlorides of the process products given in the table below R3 __ Example RI -N @ R2 n F. Usunittel for the Crystallization R4- / C @ Hs 3 ß - NH 1 173 ° C ethanol \ C2Hs 4 N / C j H 9 D - H 1 130 ° C ethanol \ CiHs 5 ß - N3 H 1 1540C ethanol 6 - ND H 1 182 ° C ethanol 7 - N3 H 1 1530C ethanol 8 - N @ OH 1 138 ° C ethanol 9 -N3 CH3 1 200 ° C ethanol continuation R3 Example RI -N R2 n F. Minel solution for this- Crystallization 10 -N 3 CH3 1 195 ° C ethanol / CH3 11 - NH 2 1370C . Acetonitrile ID \ CH3 / C2H5 12 - NH 2 1250C acetonitrile LD \ C2H5 13 L:> - N3 H 2 1600C acetonitrile 14 - N @ H 2 1890c acetonitrile 15 C> - N / C2H5 H 1 2070C acetonitrile \ C2H5 C4Hs 16 - NH 1 132 "C ethanol-i-ethyl ether C> \ C4Hs 17 <: D - N3 H 1 184 ° C ethanol 18 <:> - N3 H 1 169 "C ethanol-f-ethyl ether 19 - N 3 H 1 1560C ethanol + ethyl ether 20 <D - NOH 1 1880c acetonitrile u 21 -N3 CH3 1 180 ° C ethanol + ethyl ether 22 -N3 CH3 1 200 ° C ethanol / CH3 23 - NH 2 1710C acetonitrile C> \ CH3 24 C> - N / C2H5 H 2 132 "C ethanol + ethyl ether \ C2H5 25 - N3 H 2 1510c ethanol + ethyl ether 26 <:> - ND H 2 154 ° C acetonitrile The new aminoallyl esters of cyclopentyl- and cyclohexylthienyl-3-glycolic acid were subjected to a thorough pharmacological investigation.

Die LDSo wurde nach der Methode von M i 1 1 e r und T a i n t e r ermittelt. In der nachfolgenden Tabelle bedeutet IVM die intravenöse Injektion bei Mäusen, IPM die intraperitoneale Injektion bei Mäusen, POM die perorale Verabreichung an Mäuse und POR die perorale Verabreichung an Ratten.The LDSo was developed according to the method of M i 1 1 e r and T a i n t e r determined. In the table below, IVM means intravenous injection at Mice, IPM the intraperitoneal injection in mice, POM the oral administration to mice and POR to oral administration to rats.

Die spasmolytische Wirkung wurde in folgender Weise am Zwölffingerdarm der Ratte ermittelt: Die Atropinwirkung gegenüber der Wirkung von Acetyl-f-methylcholin, wobei als Einheit die Wirkung von Atropinsulfat zugrunde gelagt wurde.The spasmolytic effect was observed on the duodenum in the following way the rat determined: the atropine effect compared to the effect of acetyl-f-methylcholine, whereby the effect of atropine sulfate was taken as the basis.

Die Papaverinwirkung gegenüber der Wirkung von Bariumchlorid, wobei als Einheit die Wirkung von Papaverinhydrochlorid zugrunde gelegt wurde.The action of papaverine versus the action of barium chloride, whereby the unit was based on the effect of papaverine hydrochloride.

Die Infiltrationsanästhesie wurde nach der Methode von M o u k h t a r (C. R. Soc. Biol., 1909, Bd.61, S.187) bestimmt, wobei als Einheit die Wirkung von 1 o/oigem Procainhydrochlorid zugrunde gelegt wurde.The infiltration anesthesia was carried out according to the method of M o u k h t a r (C. R. Soc. Biol., 1909, vol. 61, p. 187) determined, the unit being the effect of 1% procaine hydrochloride was taken as the basis.

Die »Geschwür - zusammenziehende Wirkung« (ulcere de contrainte) wurde nach der Methode von H a n s o n und B r o d i e (J. of appl. Physiol., 1960, Bd. 15, S.291) bestimmt, wobei als Einheit die Wirkung von 24 mg/kg Atropinsulfat zugrunde gelegt wurde.The "ulcer - contracting effect" (ulcere de contrainte) was determined according to the method of Hanson and Rodie (J. of appl. Physiol., 1960, vol. 15, p.291), the unit being the effect of 24 mg / kg atropine sulfate was used.

Die Wirkung gegen Gelenkschmerzen wurde in der Weise ermittelt, daß man die Produkte lokal in die Tibia tarsale einspritzte, die zuvor durch Injektion von 10%igem Silbernitrat schmerzhaft gemacht worden war. Die das Auftreten von Schmerzen verhindernden Produkte sind mit (+) gekennzeichnet.The effect against joint pain was determined in such a way that the products were injected locally into the tibia tarsal, previously by injection had been made painful by 10% silver nitrate. The the appearance of pain preventing products are marked with (+).

Der »Kamintest« (test de la cheminee) wurde nach der Methode von B o i s s i e r , T a r d y und D i v e r r e s (Medie. Exper., 1960, Bd. 3, S. 1 bis 81) durchgeführt. Der »Zugfadentest« (test du fil de traction) wurde nach der Methode von C o u r v o i s i e r und J u -1 o u (J. chim. exper. psychopath., 1956, Bd. 17, S.25) ermittelt, wobei die erhaltenen Ergebnisse als ED5o ausgedrückt sind.The "chimney test" (test de la cheminee) was carried out according to the method of B oissier, Tardy and Diverres (Medie. Exper., 1960, vol. 3, pp. 1 to 81). The "Zugfadentest" (test du fil de traction) was determined by the method of C ourvoisier and J u -1 ou (J. chim. Exper. Psychopath., 1956, vol. 17, p.25), the results obtained are expressed as ED5o.

Der »Test zur Feststellung des Erkundungsdrangs« der Maus (test de Factivit@ exploratrice) wurde nach der Methode von B o i s s i e r und S i m o n (Therapie, 1962, Bd. 17, S. 1225) durchgeführt. Die Produkte, die zu einer Unterbindung dieser Eigenschaft führten, wurden mit (-r) bezeichnet.The "test to determine the urge to explore" of the mouse (test de Factivit @ exploratrice) was based on the method of B o i s s i e r and S i m o n (Therapy, 1962, vol. 17, p. 1225). The products that lead to a ligation this property were denoted by (-r).

Die Hemmung der elektrischen Stimulation des Vagus wurde an der mit Urethan narkotisierten Ratte bestimmt, wobei Atropin als Einheit zugrunde gelegt wurde.The inhibition of electrical stimulation of the vagus was at the with Urethane anesthetized rat was determined using atropine as a unit became.

Die Wirkung auf den arteriellen Blutdruck und der Antagonismus gegenüber Acetylcholin wurde an narkotisierten Ratten bestimmt. Die Verbindungen, die zu einem Uberdruck führten, wurden mit (---) und die zu einem Unterdruck führenden Verbindungen wurden mit (-) bezeichnet. Diejenigen Verbindungen, die den durch Acetylcholin verursachten Unterdruck verringerten, sind mit (-) und diejenigen, die ihn nicht modifizieren, mit (-) bezeichnet.The effect on arterial blood pressure and the antagonism opposite Acetylcholine was determined in anesthetized rats. The connections that lead to a Overpressure were indicated with (---) and the connections leading to underpressure were marked with (-). Those compounds that caused the acetylcholine Reduced negative pressure are marked with (-) and those who do not modify it, marked with (-).

Die Vertiefung der Narkose wurde durch Ermittlung der Fähigkeit von Tieren, die gerade aus einem Barbitursäureschlaf erwachten (Hexabarbital, 100 mg/kg intraperitoneal), nach der Verabreichung der Verbindungen gemäß der Erfindung wieder einzuschlafen, untersucht. Die erhaltenen Ergebnisse sind als ED5o ausgedrückt.The deepening of anesthesia was determined by determining the ability of Animals that have just awakened from sleep with barbituric acid (hexabarbital, 100 mg / kg intraperitoneally), again after administration of the compounds according to the invention to fall asleep, examined. The results obtained are expressed as ED50.

Der Open-Field-Test wurde nach der Methode von B o i s s i e r in »Therapie«, 1961, Bd. 2, S. 278 bis 286, durchgeführt. Mit (rt) wurden die Tiere bezeichnet, die eine gedämpfte Verhaltensweise bei der Untersuchung zeigten.The open field test was carried out according to the method of B o i s i e r in "Therapy", 1961, Vol. 2, pp. 278-286. With (rt) the animals became that showed a subdued behavior during the examination.

Die Ergebnisse der pharmakologischen Untersuchungen sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt R3 Spasmoiytische Wirkung Beet R - N R# n m ## Atropin = 1 Papaverin = 1 P \ -g/kg R#_--' 30°l0 1 50"/o 30°l0 1 50"i° Hemmung Hemmung 2 -N(CH3)2 H 1 0,5 0,5 3 - N(C2H5)2 H 1 1. V. M. = 83 2 2 4 - N(CiH9)2 H 1 1. V. M. = 65 0,007 0,01 5 -N3 H 1 1. V. M. = 92 0,7 0,8 0,8 0,7 6 - NZ> H 1 1. V. M. = 47 0,3 0,4 Fortsetzung Spasmolytische Wirkung Rs __ Bei- Ri - N R-2 n LDäu Atropin = 1 Papaverin -= 1 spiel \ mg(kg R4 r; - 3°l0 1 50°Jo 30°J° I SO°Jo Hemmung Hemmung 7 @- -N3 H 1 1. V. M. = 37,5 0,18 0,15 8 -N@ O H 1 9 @- -N3 CH3 1 0,66 0,67 10 - N3 CH3 1 0,01 0,004 11 @-- - N(CH3)2 H 2 0,6 0,5 12 - N(C2H5)2 H 2 0,73 1 13 - NZ> H 2 14 @-- - NZ:> H 2 0,08 0,01 1 - N(CH3)2 H 1 1. V. M. = 71 I. V. M. =108 15 - N(C2H5)2 H 1 1. P. M. = 175 4 3 0,8 1 P. O. M. = 290 P. O. R. > 290 16 @@ - N(CHs)2 H 1 I. V. M. = 75 1. P. M. = 155 17 N# H 1 2,5 5,5 - P. O. M. = 200 P. O. R. > 200 18 -NZ> H 1 I. V. M. = 57 20 CD - N --/ O H 1 1. V. M. = 85 23 -N(CH3)2 H 2 1. P. M. = 220 3,8 3,1 0,66 0,70 P. O. M. = 375 P. O. R. > 350 24 O - N(C2H5)2 H 2 1. V. M. = 70 2 2 __ Fortsetzung __ spasmolytische Wirkung LDso Atropin = 1 Papaverin = 1 spiel RF - `,' R-# 1i R mglkg `@ 30% 1 500/r, 30010 1 50°1n Hemmung Hemmung 25 - N3 H 2 1 2 1,75 0,94 19 - N3 H 1 0,5 0,24 1. V. M. = 145 21 - N3 CH:3 1 1. P. M. = 300 6 6 1 1 P. O. M. = 350 26 <::> - NZ> H 2 0,07 0,08 1,7 1,5 22 <Z> - N3 CH3 1 0,007 0,006 _ Hem- »Geschwür- fnfiltra- »Ka- fung mung Arterieller go n#- »Zug- »Erkundungs- zusammen- tions- min- der der Blutdruck Mus faden- drang-Test« Bei- Gelenk- Va s bei der Ratte Dln- ziehende anästhesie test« Nar- # - gegen- test« bei der Maus spiel schmerz field DES kose stimula- h ype r über DE-,o - wesentliche Wirkung« Procain Atropin -= 1 1°/n ° 1 mg/kg DE'@' der Ratte 0 normal Acetyl- mR kg Verringerung mg/kg Atropin--1 cholin 2 3 2 6,5 4 5 2 0,160 3 5 + -- 6 2 7,2 7 10 1,25 8 2 9 10 11 12 13 5,8 14 1 3 15 0,33 bis 12 >2 7 2 0,5 0 + + 0,97 bis 24 16 17 0,58 bis 12 >2 8 0,2 0 - 10 + 18 1,6 20 23 1 ä 12 >2 2,8 5 0,5 -i- - Fortsetzung Vertie- Hem- Anta- »Geschwür- Infiltra- »Ka- fung mung Arterieller gonis- »Zug- »Erkundungs- zusammen- tions- min- der der Blutdruck mus faden- drang-Test« Bei- Ziehende anästhesie Gelenk- test« Nar- Vagus- bei der Ratte gegen- Lest« bei der Maus Open- spiel schmerz field Wirkung« DES kose stimula- f hyper über DE;o wesentliche Procain mg/kg DE;o tion bei h o Acet I- mg/kg Verringerung Atropin = I 1"/,> = I mg/kg der Ratte 0 normal chol Atropin= I 24 2,5 0,2 0 + + 25 19 5 21 0,50 bis 12 > 1 + 12 0,4 0 + 0,65 bis 24 26 >2 Y 22 i Die neuen Aminoalkylester gemäß der Erfindung können als antispastische, antiulceröse, die Bronchien erweiternde Mittel und als Lokalanästhetika, insbesondere zur Behandlung von Leiden verwendet werden, die in Zusammenhang mit der Cholinbildung stehen; ferner von Leiden, die in Zusammenhang mit der Histaminbildung stehen, da sie antiasthmatische und antiallergische Mittel darstellen. Sie dienen außerdem als psychodysleptische Mittel.The results of the pharmacological tests are summarized in the table below R3 Spasmodic effect Beet R - NR # nm ## atropine = 1 papaverine = 1 P \ -g / kg R # _-- '30 ° l0 1 50 "/ o 30 ° l0 1 50" i ° Inhibition inhibition 2 -N (CH 3 ) 2 H 1 0.5 0.5 3 - N (C2H5) 2 H 1 1st VM = 83 2 2nd 4 - N (CiH9) 2 H 1 1st VM = 65 0.007 0.01 5 -N3 H 1 1st VM = 92 0.7 0.8 0.8 0.7 6 - NZ> H 1 1st VM = 47 0.3 0.4 continuation Spasmolytic effect Rs __ At- Ri - N R-2 n LDäu Atropine = 1 Papaverine - = 1 game \ mg (kg R4 r; - 3 ° l0 1 50 ° Jo 30 ° J ° I SO ° Jo Inhibition inhibition 7 @ - -N3 H 1 1st VM = 37.5 0.18 0.15 8 -N @ OH 1 9 @ - -N3 CH3 1 0.66 0.67 10 - N3 CH3 1 0.01 0.004 11 @ - - N (CH3) 2 H 2 0.6 0.5 12 - N (C2H5) 2 H 2 0.73 1 13 - NZ> H 2 14 @ - - N Z:> H 2 0.08 0.01 1 - N (CH3) 2 H 1 1st VM = 71 IVM = 108 15 - N (C2H5) 2 H 1 1st PM = 1 75 4 3 0.8 1 POM = 290 POR> 290 16 @@ - N (CHs) 2 H 1 IVM = 75 1st PM = 155 17 N # H 1 2 , 5 5.5 - POM = 200 POR> 200 18 -NZ> H 1 IVM = 57 20 CD - N - / OH 1 1st VM = 85 23 -N (CH3) 2 H 2 1. PM = 220 3.8 3.1 0.66 0.70 POM = 375 POR> 350 24 O - N (C2H5) 2 H 2 1st VM = 70 2 2nd __ Continuation __ spasmolytic effect LDso atropine = 1 papaverine = 1 play RF - `, 'R- # 1i R mglkg `@ 30% 1 500 / r, 30010 1 50 ° 1n Inhibition inhibition 25 - N3 H 2 1 2 1.75 0.94 1 9 - N3 H 1 0.5 0.24 1st VM = 145 21 - N3 CH: 3 1 1st PM = 300 6 6 1 1st POM = 350 26 <::> - NZ> H 2 0.07 0.08 1.7 1.5 22 <Z> - N3 CH 3 1 0.007 0.006 _ Hem- »Ulcer filtra-» bulging arterial go n # - »train-» exploratory Composition- lowering the blood pressure Mus thread urge test «At- joint- Va s in the rat Dln- pulling anesthesia test “Nar- # - counter-test” in the mouse game pain field DES kose stimula- h ype r over DE, o - essential Effect «Procaine Atropine - = 1 1 ° / n ° 1 mg / kg DE '@' of the rat 0 normal acetyl- mR kg reduction mg / kg atropine - 1 choline 2 3 2 6.5 4th 5 2 0.160 3 5 + - 6 2 7.2 7 10 1.25 8 2 9 10 11 12th 13 5.8 14th 1 3 15 0.33 to 12> 2 7 2 0.5 0 + + 0.97 to 24 16 17 0.58 to 12> 2 8 0.2 0 - 10 + 18 1.6 20th 23 1 ä 12> 2 2.8 5 0.5 -i- - continuation Vertie- Hem- Anta- »Ulcer- infiltra-» cavitation arterial gonis- »pull-» exploratory compo- sition lower blood pressure must thread urge test « Pulling anesthesia joint test «Nar- Vagus- in the rat against- Read« in the mouse Open- game pain field Effect «DES kose stimula- f hyper over DE; o essential Procaine mg / kg DE; o tion at ho Acet I mg / kg reduction Atropine = I 1 "/,> = I mg / kg of the rat 0 normal chol Atropine = I. 24 2.5 0.2 0 ++ 25th 19 5 21 0.50 to 12> 1 + 12 0.4 0 + 0.65 to 24 26> 2 Y 22 i The new aminoalkyl esters according to the invention can be used as antispastic, antiulcer, bronchodilating agents and as local anesthetics, in particular for the treatment of ailments related to choline formation; also of ailments related to the formation of histamine, since they are anti-asthmatic and anti-allergic agents. They also serve as psychodysleptic agents.

Besonders interessante Verbindungen sind der ß-Pyrrolidinoäthylester der a-Cyclopentyl-a-thienyl-3-glykolsäure (Beispiel 5), die ß-Diäthylaminoäthylester (Beispiel 15), der (3-Pyrrolidino-äthylester (Beispiel 17), der ß-Pyrrolidino-a-methyläthylester (Beispiel 21), der y - Dimethylaminopropylester (Beispiel 23) und der y-Diäthylaminopropylester (Beispiel 24) der a-Cyclohexyl-a-thienyl-3-glykolsäure.Particularly interesting compounds are the ß-pyrrolidinoethyl ester of a-cyclopentyl-a-thienyl-3-glycolic acid (Example 5), the ß-diethylaminoethyl ester (Example 15), the (3-pyrrolidino-ethyl ester (Example 17), the ß-pyrrolidino α-methylethyl ester (Example 21), the γ-dimethylaminopropyl ester (Example 23) and the γ-diethylaminopropyl ester (Example 24) of α-cyclohexyl-α-thienyl-3-glycolic acid.

Claims

A process for the preparation of aminoalkyl esters of thienyl-3-glycolic acid and its Sänreanlagerungs- and quaternary ammonium salts of the general formula irr R1 represents the cyclopentyl or cyclohexyl radical, R2 represents a hydrogen atom or the methyl group, h = 1 or 2, R3 and R4 represent hydrogen atoms or alkyl radicals with 1 to 4 carbon atoms or the benzyl radical, or R3 and R4 together with the nitrogen atom represent a pyrrolidine, Form piperidine, morpholine or an azacycloheptane radical, characterized in that in a manner known per se a) thienyl-3-glycolic acids of the general formula or their salts, in which R1 has the meaning given, with an aminoalkyl halide of the general formula converts, in which R2, R3, R4 and n have the meaning given.