DE1213405B - Process for the preparation of 13-alkylgonatetraenen - Google Patents
Process for the preparation of 13-alkylgonatetraenenInfo
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DEUTSCHESGERMAN
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Deutsche Kl.: 12 ο-25/07 German class: 12 ο -25/07
1 213 405
S80015IVb/12o
20.Juni 1962
31. März 19661 213 405
S80015IVb / 12o
June 20, 1962
March 31, 1966
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 13-Alkylgonatetraenen.The present invention relates to a process for the preparation of 13-alkylgonatetraenes.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist ein solches zur Herstellung von 13-Alkylgonatetraenen und der entsprechenden D-Homo-Verbindungen der allgemeinen FormelThe inventive method is such for the preparation of 13-Alkylgonatetraenen and the corresponding D-homo compounds of the general formula
Verfahren zur Herstellung von
13-AlkylgonatetraenenProcess for the production of
13-alkylgonate tetraenes
in welcher R Wasserstoff oder eine gesättigte Alkylgruppe ist, R1 eine gesättigte Alkylgruppe, Vorzugsweise Methyl- oder Äthylgruppe, Q eine Methylenoder Äthylengruppe ist, Y eine ketalisierte Oxogruppe, vorzugsweise eine Äthylendioxygruppe, ist; H OH, H Acyloxy oder H Alkoxy ist und der Ring A weiter vorzugsweise mit einer 3-Hydroxy-, 3-Acyloxy- oder 3-Alkoxygruppe substituiert sein kann, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man nach an sich bekannten Methoden eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formelin which R is hydrogen or a saturated alkyl group, R 1 is a saturated alkyl group, preferably methyl or ethyl group, Q is a methylene or ethylene group, Y is a ketalized oxo group, preferably an ethylenedioxy group; H is OH, H acyloxy or H alkoxy and the ring A can further preferably be substituted with a 3-hydroxy, 3-acyloxy or 3-alkoxy group, which is characterized in that a corresponding compound of the general formula
in welcher R, R1 und Q die zuvor erwähnte Bedeutung haben, Y entweder die zuvor erwähnte Bedeutung hat und T eine äthylenische Bindung oder Y eine Oxogruppe und T eine gesättigte Bindung ist, selektiv reduziert.in which R, R 1 and Q have the aforementioned meaning, Y either has the aforementioned meaning and T is an ethylenic bond or Y is an oxo group and T is a saturated bond, selectively reduced.
Die Reduktion von Steroiden, welche äthylenische Bindungen in verschiedenen Stellungen in dem Kern aufweisen durch katalytische Hydrierung derselben sind bereits in der Literatur beschrieben worden: jedoch gegen Fieser und Fieser in »Natural Products related to Phenanthrene«, 1949,The reduction of steroids, which have ethylenic bonds in various positions in the Having a core by catalytic hydrogenation of the same have already been described in the literature been: but against Fieser and Fieser in "Natural Products related to Phenanthrene", 1949,
Anmelder:Applicant:
Dr. Herchel Smith,Dr. Herchel Smith,
Wayne, Delaware, Pa. (V. St. A.)Wayne, Delaware, Pa. (V. St. A.)
Vertreter:Representative:
Dr. M. EuleDr. M. Owl
und Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. W. J. Berg,and Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. W. J. Berg,
Patentanwälte, München 2, Hilblestr. 20Patent Attorneys, Munich 2, Hilblestr. 20th
Als Erfinder benannt:Named as inventor:
Dr. Herchel Smith,Dr. Herchel Smith,
Dr. G. A. Hughes,Dr. G. A. Hughes,
Wayne, Delaware, Pa. (V. St. A.)Wayne, Delaware, Pa. (V. St. A.)
Beanspruchte Priorität:Claimed priority:
Großbritannien vom 22. Juni 1961 (22 637)Great Britain 22 June 1961 (22 637)
auf S. 624 an, daß von Doppelbindungen, welche in der 7(8)-, 8(9)-, 8(14)- oder 14(15)-Stellung angeordnet sind, gewöhnlich nur diejenigen in der letztgenannten Stellung einer katalytischen Hydrierung zugänglich sind. Untersuchungen von B a r t ο η und C ο χ, J. Chem. Soc, 1949, S. 214, über die katalytische Hydrierung eines Ergostanderivates mit zwei Doppelbindungen in 8(9)- und 14(15)-Stellung gaben an, daß ein solches System schwierig zu hydrieren ist und daß, wenn die Hydrierung erfolgreich ist, ein großer Anteil durch 1,4-Addition gebildeter Verbindungen und unter nur teilweiser Sättigung vor sich geht. Im Gegensatz hierzu werden verfahrensgemäß die 8(9)-ungesättigten Verbindungen mit einem gesättigten Ring D in hoher Ausbeute gebildet, und es ist hierbei weder eine 1,4-Addition noch ein Widerstand gegen Reduktion beobachtet worden.on p. 624 that of double bonds which are arranged in the 7 (8) -, 8 (9) -, 8 (14) or 14 (15) position are, usually only those in the latter position of a catalytic hydrogenation are accessible. Studies by B a r t ο η and C ο χ, J. Chem. Soc, 1949, p. 214, on the catalytic hydrogenation of an ergostane derivative with two double bonds in the 8 (9) and 14 (15) positions stated that such a system is difficult to hydrogenate and that if the hydrogenation is successful is, a large proportion of compounds formed by 1,4-addition and only partially Saturation is going on. In contrast, according to the method, the 8 (9) -unsaturated compounds formed with a saturated ring D in high yield, and there is neither a 1,4-addition here still resistance to reduction has been observed.
Die 13-ständige Gruppe R1 hat vorzugsweise weniger als 20, insbesondere weniger als 10 Kohlenstoffatome; z.B. kann sie eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl- oder eine Cetylgruppe sein. Eine Alkylgruppe mit weniger als 5 Kohlenstoffatomen ist sehr geeignet. Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen mit R1, wenn dieses wenigstens 2 Kohlenstoffatome hat.The 13-position group R 1 preferably has fewer than 20, in particular fewer than 10 carbon atoms; For example, it can be a methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, η-butyl, isobutyl or a cetyl group. An alkyl group with fewer than 5 carbon atoms is very suitable. Compounds with R 1 are of particular importance if this has at least 2 carbon atoms.
609 540/433609 540/433
Wenn eine oder beide R-Gruppen in einer Gruppe CR.2 eine Alkylgruppe ist, wie Methyl oder Äthyl, oder eine andere gesättigte Alkylgruppe mit weniger als 5 Kohlenstoffatomen, können Steroide mit 6- und 7-ständigen Alkylgruppen hergestellt werden. Vorzugsweise ist jede Gruppe R Wasserstoff.When one or both of the R groups in a group CR.2 is an alkyl group, such as methyl or ethyl, or another saturated alkyl group with fewer than 5 carbon atoms, steroids with 6 and 7-position alkyl groups are produced. Preferably each R group is hydrogen.
Beispiele für Acyloxy-nnd Alkoxygruppen, welche Teile der Gruppe Y bilden, sind Acetoxy-, Benzyloxy- und Methoxymethylenoxygruppen, und" wenn Y eine ketalisierte Oxogruppe ist, kann es z. B. eine Dialkoxy- oder Alkylendioxygruppe, insbesondere eine Äthylendioxygruppe sein.Examples of acyloxy and alkoxy groups, which Forming parts of group Y are acetoxy, benzyloxy and methoxymethyleneoxy groups, and "when Y is a ketalized oxo group, it may e.g. B. a dialkoxy or alkylenedioxy group, in particular be an ethylenedioxy group.
Der Ring A enthält vorzugsweise nur einen weiteren Substituenten, und zwar in 3-Stellung. Dieser weitere Substituent ist geeigneterweise eine Hydroxy-, Acyloxy-(z. B. Acetoxy-), Alkoxy- (ζ. B. Methoxy-), Amino-, Acylamino-, möno-Alkylamino- oder Dialkylamino- (z. B. eine Diäthylamino-)Gruppe.The ring A preferably contains only one further substituent, namely in the 3-position. This one more The substituent is suitably a hydroxy, acyloxy (e.g. acetoxy), alkoxy (ζ e.g. methoxy), Amino, acylamino, mono-alkylamino or dialkylamino (e.g. a diethylamino) group.
Vorzugsweise werden erfindungsgemäß Verbindungen hergestellt, in welcher das 14-ständige Wasserstoffatom sich in trans-Stellung zu der Gruppe R1 befindet, so daß die C : D-Ring-Verknüpfung trans ist. Die verfahrensgemäß eingesetzten Ausgangsverbindungen tragen vorzugsweise die 17-Hydroxygruppe in cis-Stellung zu der Gruppe R1 und zeigen die Konfiguration wie die durch Borhydridreduktion des entsprechenden Ketons hergestellten 17-Hydroxyverbindungen. Die Ausgangs-17-ketale tragen vorzugsweise die ketalisierte Carbonylgruppe symmetrisch bezüglich der Ebene des Cyclopentanringes.According to the invention, compounds are preferably prepared in which the 14-position hydrogen atom is in the trans position to the group R 1 , so that the C: D ring linkage is trans. The starting compounds used according to the process preferably have the 17-hydroxy group in the cis position to the group R 1 and have the same configuration as the 17-hydroxy compounds produced by borohydride reduction of the corresponding ketone. The starting 17-ketals preferably carry the ketalized carbonyl group symmetrically with respect to the plane of the cyclopentane ring.
Die selektive Reduktion der 14(15)-ständigen Doppelbindung kann durch katalytische Hydrierung unter Benutzung einer Katalysator-Lösungsmittel-Kombination, welche eine angemessene Selektivität zeigt, und Beendigung der Hydrierung, wenn die theoretische Menge an Wasserstoff absorbiert worden ist, erreicht werden. Lösungsmittel, welche die Selektivität unterstützen, sind die nichtprotonischen Lösungsmittel, d. h. Lösungsmittel, welche nicht sofort Wasserstoffionen bilden, z. B. aromatische und aliphatische Kohlenwasserstoffe und Äther, wie Benzol, Toluol und Dioxan. Andererseits scheinen im allgemeinen protonische Lösungsmittel, wie Essigsäure und Äthanol, unzureichende Selektivität zu gewährleisten.The selective reduction of the 14 (15) double bond can be achieved by catalytic hydrogenation using a catalyst-solvent combination that has adequate selectivity shows and termination of hydrogenation when the theoretical amount of hydrogen has been absorbed is to be achieved. Solvents that aid selectivity are the non-protonic ones Solvent, d. H. Solvents that do not immediately form hydrogen ions, e.g. B. aromatic and aliphatic hydrocarbons and ethers such as benzene, toluene and dioxane. On the other hand seem generally protonic solvents such as acetic acid and ethanol, insufficient selectivity to ensure.
Es wurde gefunden, daß ein mäßig aktiver Raney-Nickel-Katalysator in einem geeigneten Lösungsmittel im erfindungsgemäßen Verfahren eine gute Selektivität entfaltet. Wenn ein Raney-Nickel-Katalysator mit geringer Aktivität benutzt wird, geht die Hydrierung zu langsam: andererseits tendiert ein kräftiger Katalysator dazu, geringe Selektivität zu zeigen, und dadurch kann eine gewisse Sättigung der 8(9)-ständigen Doppelbindung [gleichzeitig mit der Hydrierung in der 14(15)-Stellung] hervorgerufen werden. • Wahlweise ist ein Palladiumkatalysator, z. B. Palladium auf Bariumsulfat, Calciumcarbonat oder Holzkohle sehr geeignet. Wo eine besondere Katalysator-Lösungsmittel-Kombination eine unzureichende Hydrierung bewirkt, ist es möglich, das Verfahren ohne ernstliche Verminderung der Selektivität durch Zugabe einer Spur von Äthanol zum Hydrierungsgemisch zu beschleunigen. It has been found that a moderately active Raney nickel catalyst in a suitable solvent a good selectivity developed in the process according to the invention. When using a Raney nickel catalyst If the activity is low, the hydrogenation is too slow: on the other hand, a more vigorous one tends to be Catalyst tends to show low selectivity, and this can lead to a certain saturation of the 8 (9) positions Double bond [simultaneously with the hydrogenation in the 14 (15) position]. • Optionally, a palladium catalyst, e.g. B. palladium on barium sulfate, calcium carbonate or Charcoal very suitable. Where a special catalyst-solvent combination causes insufficient hydrogenation, it is possible to use the process without seriously reducing the selectivity by adding a trace of ethanol to the hydrogenation mixture.
Die selektive Reduktion der Ausgangsmaterialien kann, wenn Y eine Oxogruppe und T eine gesättigte Bindung ist, z. B. auch mit einem Borhydrid oder mit Lithiumaluminiumhydrid bewirkt werden.The selective reduction of the starting materials can be carried out when Y is an oxo group and T is a saturated one Bond is e.g. B. can also be effected with a borohydride or with lithium aluminum hydride.
Die erfindungsgemaß herstellbaren Verbindungen sind als Zwischenprodukte in der Synthese von 18-homologenisierten und 8-Isosteroiden nützlich.The compounds which can be prepared according to the invention are used as intermediates in the synthesis of 18-homologated and 8-isosteroids useful.
Einige von ihnen haben wertvolle hormonale Wirksamkeiten, z. B. als blutcholesterolsenkende Mittel. So zeigt (±)-8-Dehydro-18-homoestradiol-3-methyläther diese Eigenschaft bei geringer Feminisierungswirkung. Some of them have valuable hormonal effects, e.g. B. as blood cholesterol lowering Middle. Thus shows (±) -8-dehydro-18-homoestradiol-3-methyl ether this property with little feminizing effect.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben, die Infraabsorptionsangaben (IR) beziehen sich auf die Lage der Maxima in cm-1 und die Ultraviolettabsorptionsangaben (UV) auf die Lage der Maxima in πΐμ, wobei die Zahlen in Klammern die molekularen Extinktionskoeffizienten bei diesen Wellenlängen angeben. The following examples explain the process according to the invention. The temperatures are given in degrees Celsius, the infra-absorption data (IR) relate to the position of the maxima in cm- 1 and the ultraviolet absorption data (UV) to the position of the maxima in πΐμ, with the numbers in brackets indicating the molecular extinction coefficients at these wavelengths.
Natriumborhydrid (0,5 g in Äthanol (60 cm3) wurde unter Rühren zu (±)-3-Methoxy-13-methylgona -1,3,5(10),8 - tetraen -17 - on [(±) - 8 - Dehydrooestron-methyläther] (2,0 g) in Äthanol (150 cm3) bei 14 bis 15° hinzugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Zimmertemperatur belassen, mit Eisessig angesäuert und bis zur Trockene unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser behandelt, extrahiert und die gewaschenen und getrockneten Extrakte eingedampft. Die Umkristallisation des Rückstandes aus einem Gemisch aus Methanol (15 cm3) und Wasser (3 cm3) ergab (±) - Methoxy - 13ß - methylgony -1,3, 5(10),8 - tetraen -17/3- öl [(±) - 8 - Dehydro - oestradiol-3-methyläther] (0,90 g); Schmelzpunkt 110 bis 112°. Eine Probe sublimierte bei 110°/10-4mm; UV 277 (14 500); die Analyse ergab 79,3% C, 8,4% H, die Bruttoformel C19H24O2, berechnet 80,2% C, 8,5% H.Sodium borohydride (0.5 g in ethanol (60 cm 3 ) was added, with stirring, to (±) -3-methoxy-13-methylgona -1,3,5 (10), 8 - tetraen -17 - one [(±) - 8 - dehydrooestrone methyl ether] (2.0 g) in ethanol (150 cm 3 ) was added at 14 to 15 ° The mixture was left at room temperature for 1 hour, acidified with glacial acetic acid and evaporated to dryness under reduced pressure treated with water, extracted and the washed and dried extracts evaporated. Recrystallization of the residue from a mixture of methanol (15 cm 3 ) and water (3 cm 3 ) gave (±) - methoxy - 13β - methylgony -1,3,5 (10), 8 - tetraene -17 / 3-oil [(±) - 8 - dehydro - oestradiol-3-methyl ether] (0.90 g); melting point 110 to 112 °. A sample sublimed at 110 ° / 10- 4 mm; UV 277 (14 500); the analysis showed 79.3% C, 8.4% H, the gross formula C19H24O2, calculated 80.2% C, 8.5% H.
(±)-13j8-Äthyl-3-methoxygona-l,3,5(10),8,14-pentaen-17/S-ol [(±)-8,14-Bisdehydro-18-honio-oestradiol-3-methylätherJ (2,0 g) in Benzol (200 cm3) wurde mit 10%iger palladisierter Holzkohle (0,3 g) in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, bis die für die Halbhydrierung notwendige Menge Wasserstoff absorbiert worden war. Filtration des Katalysators und Verdampfung des Lösungsmittels ergaben einen Rückstand, welcher aus wäßrigem Methanol umkristallisiert wurde, um (±)-13/S-Äthyl-3-methoxygona -1,3,5(10),8 - tetraen -17/3 - öl [(±) - 8 - DehydrolS-homo-oestradiol-S-methyläther] (1,2 g) zu ergeben; Schmelzpunkt 108 bis 115°; UV 180 (14 900).(±) -13j8-ethyl-3-methoxygona-1, 3,5 (10), 8,14-pentaen-17 / S-ol [(±) -8,14-bisdehydro-18-honio-oestradiol-3 Methyl ether (2.0 g) in benzene (200 cm 3 ) was shaken with 10% palladized charcoal (0.3 g) in a hydrogen atmosphere until the amount of hydrogen necessary for half-hydrogenation had been absorbed. Filtration of the catalyst and evaporation of the solvent gave a residue which was recrystallized from aqueous methanol to give (±) -13 / S-ethyl-3-methoxygona -1,3,5 (10), 8-tetraene -17/3 - to give oil [(±) - 8 - DehydrolS-homo-oestradiol-S-methyl ether] (1.2 g); Melting point 108 to 115 °; UV 180 (14,900).
(±)-13/S-Äthyl-3-methoxygona-l,3,5(10),8-tetraen-17-on [(±)-8-Dehydro-18-homo-oestron-methyläther] (16,8 g) wurde zu einer Lösung von Natriumborhydrid (6 g) in Methanol (500 cm3) hinzugegeben. Das Gemisch wurde gerührt und kochte bald spontan. Als alles Material hinzugefügt war und die Reaktion abgeklungen war, wurde Essigsäure (15 cm3) hinzugegeben. Das Gemisch wurde eingedampft, Wasser hinzugefügt und das Erzeugnis mit Äther extrahiert. Der Rückstand der verdampften gewaschenen und getrockneten Extrakte ergab rohen kristallinen (±) -13β - Äthyl - 3 -methoxygona -1,3,5(10),8 - tetraen-17j8-ol f(±)-8-Dehydro-18-homo-oestradiol-3-methyläther] (16,8 g); Schmelzpunkt 102 bis 105° nach Umkristallisieren aus Acetonitril.(±) -13 / S-ethyl-3-methoxygona-l, 3,5 (10), 8-tetraen-17-one [(±) -8-dehydro-18-homo-oestrone methyl ether] (16, 8 g) was added to a solution of sodium borohydride (6 g) in methanol (500 cm 3 ). The mixture was stirred and soon boiled spontaneously. When all of the material was added and the reaction had subsided, acetic acid (15 cm 3 ) was added. The mixture was evaporated, water added and the product extracted with ether. The residue of the evaporated, washed and dried extracts gave crude crystalline (±) -13 β- ethyl-3-methoxygona -1,3,5 (10), 8-tetraen-17j8-ol f (±) -8-dehydro-18 homo-oestradiol-3-methyl ether] (16.8 g); Melting point 102 to 105 ° after recrystallization from acetonitrile.
(±)-13-Äthyl-17,17-äthylendioxy-3-methoxygonal,3,5(10),8,14 - pentaen [(±) - 8,14 - Bisdehydro-18 - homo - oestron - 3 - methyläther -17 - äthylenketal] (2,0 g) wurde in Benzol (70 cm3) unter atmosphärischem Druck unter Benutzung eines 5%igen Palladium-auf-Calcium-Carbonat-Katalysators (0,70 g) hydriert. Die Aufnahme von Wasserstoff hörte auf, nachdem 150 cm3 absorbiert worden waren. Das Erzeugnis ergab nach Isolierung und Umkristallisation aus 95%igem Äthanol (±)-13-Äthyl-17,17-äthylendioxy - 3 - methoxygona - l,3,5(10),8 - tetraen C(±) - 8 - Dehydro -18 - homo - oestron - 3 - methyläther-17-äthylenketal] (1,3 g); Schmelzpunkt 135 bis 137°; UV 278 (15 100). Die Analyse ergab 77,5% C, 8,6% H; die Bruttoformel C22H28O3 berechnet für 77,6% C, 8,3% H.(±) -13-Ethyl-17,17-ethylenedioxy-3-methoxygonal, 3.5 (10), 8.14 - pentaene [(±) - 8.14 - bisdehydro-18 - homo - oestrone - 3 - methyl ether -17 - ethylene ketal] (2.0 g) was hydrogenated in benzene (70 cm 3 ) at atmospheric pressure using a 5% palladium on calcium carbonate catalyst (0.70 g). The uptake of hydrogen ceased after 150 cm 3 had been absorbed. After isolation and recrystallization from 95% ethanol, the product gave (±) -13-ethyl-17,17-ethylenedioxy-3-methoxygona-1,3,5 (10), 8-tetraene C (±) -8-dehydro -18 - homo - oestrone - 3 - methyl ether-17-ethylene ketal] (1.3 g); Melting point 135 to 137 °; UV 278 (15,100). Analysis found 77.5% C, 8.6% H; the gross formula C22H28O3 calculated for 77.6% C, 8.3% H.
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(±)-3-Acetoxy-13/S-äthylgona-l,3,5(10),8-tetraen-(±) -3-Acetoxy-13 / S-äthylgona-l, 3,5 (10), 8-tetraen-
17 - on [(±) - 8 - Dehydro -18 - homo - oestronacetat] (0,9 g) wurde in einer Lösung von Natriumborhydrid (0,5 g) in Äthanol (100 cm3) aufgelöst. Nachdem die Mischung 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten worden war, wurde sie in Eiswasser gegossen, und der aufgetretene Niederschlag wurde gesammelt und ergab nach Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol als ein Halbhydrat (±)-13/3-Äthylgona-l,3,5(10),8-tetraen-3,17/?-diol [(±)-8-Dehydro-17 - one [(±) - 8 - dehydro -18 - homo - oestrone acetate] (0.9 g) was dissolved in a solution of sodium borohydride (0.5 g) in ethanol (100 cm 3 ). After keeping the mixture at room temperature for 16 hours, it was poured into ice-water and the precipitate that had appeared was collected and upon recrystallization from aqueous ethanol gave as a hemihydrate (±) -13 / 3-ethylgona-1,3.5 ( 10), 8-tetraene-3,17 /? - diol [(±) -8-dehydro-
18 - homo - oestradiol] als ein Halbhydrat (0,6 g); Schmelzpunkt 180 bis 182°; UV 276,5 (15 000); gefunden C 77,6, H 8,6; C19H24O2 1Iz H2O erfordert C 77,7, H 8,6%.18 - homo - oestradiol] as a hemihydrate (0.6 g); Melting point 180 to 182 °; UV 276.5 (15,000); found C 77.6, H 8.6; C19H24O2 1 Iz H 2 O requires C 77.7, H 8.6%.
M) - 3,17/5 - Diacetoxy - 13,3 - äthylgona - 1,3, 5(10),8,14 - pentaen [(±) - 8,14 - Bisdehydro-18-homo-oestradiol-diacetat] (0,24 g) in Benzol (10 cm3) wurde mit einem 10%igen Palladiumauf-Holzkohle-Katalysator (0,1 g) in einer Wasserstorfatmosphäre geschüttelt, bis etwas mehr als das Wasservolumen für eine Halbhydrogenierung absorbiert worden war. Abfiltrieren des Katalysators und Evaporierung des Lösungsmittels ergaben das Produkt, welches aus Äthanol umkristallisiert wurde, in Prismen als (±)-3,17^-Diacetoxy-13/?-äthylgonal,3,5(10),8 - tetraen [(±) - 8 - Dehydro - 18 - homooestradioldiacetat] (0,18 g); Schmelzpunkt 141 bis 143°; UV 277 (15 900); gefunden 74,7% C, 7,7% H; C23H28O4 erfordert 75,0% C, 7,7% H.M) - 3.17 / 5 - diacetoxy - 13.3 - äthylgona - 1.3, 5 (10), 8.14 - pentaene [(±) - 8.14 - bisdehydro-18-homo-oestradiol diacetate] (0.24 g) in benzene (10 cm 3 ) was shaken with a 10% palladium on charcoal catalyst (0.1 g) in a hydrogen atmosphere until slightly more than the volume of water for semi-hydrogenation had been absorbed. Filtration of the catalyst and evaporation of the solvent gave the product, which was recrystallized from ethanol, in prisms as (±) -3.17 ^ -diacetoxy-13 /? - ethylgonal, 3.5 (10), 8-tetraene [(± ) - 8 - dehydro - 18 - homooestradiol diacetate] (0.18 g); Melting point 141 to 143 °; UV 277 (15,900); found 74.7% C, 7.7% H; C 23 H 28 O 4 requires 75.0% C, 7.7% H.
(±)-3-Methoxy-13;S-n-propylgona-l,3,5(10,8-tetraen-17-on [(±)-8-Dehydro-18-nor-13^i-n-propyloestronmethyläther] (3,5 g) wurde zu einer Lösung von Natriumborhydrid (1,16 g) in Methanol (120 cm3) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Rühren am Rückfluß 1Iz Stunde erhitzt. Die sich ergebende Lösung wurde konzentriert, ihr pH-Wert wurde mit wäßriger Essigsäure auf 6 eingestellt und der weiße ausgefallene Niederschlag als (±)-3-Methoxy-13/9-n-propylgona-l,3,5(10),8-tetraen-17^-öl [(±)-8-Dehydro-18-nor-13/?-n-propyloestradiol-3-methyläther] abfiltriert. Schmelzpunkt 134 bis 138°;UV 278(15 350); IR zeigte eine Hydroxybande, aber kein Vorhandensein von Keton; die Analyse ergab 80,5% C, 9,0% H; die Bruttoformel C2xH28O2 berechnet 80,7% C, 9,0% H.(±) -3-Methoxy-13; Sn-propylgona-1,3,5 (10,8-tetraen-17-one [(±) -8-dehydro-18-nor-13 ^ in-propyloestronmethylether] (3 (5 g) was added to a solution of sodium borohydride (1.16 g) in methanol (120 cm 3 ). The reaction mixture was then refluxed with stirring for 1 1/2 hour. The resulting solution was concentrated and its pH was adjusted adjusted to 6 with aqueous acetic acid and the white precipitate formed as (±) -3-methoxy-13/9-n-propylgona-l, 3,5 (10), 8-tetraene-17 ^ -öl [(±) - 8-dehydro-18-nor-13 /? - n-propyloestradiol-3-methyl ether]. Melting point 134 to 138 °; UV 278 (15,350); IR showed a hydroxy band, but no ketone; the analysis gave 80 , 5% C, 9.0% H; the gross formula C 2x H 28 O 2 calculates 80.7% C, 9.0% H.
gona-l,3,5(10),8,14-pentaen [(±)-8,14-BisdehydrolS-nor-O-n-propylbestron-S-methyläther-n-äthylenketal] (2,5 g) in Benzol (80 cm3) wurde mit Wasserstoff unter atmosphärischem Druck in Gegenwart eines 2%igen Palladium-auf-Calciumcarbonat-Katalysators (0,9 g) geschüttelt. Die Aufnahme von Wasserstoff hörte auf, nachdem die für die Monohydrierung erforderliche Menge (161 cm3) absorbiert worden war. Die Filtration und Verdampfung ergaben ein gummiartiges Harz, welches aus Äthanol umkristallisiert wurde, und ergaben (±)-17,17-Äthylendioxy-3-methoxy-13-n-propylgona-l,3,5(10,8-tetraen [(±)-8-Dehydro-18-nor-13-n-propyloestron-3-methyläther-17-äthylenketal] (1,8 g); Schmelzpunkt 119 bis 120°; UV 278 (15 300); die Analyse ergab 77,7% C, 8,5% H; die Bruttoformel C23H30O3 berechnet 77,9% C, 8,5% H.gona-l, 3,5 (10), 8,14-pentaene [(±) -8,14-bisdehydrolS-nor-on-propylbestron-S-methyl ether-n-ethylene ketal] (2.5 g) in benzene ( 80 cm 3 ) was shaken with hydrogen at atmospheric pressure in the presence of a 2% palladium on calcium carbonate catalyst (0.9 g). The uptake of hydrogen ceased after the amount required for monohydrogenation (161 cm 3 ) had been absorbed. Filtration and evaporation gave a gummy resin which was recrystallized from ethanol to give (±) -17,17-ethylenedioxy-3-methoxy-13-n-propylgona-1,3,5 (10,8-tetraene [( ±) -8-Dehydro-18-nor-13-n-propyloestrone-3-methyl ether-17-ethylene ketal] (1.8 g); melting point 119 to 120 °; UV 278 (15 300); the analysis gave 77, 7% C, 8.5% H; the gross formula C23H30O3 calculates 77.9% C, 8.5% H.
Natriumborhydrid (12,1 g) wurde zu (±)-13-n-Butyl - 3 - methoxygona - l,3,5(10),8 - tetraen - 17 - on [(±)-13ß-n-Butyl-8-dehydro-18-noroestron-methyläther] (36,2 g) in Äthanol (1200 cm3) hinzugegeben und das Gemisch 1 Stunde unter Rückflußbedingungen behandelt. Beim Abkühlen wurde das Gemisch mit wäßriger Essigsäure angesäuert und unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingedampft. Dann wurde Wasser hinzugefügt, das Erzeugnis mit Äther isoliert und aus Hexan umkristallisiert, um (±)-13-n-Butyl-3-methoxygona-l,3,5(10),8-tetraen-17iö-ol [(±)-13/3-n-Butyl-8-dehydro-18-noroestradiol-3-methyläther] (26,9 g) zu ergeben. Schmelzpunkt 90 bis 100°; UV 279 (15 600); IR 3470 (mit keiner Absorbtion im 1750-1700-Bereich); die Analyse ergab 81,0% C, 9,0% H; die Bruttoformel C22H30O2 berechnet 80,9% C, 9,3% H.Sodium borohydride (12.1 g) became (±) -13-n-butyl - 3 - methoxygona - l, 3.5 (10), 8 - tetraene - 17 - one [(±) -13ß-n-butyl- 8-dehydro-18-noroestrone methyl ether] (36.2 g) in ethanol (1200 cm 3 ) was added and the mixture was refluxed for 1 hour. On cooling, the mixture was acidified with aqueous acetic acid and evaporated to dryness under reduced pressure. Then water was added, the product was isolated with ether and recrystallized from hexane to give (±) -13-n-butyl-3-methoxygona-1,3,5 (10), 8-tetraen-17io-ol [(±) -13 / 3-n-Butyl-8-dehydro-18-noroestradiol-3-methyl ether] (26.9 g). Melting point 90 to 100 °; UV 279 (15,600); IR 3470 (with no absorption in the 1750-1700 range); analysis found 81.0% C, 9.0% H; the gross formula C 22 H 30 O 2 calculated 80.9% C, 9.3% H.
Beispiel 10Example 10
Zu einer gerührten Lösung von Natriumborhydrid (6,0 g) in Methanol (500 cm3, unter Stickstoff) wurde (±)-13/S-Isobutyl-3-methoxygona-1,3,5(10), 8-tetraen-17-on [(±)-8-Dehydro-13/S-isobutyl-18-noroestron-methyläther] (17 g) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde leicht 1 Minute erhitzt, um die Reaktion in Gang zu setzen, und dann 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen. Nach vorsichtiger Hinzugabe von Eisessig (20 cm3) wurde die Lösung unter vermindertem Druck auf ein Drittel ihres Volumens konzentriert, anschließend erfolgte die Zugabe von Wasser. Die Isolierung mit Äther ergab (±)-13/3-Isobutyl-3-methoxygona-l,3,5(10),8-tetraen-17/3 - öl [(±) - 8 - Dehydro -13/9 - isobutyl -18 - noroestradipl-3-methyläther] als ein gummiartiges Harz (17,0 g); UV 278 (14 560).To a stirred solution of sodium borohydride (6.0 g) in methanol (500 cm 3 , under nitrogen) was added (±) -13 / S-isobutyl-3-methoxygona-1,3,5 (10), 8-tetraene 17-one [(±) -8-Dehydro-13 / S-isobutyl-18-noroestrone methyl ether] (17 g) was added. The reaction mixture was heated gently for 1 minute to start the reaction and then allowed to stand at room temperature for 1 hour. Glacial acetic acid (20 cm 3 ) was carefully added and the solution was concentrated to one third of its volume under reduced pressure, followed by the addition of water. Isolation with ether gave (±) -13 / 3-isobutyl-3-methoxygona-l, 3,5 (10), 8-tetraene-17/3 - oil [(±) - 8 - dehydro -13/9 - isobutyl -18 - noroestradipl-3-methyl ether] as a rubbery resin (17.0 g); UV 278 (14,560).
Beispiel 11Example 11
Eine Lösung von (±)-13/S-Cetyl-3-methoxygonal,3,5(10),8-tetraen-17-on [(±)-13/S-Cetyl-8-dehydro-18-noroestron-methyläther] (0,60 g) und Natriumborhydrid (0,20 g) in Äthanol (110 cm3) wurde 2 Stunden gerührt und so über Nacht stehengelassen. Sie wurde dann unter Rühren 2 Stunden am Rückfluß behandelt, gekühlt und ein Überschuß von 50%igerA solution of (±) -13 / S-cetyl-3-methoxygonal, 3,5 (10), 8-tetraen-17-one [(±) -13 / S-cetyl-8-dehydro-18-noroestron- methyl ether] (0.60 g) and sodium borohydride (0.20 g) in ethanol (110 cm 3 ) was stirred for 2 hours and left to stand overnight. It was then refluxed with stirring for 2 hours, cooled and an excess of 50%
Essigsäure hinzugefügt. Das. Gemisch wurde unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde aufgeteilt zwischen Äther und Wasser. Bei weiterer Aufarbeitung in der üblichen Weise ergab; die .Ätherlösung (±)-13/S-Cetyl-3-methoxygona-li3,5(10),8-tetraen-17/S-ol [(±)-13/9-Cetyl-8-dehydro-18-norqestradiol-3-methyläther] als ein gummiartiges Harz; IR 2970 (Hydroxyl) mit keiner Bande in dem. 17Ö0-l:750-Bereich; UV 278.Acetic acid added. That. Mixture was evaporated to dryness under reduced pressure, and the residue was partitioned between ether and water. With further work-up in the usual Way revealed; the .ether solution (±) -13 / S-cetyl-3-methoxygona-li3,5 (10), 8-tetraen-17 / S-ol [(±) -13 / 9-cetyl-8-dehydro-18-norqestradiol-3-methyl ether] as a rubbery resin; IR 2970 (hydroxyl) with no band in that. 170-1: 750 area; UV 278.
Bei s ρ i el 12At s ρ i el 12
. (±)-6/9,13/3-Dimethyl-3-methoxygona-1,3,5(10), 8-tetraen-17-on [(±)-8-Dehydro-6/S-methyloestronmethyläther] (3,0 g) wurde in Methanol (50 cm3) suspendiert und mit einem Überschuß (etwa 0,5 g) von Natriumborhydrid behandelt. Nach 30 Minuten wurde Essigsäure (5 cm3) zugesetztund die Mischung unter reduziertem Druck konzentriert, bis Kristallisation einsetzte. Dann wurde Wasser zugesetzt und die Mischung mit Äther extrahiert. Die. Ätherlösung wurde mit wäßrigem Natriumbicarbonat und mit Salzwasser gewaschen und dann getrocknet. Evaporierung des Lösungsmittels und Umkristallisation des Rückstandes aus Acetonitril ergaben (±)-3-Methoxy-6/9,13/9 - dimethoxygona -1,3,5(10),8- tetraen -17/3 - öl [(± ) - 8 - Dehydro - oß-methyloestradiol- 3 -methyläther] (2,45 g); Schmelzpunkt 130. bis 132°, IR 3340; UV 280 (15 500). Gefunden 80,4% C, 8,65% H. C20H26O2 erfordert 80,5% C, 8,8% H.. (±) -6 / 9,13 / 3-dimethyl-3-methoxygona-1,3,5 (10), 8-tetraen-17-one [(±) -8-dehydro-6 / S-methyloestrone methyl ether] ( 3.0 g) was suspended in methanol (50 cm 3 ) and treated with an excess (about 0.5 g) of sodium borohydride. After 30 minutes acetic acid (5 cm 3 ) was added and the mixture concentrated under reduced pressure until crystallization began. Then water was added and the mixture extracted with ether. The. Ether solution was washed with aqueous sodium bicarbonate and with salt water and then dried. Evaporation of the solvent and recrystallization of the residue from acetonitrile gave (±) -3-methoxy-6 / 9,13 / 9 - dimethoxygona -1,3,5 (10), 8-tetraene -17/3 - oil [(±) - 8 - dehydro - oß-methyloestradiol 3-methyl ether] (2.45 g); Melting point 130 ° to 132 °, IR 3340; UV 280 (15,500). Found 80.4% C, 8.65% H. C 20 H 26 O 2 requires 80.5% C, 8.8% H.
Beispiel 13Example 13
(±) -13/3 - Äthyl -17,17 - äthylendioxy - 3 - methoxy-6-methylgQna-l,3,5(10),8,14-pentaen [(±)-8,14-Bisdehydro -18 - homo - 6 - methyloestron - 3 -methyläther-17-äthylenketal] (eine Mischung der 6a- und 6/S-Epimeren, 15,3 g) in Benzol (300 cm3) wurde in Wasserstoff mit einem vorreduzierten 2%igen Palladium-auf-Calciumcarbonat-Katalysator (5 g) geschüttelt, bis 1040 cm3 Wasserstoff absorbiert worden waren (10 Minuten). Entfernung des Katalysators durch Filtration und der Lösungsmittels durch Verdampfen, gefolgt von einer Umkristallisation des Rückstandes aus 95% Äthanol, ergaben (±)-13-Äthyl-17,17-äthylendioxy-3-methpxy-6-methylgona-l,3,5(10),8-tetraen [(±)-8-Dehydro-18-homo-6-methyloestron-3-methyläther-17-äthylenketal] (eine Mischung der 6a- und 60-Epimeren; 11,0 g); Schmelzpunkt 122 bis 124°; UV 280 (15 140).(±) -13/3 - ethyl -17.17 - ethylenedioxy - 3 - methoxy-6-methylgQna-1,3,5 (10), 8,14-pentaene [(±) -8,14-bisdehydro -18 - homo - 6 - methyloestron - 3 -methylether-17-ethylene ketal] (a mixture of the 6a- and 6 / S-epimers, 15.3 g) in benzene (300 cm 3 ) was in hydrogen with a prereduced 2% palladium - Shaken on calcium carbonate catalyst (5 g) until 1040 cm 3 of hydrogen had been absorbed (10 minutes). Removal of the catalyst by filtration and the solvent by evaporation, followed by recrystallization of the residue from 95% ethanol, gave (±) -13-ethyl-17,17-ethylenedioxy-3-methpxy-6-methylgona-1,3.5 (10), 8-tetraene [(±) -8-dehydro-18-homo-6-methyloestrone-3-methyl ether-17-ethylene ketal] (a mixture of the 6a and 60 epimers; 11.0 g); Melting point 122 to 124 °; UV 280 (15,140).
Beispiel 14Example 14
(±) -13/3 - Äthyl -17,17 - äthylendioxy - 3 - methoxy-7-methylgona-l,3,5(10),8,14-pentaen [(±)-8,14-Bisdehydr ο -18 - homo - 7 - methyloestron - 3 -methyläther-17-äthylenketal] (eine Mischung der 7a- und 7/3-Epimeren; 0,22 g) in Benzol (8 cm3) wurde zu vorreduziertem 2%igem palladisiertem Calciumcarbonat (0,05 g) in Benzol (3 cm3) und Tetrahydrofuran (2 cm3) hinzugegeben. Die Mischung wurde in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, bis die' für die Halbhydrierung erforderliche Menge absorbiert worden war (3 Stunden). Entfernung des Katalysators durch Filtration und des Lösungsmittels durch Verdampfen, gefolgt von einer Umkristallisation des Rückstandes aus Methanol, ergaben (±)-13/S-Äthyl-17,17 - äthylendioxy- 3 -methoxy- 7 -methylgona-1,3, 5(10),8-tetraen [(±)-8-Dehydro-18-homo-7-methyl-(±) -13/3 - ethyl -17.17 - ethylenedioxy - 3 - methoxy-7-methylgona-l, 3,5 (10), 8,14-pentaene [(±) -8,14-bisdehyde ο - 18 - homo - 7 - methyloestron - 3 -methylether-17-ethylene ketal] (a mixture of the 7a and 7/3 epimers; 0.22 g) in benzene (8 cm 3 ) was converted to pre-reduced 2% palladiumised calcium carbonate ( 0.05 g) in benzene (3 cm 3 ) and tetrahydrofuran (2 cm 3 ) were added. The mixture was shaken in a hydrogen atmosphere until the amount required for half-hydrogenation had been absorbed (3 hours). Removal of the catalyst by filtration and the solvent by evaporation, followed by recrystallization of the residue from methanol, gave (±) -13 / S-ethyl-17.17-ethylenedioxy-3-methoxy-7-methylgona-1,3,5 (10), 8-tetraene [(±) -8-dehydro-18-homo-7-methyl-
oestron - 3 - methyläther - 17 - äthylenketal] (eine Mischung der 7a- und 70-Epimeren); Schmelzpunkt bei 148 bis 151°; UV 280 (15 500).·oestron - 3 - methyl ether - 17 - ethylene ketal] (a mixture of the 7a and 70 epimers); Melting point at 148 to 151 °; UV 280 (15 500).
Beispiel 15Example 15
(±)- D.-Homo - 3 -methoxy-13/5- methylgona-1,3, 5(10),8-tetraen-17-on [(±)-8-Dehydro-D-homooestron-methyläther] (1 g, Schmelzpunkt 119 bis 124°) in Äthanol (30cm3) wurde mit Natriumborhydrid (0,4 g) 30 Minuten unter Rückflußbedingungen behandelt. Die abgekühlte Lösung wurde mit Essigsäure angesäuert und fast bis zur Trockene eingedampft; dann wurde Wasser zugesetzt, das Erzeugnis mit-Äther isoliert und- aus Äthanol umkristallisiert, um (±)-D-Homo-3-methoxy-13/3-methylgona-l,3,5(lO),8-tetraen-17a,170-ol [(±)-"8-Dehydro - D - homo - oestradiol - 3 - methyläther] (0,8 g) zu ergeben. Schmelzpunkt 83 bis 86°; UV 278 (15 800).(±) - D.-Homo - 3-methoxy-13 / 5- methylgona-1,3, 5 (10), 8-tetraen-17-one [(±) -8-dehydro-D-homooestrone methyl ether] (1 g, melting point 119-124 °) in ethanol (30 cm 3 ) was treated with sodium borohydride (0.4 g) for 30 minutes under reflux conditions. The cooled solution was acidified with acetic acid and evaporated almost to dryness; then water was added, the product was isolated with ether and recrystallized from ethanol to give (±) -D-homo-3-methoxy-13/3-methylgona-1,3,5 (10), 8-tetraene-17a , 170-ol [(±) - "8-dehydro - D - homo - oestradiol - 3 - methyl ether] (0.8 g). Melting point 83 to 86 °; UV 278 (15,800).
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| DE1962S0080015 Expired DE1213405C2 (en) | 1961-06-22 | 1962-06-20 | Process for the preparation of 13-alkylgonatetraenen |
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-
1962
- 1962-06-20 DE DE1962S0080015 patent/DE1213405C2/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE1213405C2 (en) | 1973-07-19 |
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|---|---|---|---|
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |