DE1234229B

DE1234229B - Verfahren zur Herstellung von Aminoalkylestern der Thienyl-3-glykolsaeure sowie ihren Saeureanlagerungs- und quaternaeren Ammoniumsalzen

Info

Publication number: DE1234229B
Application number: DES94911A
Authority: DE
Inventors: Pierre Henri Francois Laurent; Andre Lucien Adrien Pons; Max Fernand Robba
Original assignee: Laboratoires Innothera SAS
Current assignee: Laboratoires Innothera SAS
Priority date: 1964-01-04
Filing date: 1965-01-02
Publication date: 1967-02-16
Also published as: FR1402863A; GB1062070A

Description

Verfahren zur Herstellung von Aminoalkylestern der Thienyl-3-glykolsäure sowie ihren Säureanlagerungs- und quaternären Ammoniumsalzen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Aminoalkylestern der Thienyl-3-glykolsäure sowie deren Anlagerungssalzen mit pharmakologisch geeigneten anorganischen und organischen Säuren und ihren quaternären Ammoniumsalzen.
Die Verfahrensprodukte, die in ihrer racemischen oder optisch aktiven Form vorliegen - können, entsprechen der allgemeinen Formel in der R1 der Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest, R'2 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, f2 = 1 oder 2, R3 und R4 Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Benzylrest bedeuten oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin- oder einen Azacycloheptanrest bilden.
Die Verfahrensprodukte wirken, wie an Hand der nachfolgend angegebenen Tests nachgewiesen wird krampflösend (M a g n u s; Arch. d. ges. Physiologie, 1905, Bd. 108, S. 1 bis 71); antiulcerös (H a n s o n und B r o d i e, J. Appl. Physiol., 1960, Bd. 15, S.291, 294); lokalanästhetisch (M o u k h t a r , C. R. Soc. Biol. Paris, 1909, Bd. 61, S. l87); und beruhigend (B o i s s i e r und Mitarbeiter, Medicina Experimentalis, 1960, Bd. 3, S. 1, 81, 84).
Außerdem wurde auf Grund der bisherigen klinischen Beobachtungen eine psychodysleptische Wirkung festgestellt.
Die Verfahrensprodukte erhält man in an sich bekannter Weise dadurch, daß man z. B. Thienyl-3-glykolsäuren der allgemeinen Formel in der R1 die angegebene Bedeutung hat, als Racemat oder nach der Trennung in die rechtsdrehende und linksdrehende Form mit einem Aminoalkylhalogenid der allgemeinen Formel in der R2, R3 und R4- die angegebene Bedeutung haben, kondensiert, wobei man die Halogenide der Aminoester erhält. Die Kondensation känn in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, insbesondere in Isopropanol, unter Erhitzen unter Rückfluß erfolgen.
Zweckmäßig erhitzt man ein Gemisch aus äquimolaren Mengen der Thienyl-3-glykolsäure und des Aminoalkylchlorids in Isopropanol 15 bis 20 Stunden unter Rückfluß, destilliert dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und kristallisiert den Rückstand aus einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln um. Bei der Umsetzung der Thienyl-3-glykolsäuren mit dem Aminoalkylhalogenid kann in bestimmten Fällen an Stelle der Säure auch eines ihrer Salze, insbesondere das Natrium-, Kalium- oder Silbersalz, verwendet werden.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Beispiel 1 Cyclohexylthienyl-3-glykolsäure (7,2g) und Dimethylaminochloräthan (3,2g) werden 17 Stunden in 70 ccm wasserfreiem Isopropanol unter Rückfluß erhitzt. Das Isopropanol wird bei einem Druck von 50 mm bei 50°C abdestilliert. Der Rückstand wird durch Umkristallisation aus einem Äthanol-Äthyläther-Gemisch gereinigt. Man erhält farblose Kristalle vom F. 160°C.
Die Cyclohexylthienyl-3-glykolsäure sowie deren Methylester war auf folgendem Weg hergestellt worden: Man erhitzt das nach A. J. S p e z i a 1 e und H. W. F r a z i e r (Journ. Ord. Chem., 1961, Bd. 26, S. 3176) hergestellte Diäthylamid der Cyclohexylglyoxylsäure (142 g) 30 Stunden in wäßriger Salzsäure (1420 ccm HCI + 3200 ccm H20) unter Rückfluß. Das Produkt wird mit Äthyläther extrahiert und das Lösungsmittel aus dem Extrakt abgedampft. Kp.i,;: 115 bis 120°C; farblose Kristalle vom F. 53'C.
Eine Ätherlösung der Cyclohexylglyoxylsäure (37 g) wird mit einer Ätherlösung von Thienyl-3-lithium versetzt, das aus Lithium (11 g), n-Butylbromid (83g) und 3-Bromthiophen (54g) erhalten worden war. Man erhält farblose Kristalle der Cyclohexylthienyl-3-glykolsäure vom F. 162°C, die in Äther und Äthanol löslich sind. Der durch Umsetzung mit Diazomethan hergestellte, in Form farbloser Kristalle erhaltene Methylester schmilzt bei 89°C. Beispiel 2 Nach dem Verfahren des Beispiels 1 erhält man bei Umsetzung der Cyclopentylthienyl-3-glykolsäure mit fl-Dimethylaminochloräthan das Hydrochlorid des Cyclopentylthienyl - 3 - glykolsäure - Et - dimethylamino-äthylesters, das nach der Kristallisation aus Äthanol bei 182°C schmilzt.
Die dazu benötigte Cyclopentylthienyl-3-glykolsäure war wie folgt hergestellt worden Das in wasserfreiem Äther (400 ccm) aus Cyclopentylbromid (200 g) und Magnesium (33,2 g) erhaltene Cyclopentylmagnesiumbromid gibt man bei -20°C zu einer Lösung von N,N-Diätlayläthylcarbamat (180 g) in Äther (50 ccm). Man läßt die Temperatur innerhalb einer Stunde auf -5'-C ansteigen und hydrolysiert dann mit wäßriger Essigsäure. Darauf extrahiert man mit Äthyläther und destilliert unter Vakuum. Man erhält bei einem Druck von 15 mm bei 130 bis 150'C das N,N-Diäthylamid der Cyclopentylgiyoxylsäure, das mit N,N-Diäthyläthylcarbamat verunreinigt ist. Das Gemisch (157 g) wird durch 17stündiges Erhitzen unter Rückfluß in Wasser (3 Liter) und Salzsäure (1,2 Liter) hydrolysiert. Darauf wird mit Äther extrahiert und unter Vakuum destilliert. Kp. 125°C. Farblose hygroskopische Kristalle (F. 54=C), die bei 0,01 mm sublimieren.
Man versetzt die Cyclopentylglyoxylsäure (22 g) mit einer Lösung von Thienyl-3-lithium, das aus 3-Bromthiophen (41 g), Lithium (4,4 g) und n-Butylbromid (43 g) erhalten wurde. Man erhält farblose Kristalle der Cyclopentylthienyl-3-glykolsäure, die in Äthyläther und Äthanol löslich sind (F. 140'C).

Nach dem Verfahren des Beispiels 1 oder 2 erhält man ferner die Hydrochloride der in der nachfolgenden Tabelle angegebenen Verfahrensprodukte

R3 __

Beispiel RI -N@ R2 n F. Usunittel für die

Kristallisation

R4-

/C@Hs

3 ß - N H 1 173 ° C Äthanol

\C2Hs

4 N /CjH9 D - H 1 130°C Äthanol

\CiHs

5 ß - N3 H 1 1540C Äthanol

6 - ND H 1 182°C Äthanol

7 - N3 H 1 1530C Äthanol

8 - N@ O H 1 138 ° C Äthanol

9 -N3 CH3 1 200°C Äthanol

Fortsetzung

R3

Beispiel RI -N R2 n F. Lösungsminel für die-

Kristallisation

10 -N 3 CH3 1 195°C Äthanol

/CH3

11 - N H 2 1370C . Acetonitril

ID \ CH3

/C2H5

12 - N H 2 1250C Acetonitril

LD \C2H5

13 L:> - N3 H 2 1600C Acetonitril

14 - N@ H 2 1890c Acetonitril

15 C> - N /C2H5 H 1 2070C Acetonitril

\C2H5

C4Hs

16 - N H 1 132"C Athanol-i-Athyläther

C> \C4Hs

17 <:D - N3 H 1 184°C Äthanol

18 <:> - N3 H 1 169"C Äthanol-f-Athyläther

19 - N 3 H 1 1560C Athanol+Athyläther

20 <D - N O H 1 1880c Acetonitril

u

21 -N3 CH3 1 180°C Aihanol+Athyläther

22 -N3 CH3 1 200°C Äthanol

/CH3

23 - N H 2 1710C Acetonitril

C> \CH3

24 C> - N /C2H5 H 2 132"C Athanol+Athyläther

\C2H5

25 - N3 H 2 1510c Athanol+Athyläther

26 <:> - ND H 2 154°C Acetonitril

Die neuen Aminoallylester der Cyclopentyl- und Cyclohexylthienyl-3-glykolsäure wurden einer gründlichen pharmakologischen Untersuchung unterworfen.

Die LDSo wurde nach der Methode von M i 1 1 e r und T a i n t e r ermittelt. In der nachfolgenden Tabelle bedeutet IVM die intravenöse Injektion bei Mäusen, IPM die intraperitoneale Injektion bei Mäusen, POM die perorale Verabreichung an Mäuse und POR die perorale Verabreichung an Ratten.
Die spasmolytische Wirkung wurde in folgender Weise am Zwölffingerdarm der Ratte ermittelt: Die Atropinwirkung gegenüber der Wirkung von Acetyl-f-methylcholin, wobei als Einheit die Wirkung von Atropinsulfat zugrunde gelagt wurde.
Die Papaverinwirkung gegenüber der Wirkung von Bariumchlorid, wobei als Einheit die Wirkung von Papaverinhydrochlorid zugrunde gelegt wurde.
Die Infiltrationsanästhesie wurde nach der Methode von M o u k h t a r (C. R. Soc. Biol., 1909, Bd.61, S.187) bestimmt, wobei als Einheit die Wirkung von 1 o/oigem Procainhydrochlorid zugrunde gelegt wurde.
Die »Geschwür - zusammenziehende Wirkung« (ulcere de contrainte) wurde nach der Methode von H a n s o n und B r o d i e (J. of appl. Physiol., 1960, Bd. 15, S.291) bestimmt, wobei als Einheit die Wirkung von 24 mg/kg Atropinsulfat zugrunde gelegt wurde.
Die Wirkung gegen Gelenkschmerzen wurde in der Weise ermittelt, daß man die Produkte lokal in die Tibia tarsale einspritzte, die zuvor durch Injektion von 10%igem Silbernitrat schmerzhaft gemacht worden war. Die das Auftreten von Schmerzen verhindernden Produkte sind mit (+) gekennzeichnet.
Der »Kamintest« (test de la cheminee) wurde nach der Methode von B o i s s i e r , T a r d y und D i v e r r e s (Medie. Exper., 1960, Bd. 3, S. 1 bis 81) durchgeführt. Der »Zugfadentest« (test du fil de traction) wurde nach der Methode von C o u r v o i s i e r und J u -1 o u (J. chim. exper. psychopath., 1956, Bd. 17, S.25) ermittelt, wobei die erhaltenen Ergebnisse als ED5o ausgedrückt sind.
Der »Test zur Feststellung des Erkundungsdrangs« der Maus (test de Factivit@ exploratrice) wurde nach der Methode von B o i s s i e r und S i m o n (Therapie, 1962, Bd. 17, S. 1225) durchgeführt. Die Produkte, die zu einer Unterbindung dieser Eigenschaft führten, wurden mit (-r) bezeichnet.
Die Hemmung der elektrischen Stimulation des Vagus wurde an der mit Urethan narkotisierten Ratte bestimmt, wobei Atropin als Einheit zugrunde gelegt wurde.
Die Wirkung auf den arteriellen Blutdruck und der Antagonismus gegenüber Acetylcholin wurde an narkotisierten Ratten bestimmt. Die Verbindungen, die zu einem Uberdruck führten, wurden mit (---) und die zu einem Unterdruck führenden Verbindungen wurden mit (-) bezeichnet. Diejenigen Verbindungen, die den durch Acetylcholin verursachten Unterdruck verringerten, sind mit (-) und diejenigen, die ihn nicht modifizieren, mit (-) bezeichnet.
Die Vertiefung der Narkose wurde durch Ermittlung der Fähigkeit von Tieren, die gerade aus einem Barbitursäureschlaf erwachten (Hexabarbital, 100 mg/kg intraperitoneal), nach der Verabreichung der Verbindungen gemäß der Erfindung wieder einzuschlafen, untersucht. Die erhaltenen Ergebnisse sind als ED5o ausgedrückt.
Der Open-Field-Test wurde nach der Methode von B o i s s i e r in »Therapie«, 1961, Bd. 2, S. 278 bis 286, durchgeführt. Mit (rt) wurden die Tiere bezeichnet, die eine gedämpfte Verhaltensweise bei der Untersuchung zeigten.

Die Ergebnisse der pharmakologischen Untersuchungen sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt

R3 Spasmoiytische Wirkung

Beet R - N R# n m ## Atropin = 1 Papaverin = 1

P \ -g/kg

R#_--' 30°l0 1 50"/o 30°l0 1 50"i°

Hemmung Hemmung

2 -N(CH3)2 H 1 0,5 0,5

3 - N(C2H5)2 H 1 1. V. M. = 83 2 2

4 - N(CiH9)2 H 1 1. V. M. = 65 0,007 0,01

5 -N3 H 1 1. V. M. = 92 0,7 0,8 0,8 0,7

6 - NZ> H 1 1. V. M. = 47 0,3 0,4

Fortsetzung

Spasmolytische Wirkung

Rs __

Bei- Ri - N R-2 n LDäu Atropin = 1 Papaverin -= 1

spiel \ mg(kg

R4 r; - 3°l0 1 50°Jo 30°J° I SO°Jo

Hemmung Hemmung

7 @- -N3 H 1 1. V. M. = 37,5 0,18 0,15

8 -N@ O H 1

9 @- -N3 CH3 1 0,66 0,67

10 - N3 CH3 1 0,01 0,004

11 @-- - N(CH3)2 H 2 0,6 0,5

12 - N(C2H5)2 H 2 0,73 1

13 - NZ> H 2

14 @-- - NZ:> H 2 0,08 0,01

1 - N(CH3)2 H 1 1. V. M. = 71

I. V. M. =108

15 - N(C2H5)2 H 1 1. P. M. = 175

4 3 0,8 1

P. O. M. = 290

P. O. R. > 290

16 @@ - N(CHs)2 H 1

I. V. M. = 75

1. P. M. = 155

17 N# H 1 2,5 5,5

-

P. O. M. = 200

P. O. R. > 200

18 -NZ> H 1 I. V. M. = 57

20 CD - N --/ O H 1

1. V. M. = 85

23 -N(CH3)2 H 2 1. P. M. = 220 3,8 3,1 0,66 0,70

P. O. M. = 375

P. O. R. > 350

24 O - N(C2H5)2 H 2 1. V. M. = 70 2 2

__ Fortsetzung __

spasmolytische Wirkung

LDso Atropin = 1 Papaverin = 1

spiel RF - `,' R-# 1i

R mglkg

`@ 30% 1 500/r, 30010 1 50°1n

Hemmung Hemmung

25 - N3 H 2 1 2 1,75 0,94

19 - N3 H 1 0,5 0,24

1. V. M. = 145

21

- N3 CH:3 1 1. P. M. = 300 6 6 1 1

P. O. M. = 350

26 <::> - NZ> H 2 0,07 0,08 1,7 1,5

22 <Z> - N3 CH3 1 0,007 0,006

_ Hem-
»Geschwür- fnfiltra- »Ka- fung mung Arterieller go n#- »Zug- »Erkundungs-
zusammen- tions- min- der der Blutdruck Mus faden- drang-Test« Bei- Gelenk- Va s bei der Ratte Dln-
ziehende anästhesie test« Nar- # - gegen- test« bei der Maus
spiel schmerz field
DES kose stimula- h ype r über DE-,o - wesentliche
Wirkung« Procain
Atropin -= 1 1°/n ° 1 mg/kg DE'@' der Ratte 0 normal Acetyl- mR kg Verringerung
mg/kg Atropin--1 cholin
2
3 2 6,5
4
5 2 0,160 3 5 + --
6 2 7,2
7 10 1,25
8 2
9
10
11
12
13 5,8
14
1 3
15 0,33 bis 12 >2 7 2 0,5 0 + +
0,97 bis 24
16
17 0,58 bis 12 >2 8 0,2 0 - 10 +
18 1,6
20
23 1 ä 12 >2 2,8 5 0,5 -i- -

Fortsetzung

Vertie- Hem- Anta-

»Geschwür- Infiltra- »Ka- fung mung Arterieller gonis- »Zug- »Erkundungs-

zusammen- tions- min- der der Blutdruck mus faden- drang-Test«

Bei- Ziehende anästhesie Gelenk- test« Nar- Vagus- bei der Ratte gegen- Lest« bei der Maus Open-

spiel schmerz field

Wirkung« DES kose stimula- f hyper über DE;o wesentliche

Procain mg/kg DE;o tion bei h o Acet I- mg/kg Verringerung

Atropin = I 1"/,> = I mg/kg der Ratte 0 normal chol

Atropin= I

24 2,5 0,2 0 + +

25

19 5

21 0,50 bis 12 > 1 + 12 0,4 0 +

0,65 bis 24

26 >2 Y

22 i

Die neuen Aminoalkylester gemäß der Erfindung können als antispastische, antiulceröse, die Bronchien erweiternde Mittel und als Lokalanästhetika, insbesondere zur Behandlung von Leiden verwendet werden, die in Zusammenhang mit der Cholinbildung stehen; ferner von Leiden, die in Zusammenhang mit der Histaminbildung stehen, da sie antiasthmatische und antiallergische Mittel darstellen. Sie dienen außerdem als psychodysleptische Mittel.

Besonders interessante Verbindungen sind der ß-Pyrrolidinoäthylester der a-Cyclopentyl-a-thienyl-3-glykolsäure (Beispiel 5), die ß-Diäthylaminoäthylester (Beispiel 15), der (3-Pyrrolidino-äthylester (Beispiel 17), der ß-Pyrrolidino-a-methyläthylester (Beispiel 21), der y - Dimethylaminopropylester (Beispiel 23) und der y-Diäthylaminopropylester (Beispiel 24) der a-Cyclohexyl-a-thienyl-3-glykolsäure.

Claims

Patentanspruch Verfahren zur Herstellung von Aminoalkylestern der Thienyl-3-glykolsäure sowie ihren Sänreanlagerungs- und quaternären Ammoniumsalzen der allgemeinen Formel irr der R1 der Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest, R2 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, h = 1 oder 2, R3 und R4 Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Benzylrest darstellen, oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin- oder einen Azacycloheptanrest bilden, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise a) Thienyl-3-glykolsäuren der allgemeinen Formel oder deren Salze, in der R1 die angegebene Bedeutung hat, mit einem Aminoalkylhalogenid der allgemeinen Formel umsetzt, in der R2, R3, R4 und n die angegebene Bedeutung haben.