DE1228270B

DE1228270B - Verfahren zur Herstellung von Chromanderivaten

Info

Publication number: DE1228270B
Application number: DEH52813A
Authority: DE
Inventors: Dr Rudolf Rueegg; Dr Peter Schudel
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1963-07-04
Filing date: 1964-05-29
Publication date: 1966-11-10
Also published as: US3317564A; DK112321B; CH424801A; BE649965A; GB1011319A; NL6406880A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL:

C07d

Deutsche KL: 12 q - 24

Nummer: 1228270

Aktenzeichen: H 52813IV b/12 q

Anmeldetag: 29. Mai 1964

Auslegetag: 10. November 1966

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Chromanderivaten der allgemeinen Formel

Verfahren zur Herstellung von
Chromanderivaten

R³

CH₃

in der einer der Reste R¹, R² und R³ einen niedrigen Alkyl- oder Alkoxyrest und die anderen Reste ein Wasserstoffatom, einen niedrigen Alkyl- oder Alkoxyrest, R⁴ ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkylrest bedeuten und η eine ganze Zahl von 1 bis 9 darstellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Chromenderivat der allgemeinen Formel

Anmelder:

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter:

Dr. G. Schmitt, Rechtsanwalt,

Lörrach (Bad.), Friedrichstr. 3

Als Erfinder benannt:

Dr. Rudolf Rüegg, Bottmingen;

Dr. Peter Schudel, Münchenstein (Schweiz)

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 4. Juli 1963 (8310)

R⁴O

-./CH₃

CH₃

in der R¹, R², R³, R⁴ und η die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder einen Ester desselben in alkoholischer Lösung unter Rückflußtemperatur mit einem Alkalimetall reduziert.

Es ist bekannt, Chromane, die der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungsklasse angehören, durch Cyclisieren der entsprechenden substituierten Benzohydrochinone herzustellen (Journal of the American Chemical Society, 82 [1960], S. 4744/4745). Die nach diesem Verfahren anfallenden Produkte sind jedoch mehr oder weniger durch schwer abtrennbare Beiprodukte als Folge störender Nebenreaktionen im Bereich der ungesättigten Seitenkette verunreinigt. Die Reindarstellung der Cyclisierungsprodukte ist hierdurch erschwert und verlustreich.

Durch das erfindungsgernäße Verfahren ist es möglich, die bisher synthetisch nur schwer zugangliehen Chromane der oben angegebenen allgemeinen Formel in einfacher Weise herzustellen.

Als Ausgangsverbindungen für das erfind ungsgemäße Verfahren können z. B. entsprechende Chromene der Tocopherol- oder Ubichinon-Reihe eingesetzt werden. Vorzugsweise werden als Ausgangsstoffe Verbindungen verwendet, bei denen der Rest in der 2-Stellung drei, acht oder neun Isoprenreste enthält. Die zu verwendenden Chromene können z. B. in bekannter Weise aus den entsprechenden Chinonen durch Erwärmen mit Pyridin hergestellt werden.

Die Hydrierung wird zweckmäßigerweise durch Eintragung eines Alkalimetalls, insbesondere von Natrium, in eine alkoholische Lösung der Ausgangsverbindung durchgeführt. Vorzugsweise werden die Ausgangsverbindungen, die auch in Form eines Esters, z. B. eines solchen mit einer niederen Alcancarbonsäure oder aromatischen Carbonsäure, insbesondere als Acetat oder Benzoat, eingesetzt werden können, in Äthanol gelöst. Aus dem Reaktionsgemisch können die anfallenden Chromanderivate in an sich üblicher Weise isoliert werden. Die Verfahrensprodukte besitzen zum Teil hohe Vitamin-E-Aktivität — insbesondere im Atmungskettentest — und können als Antioxydantien verwendet werden.

Beispiel 1

5,3 g 2,5,7,8-Tetramethyl-2-[4',8^/,12^/-trimethyl-tridecatrien - (3',7',H') - yl - (1')] - 6 - oxy - chromen - (3,4)

609710/310

15

werden in 150 ecm siedendem absolutem Äthylalkohol gelöst, mit 53 g Natriumschnitzel versetzt und bis zur vollständigen Auflösung des Natriums etwa 2 bis 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, und ausfallendes gallertartiges Natriumäthylat wird durch Zugabe von absolutem Äthylalkohol wieder in Lösung gebracht. Sobald das zugesetzte Natrium vollständig gelöst ist, wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 250 ecm wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung versetzt und das Ganze dreimal mit Äthyläther extrahiert. Die ätherische Phase wird abgetrennt, durch Schütteln mit Wasser neutralisiert und über Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert und das zurückbleibende braune öl durch Adsorption an 600 g neutralem Aluminiumoxyd (Aktivitätsstufe III) gereinigt. Durch Eluieren mit einem Gemisch von Petroläther—Äthyläther (40 : 1) werden 3,9 g 2,5,7,8-Tetramethyl-2-[4',8',12'-trimethyl-tridecatrien-(3',7',H')-yl-(r)]-6-chromanol erhalten, das im Kemresonanzspektrum die für die ungesättigte Seitenkette charakteristischen Banden bei 4,87 r (tau) (drei olefinische Wasserstoffe), 8,34 und 8,42 τ (vier olefinische Methylgruppen) zeigt; UV-Absorptionsspektrum: Imax = 289 bis 290 Πΐμ (Extinktionskoeffizient EJl = 77,0 in Alkanol 96%).

Beispiel 2

2,35 g 2,5,8-Trimethyl-2-[4',8^/,12'-trimethyl-tridecatrien - (3',7', 11') - yl - (1')] - 6 - oxy - chromen - (3,4) werden in 200 ecm absolutem Äthylalkohol gelöst und in der Siedehitze mit 23,5 g Natriumschnitzel versetzt. Das Reaktionsgemisch wird am Rückfluß erhitzt, bis das Natrium vollständig in Lösung gegangen ist, danach abgekühlt und nach der Zugäbe von 150 ecm wäßriger, gesättigter Natriumchloridlösung erschöpfend ausgeäthert. Die ätherische Phase wird abgetrennt, durch Schütteln mit Wasser neutralisiert, über Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Das zurückbleibende dickflüssige, bräunliche öl wird durch Kurzwegdestillation im Hochvakuum gereinigt. Es werden 1,15 g 2,5,8-Trimethyl - 2 - [4',8',12' - trimethyl - tricatrien - (3',7',Π')-yl-(l')]-6-chromanol vom Kp.0,03 210⁰C erhalten. Die Verbindung zeigt im Kemresonanzspektrum die für die ungesättigte Seitenkette charakteristischen Banden bei 4,9 τ (drei olefinische Wasserstoffe), 8,35 und 8,42 τ (vier olefinische Methylgruppen); UV-Absorptionsspektrum: λτηαχ = 295 ηΐμ (Extinktionskoeffizient Ει* = 85,0 in Alkanol 96%).

Beispiel 3

500 mg 2,5-Dimethyl-7,8-dimethoxy-2-[4',8',12', 16',20',24',28',32' - octamethyl - tritriaconta - octaen-(3',7',11',15',19',23',27',3IO - yl - (1')] - 3,4 - dehydro-6-chromanyl-acetat werden in 3 ecm Isopropyläther und 25 ecm absolutem Äthylalkohol gelöst, in der Siedehitze mit 5 g Natriumschnitzel versetzt, und das Ganze wird 2 bis 3 Stunden bis zur vollständigen Auflösung des Natriums am Rückfluß unter Feuchtigkeitsausschluß erhitzt. (Ölbadtemperatur etwa 120° C). Hierbei ausfallendes Natriumäthylat wird durch Zugabe von absolutem Äthylalkohol wieder in Lösung gebracht. Sobald das zugesetzte Natrium vollständig gelöst ist, wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit mittelsiedendem Petroläther extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, durch Schütteln mit Wasser neutralisiert, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei 50° C konzentriert. Das zurückbleibende ölige 2,5-Dimethyl-7,8-dimethoxy-2-[4^/,8',12',16',20',24', 28',32'-octamethyl-tritriaconta-octaen-(3',7',ll',15', 19',23',27',31')-yl-(r)]-6-chromanol zeigt im Kernresonanzspektrum die für die ungesättigte Seitenkette charakteristischen Banden bei 4,88 τ (olefinische Wasserstoffe), 6,08, 6,13 r (zwei OCHrGruppen) und 7,45 r (benzoylische Methylgruppen). Die Ausbeute beträgt 350 mg.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Chromanderivaten der allgemeinen Formel

R¹

R⁴O

CH₃

in der einer der Reste R¹, R² und R³ einen niedrigen Alkyl- oder Alkoxyrest und die andern Reste ein Wasserstoffatom, einen niedrigen Alkyl- oder Alkoxyrest, R⁴ ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkylrest bedeuten und η eine ganze Zahl von 1 bis 9 darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Chromenderivat der allgemeinen Formel

R³

CH₃

in der R¹, R², R³, R⁴ und η die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder einen Ester desselben in alkoholischer Lösung unter Rückflußtemperatur mit einem Alkalimetall reduziert.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Patentschrift Nr. 719 438.

609 710/310 11.66 θ Bundesdruckerei Berlin