DE1210769B - Process for the preparation of 1,6-dibromo-1,6-dideoxy-D-mannitol - Google Patents
Process for the preparation of 1,6-dibromo-1,6-dideoxy-D-mannitolInfo
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Description
DEUTSCHESGERMAN
PATENTAMTPATENT OFFICE
AUSLEGESCHRIFTEDITORIAL
Int. α.:Int. α .:
C07cC07c
Deutsche KL: 12 ο - 5/03 German KL: 12 ο - 5/03
Nummer: 1210 769Number: 1210 769
Aktenzeichen: C 25054IV b/12 οFile number: C 25054IV b / 12 ο
Anmeldetag: 13. September 1961Filing date: September 13, 1961
Auslegetag: 17. Februar 1966Opening day: February 17, 1966
Tm nachfolgenden wird für die Verbindung 1,6-Dibrom-l,6-didesoxy-D-mannit die Abkürzung DBM verwendet.Tm below is for the compound 1,6-dibromo-1,6-dideoxy-D-mannitol the abbreviation DBM is used.
Es wurde gefunden, daß DBM eine cytostatisch wirkende Verbindung ist, die besonders die myeloiden Elemente des Blutes beeinflußt und das Wachstum von verschiedenen experimentellen Geschwulsten hindert. Diese Wirkung der Verbindung war bisher aus der Literatur nicht bekannt.It has been found that DBM is a cytostatic compound, particularly the myeloid Affects elements of the blood and prevents the growth of various experimental tumors. This effect of the compound was not previously known from the literature.
Das DBM wurde 1875 von Buchardat be- ίο schrieben (A. Ch./5/6,120 bis 122), der durch Erhitzen von D-Mannit im Bombenrohr bei 1000C mit Bromwasserstoff verschiedene Polybrom- und Anhydroprodukte erhielt, wobei auch (etwa 0,5 bis 1 %) DBM gebildet wurde. Eine weitere Literaturstelle erwähnt die Herstellung von DBM aus 1,4-3,6-Dianhydro-D-mannit (J. Chem. Soc/1948/2201) in Tetrachlorkohlenstoff mit Phosphortribromid, ohne Ausbeuteangaben und mit der Bemerkung, daß mit 10"/OiSeI11 Bromwasserstoff kein DBM hergestellt werden kann, sondern die unveränderte Ausgangsverbindung zurückgewonnen wird.The DBM was written in 1875 by Buchardat loading ίο (A. Ch./5/6,120 to 122) by heating of D-mannitol in a bomb tube at 100 0 C with hydrogen bromide and various Polybrom- Anhydroprodukte received, whereby (about 0 , 5 to 1%) DBM was formed. Another literature reference mentions the production of DBM from 1,4-3,6-dianhydro-D-mannitol (J. Chem. Soc / 1948/2201) in carbon tetrachloride with phosphorus tribromide, without any information on the yield and with the remark that with 10 "/ OiSeI 11 hydrogen bromide no DBM can be produced, but the unchanged starting compound is recovered.
Demgegenüber wird im Sinne des Verfahrens der Erfindung l,6-Dibrom-l,6-didesoxy-D-mannit aus D-Mannit bzw. aus dessen Dianhydroderivaten durch die Einwirkung von wäßriger Bromwasserstofflösung hergestellt, und als Reaktionsprodukt wird kein Gemisch von verschiedenen Produkten, sondern ein einheitlicher, reiner Stoff erhalten.In contrast, in the context of the process of the invention, 1,6-dibromo-1,6-dideoxy-D-mannitol is selected from D-mannitol or its dianhydro derivatives by the action of aqueous hydrogen bromide solution produced, and the reaction product is not a mixture of different products, but a get a uniform, pure substance.
Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von l,6-Dibrom-l,6-didesoxy-D-mannit gefunden, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß D-Mannit oder dessen Dianhydroderivate mit einer wäßrigen Bromwasserstofflösung umgesetzt werden.It has now been found a process for the preparation of 1,6-dibromo-1,6-dideoxy-D-mannitol, which is characterized in that D-mannitol or its dianhydro derivatives with an aqueous hydrogen bromide solution implemented.
Nach einer Ausführungsform des Verfahrens wird D-Mannit mit einer mehr als 47% Bromwasserstoff enthaltenden, wäßrigen Bromwasserstofflösung in geschlossenem Raum bei Temperaturen zwischen 95 bis 500C erhitzt, und zwar höchstens V2 bis 12 Stunden lang.According to one embodiment of the process, D-mannitol is heated with an aqueous hydrogen bromide solution containing more than 47% hydrogen bromide in a closed space at temperatures between 95 and 50 ° C. for a maximum of V for 2 to 12 hours.
Nach einer anderen Ausführungsform des Verfahrens werden 1,4-3,6-Dianhydro-D-mannit bzw. die Acetale dieser Verbindung mit einer mehr als 30 % Bromwasserstoff enthaltenden wäßrigen Bromwasserstofflösung umgesetzt.According to another embodiment of the process, 1,4-3,6-dianhydro-D-mannitol or the acetals of this compound with an aqueous hydrogen bromide solution containing more than 30% hydrogen bromide implemented.
Man kann aber auch 1,2-5,6-Dianhydro-D-mannit oder dessen Acetale mit einer wäßrigen Bromwasserstofflösung umsetzen.But you can also use 1,2-5,6-dianhydro-D-mannitol or react its acetals with an aqueous hydrogen bromide solution.
Bei der Verwendung von D-Mannit wurde beobachtet, daß bei höheren Temperaturen das Arbeiten
mit einer ganz kurzen Reaktionsdauer genügt bzw. nötig ist, daß also zur Erzielung von guten Ausbeuten
Verfahren zur Herstellung von
l,6-Dibrom-l,6-didesoxy-D-mannitWhen using D-mannitol it has been observed that at higher temperatures working with a very short reaction time is sufficient or necessary, that is to say that in order to achieve good yields, processes for the preparation of
1,6-dibromo-1,6-dideoxy-D-mannitol
Anmelder:Applicant:
Chinoin Gyogyszer- es Vegyeszeti TermekekChinoin Gyogyszer- es Vegyeszeti Termekek
Gyära r. t., BudapestGyara r. t., Budapest
Vertreter:Representative:
Dr. G. W. LotterhosDr. G. W. Lotterhos
und Dr.-Ing. H. W. Lotterhos, Patentanwälte,and Dr.-Ing. H. W. Lotterhos, patent attorneys,
Frankfurt/M., Annastr. 19Frankfurt / M., Annastr. 19th
Als Erfinder benannt:Named as inventor:
Piroska Horväth, geb. Lengyel,Piroska Horväth, née Lengyel,
Läszlo Institorisz,Laszlo Institorisz,
Dr. Läszlo Vargha,Dr. Laszlo Vargha,
Dr. Endre Csänyi, BudapestDr. Endre Csanyi, Budapest
Beanspruchte Priorität:
Ungarn vom 15. September 1960 (GO-760),
vom 6. September 1961 (CI-381)Claimed priority:
Hungary from September 15, 1960 (GO-760),
dated September 6, 1961 (CI-381)
die Reaktionsdauer mit der Reaktionstemperatur im umgekehrten Verhältnis steht. So kann z. B. bei der Umsetzung bei 7O0C durch Steigern der Reaktionszeit von 6 bis 8 Stunden die Ausbeute an DBM erhöht werden, während weitere Erhöhung der Reaktionsdauer das Sinken der Ausbeuten zu Folge hat. Es wurde beobachtet, daß neben dem Dibrom derivat bei höheren Temperaturen eine aus der Literatur bisher nicht bekannte neue Verbindung, dasTribrom-mannit, erscheint, welches durch weiteres Steigern der Reaktionstemperatur bzw. durch Anwenden von längerer Reaktionszeit auch als Hauptprodukt der Reaktion gemäß unserer Erfindung hergestellt werden kann. Diese neue Verbindung kann als Zwischenprodukt bei der Herstellung weiterer pharmazeutisch wertvoller Derivate verwendet werden. Durch Auswählen von optimalen Reaktionszeit- bzw. Temperaturwerten kann man also die Proportion der entstandenen Di- bzw. Tribrommannit-derivate nach Wunsch ändern.the reaction time is inversely related to the reaction temperature. So z. B. increase the yield of DBM in the reaction at 7O 0 C by increasing the reaction time of 6 to 8 hours, while a further increase of the reaction time has the decrease of the yields result. It was observed that, in addition to the dibromo derivative at higher temperatures, a new compound not previously known from the literature, the tribromannitol, appears, which is also produced as the main product of the reaction according to our invention by further increasing the reaction temperature or by using a longer reaction time can be. This new compound can be used as an intermediate in the preparation of other pharmaceutically valuable derivatives. By selecting optimal reaction time or temperature values, one can change the proportion of the di- or tribromomannite derivatives formed as desired.
Zur Erzielung von überwiegend das DBM enthaltendem Endprodukt soll beim Arbeiten bei 95 0C eine Reaktionszeit verwendet werden, die 1 Stunde nicht übersteigt, bzw. kann beim Arbeiten bei 6O0C ein Maximum von 12 Stunden als Reaktionsdauer verwendet werden. Die Reaktion wird zweckmäßig beiIn order to obtain predominantly the DBM containing end product a reaction time to when working at 95 0 C are used, does not exceed 1 hour or a maximum can be used 12 hours as the reaction time when working at 6O 0 C. The reaction is convenient at
609 508/267609 508/267
3 43 4
70 bis 80°C durchgeführt, bei einer Reaktionszeit- Beispiel 2
spanne von 9 bis 12 Stunden usw., so daß die Reaktionszeit bei 70° C 7 bis 9 und bei 8O0C Va bis 2 Stun- 750 g D-Mannit werden in 4000 ml 48%igem
den beträgt. . wäßrigem Bromwasserstoff gelöst, worauf bis zu einem Zur Erzielung einer größeren Menge des Tribrom- 5 69 bis 70°/o HBr-Gehalt bei O0C Bromwasserstoffgas
derivates ist es angebracht, bei einer Reaktions- eingeleitet wird. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden
dauer von 3 bis V2 Stunden bei Reaktionstemperaturen lang bei 900C erwärmt, worauf das Reaktionsgemisch
zwischen 80 bis 90° C zu arbeiten. Wenn als Reaktions- mit Kohle entfärbt und mit zweimal 11 Chloroform
produkt ein Gemisch des Di- und Tribromderivates extrahiert wird. Nach Verdünnen mit 21 Wasser wird
entsteht, so können diese Produkte durch Kristalli- 10 der pH-Wert der Lösung mittels Natriumbicarbonat
sation aus einem organischen Lösungsmittel getrennt auf 2 eingestellt. Nach eintägigem Kühlen werden die
werden. Zu diesem Zweck ist es angebracht, in eine Kristalle abgenutscht. Es werden 245 g Tribrom-mannit
heiße Methanollösung der beiden Komponente, durch erhalten. Schmelzpunkt: 138 bis 1420C. Analyse:
Zusetzen von Dichloräthan das Dibromderivat zu Bromprozent = 65,2 (Berechnet 64,7). Das Produkt
fällen, wonach aus der Mutterlauge nach Einengen und 15 kann aus heißem Methanol umkristallisiert werden,
Umkristallisieren des Rückstandes mit organischen worauf ein kristallines Produkt vom Schmelzpunkt
Lösungsmitteln (Alkohole, Azeton, usw.") das Tribrom- 144 bis 146°C erhalten wird. Analyse: Bromprozent
derivat rein in kristalliner Form gewonnen werden = 64,5 bis 64,9.70 to 80 ° C carried out, with a reaction time - Example 2
varied between 9 to 12 hours, etc., so that the reaction time at 70 ° C for 7 to 9 and at 8O 0 C Va to 2 STUN 750 g D-mannitol is in 4000 ml of 48% hydrogen to. . Aqueous hydrogen bromide dissolved, whereupon a reaction is initiated to obtain a larger amount of the tribromine 5 69 to 70% HBr content at 0 ° C. hydrogen bromide gas. The reaction mixture is heated for 2 hours period of 3 to V2 hours at reaction temperatures at 90 0 C, to work and the reaction mixture between 80 to 90 ° C. If the reaction is decolorized with charcoal and a mixture of the di- and tribromo derivative is extracted with twice 11 chloroform product. After dilution with 21 water is formed, these products can be adjusted to 2 separately by crystallization of the solution by means of sodium bicarbonate ionization from an organic solvent. After a day of cooling they will be. For this purpose it is appropriate to suck in a crystal. There are 245 g of tribromannitol hot methanol solution of the two components obtained by. Melting point: 138 to 142 0 C. Analysis: adding dichloroethane to the dibromo derivative Bromprozent = 65.2 (Calculated 64.7). The product is precipitated, after which the mother liquor after concentration and 15 can be recrystallized from hot methanol, recrystallization of the residue with organic, whereupon a crystalline product with a melting point of solvents (alcohols, acetone, etc. ") the tribromine-144 to 146 ° C is obtained Analysis: Bromine percent derivative can be obtained in pure crystalline form = 64.5 to 64.9.
kann. Beispiel3can. Example3
Falls als Ausgangsprodukt 1,4-3,6-Dianhydro- 20If the starting product is 1,4-3,6-dianhydro-20
D-mannitoder 1,2-5,6-Dianhydro-D-mannitverwendet 750 g D-Mannit werden in 4000 ml -480Z0IgCmD-mannitol or 1,2-5,6-dianhydro-D-mannitol used 750 g of D-mannitol are in 4000 ml -48 0 Z 0 IgCm
wird, kann die Reaktion bereits bei gewöhnlichem wäßrigem Bromwasserstoff gelöst, worauf bei eineris, the reaction can already be solved with ordinary aqueous hydrogen bromide, whereupon with a
Druck erfolgreich durchgeführt werden. Dies ist um so Temperatur unter 00C Bromwasserstoffgas eingeleitetPrinting can be carried out successfully. This is so the temperature below 0 0 C introduced hydrogen bromide gas
überraschender, als es bekannt war (s. J. Chem. Soc. wird, bis der HBr-Gehalt auf 69 bis 70% steigt. Nachmore surprising than it was known (see J. Chem. Soc. until the HBr content rises to 69 to 70%. According to
2201/2202), daß 1,4-3,6-Dianhydro-D-mannit wegen 25 2stündigem ErwärmenineinemAutoklavbej75°Cwird2201/2202) that 1,4-3,6-dianhydro-D-mannitol becomes 75 ° C due to heating in an autoclave for 2 hours
der Stabilität der Anhydroringe mit wäßrigem Brom- das Reaktionsgemisch entfärbt und mit Chloroformthe stability of the anhydride rings with aqueous bromine the reaction mixture decolorized and with chloroform
wasserstoff nicht zu spalten ist. extrahiert. Nach Verdünnen mit 71 Wasser werden diehydrogen cannot be split. extracted. After diluting with 71 water, the
Bei Temperaturen über 90° C, vorteilhaft bei ausgeschiedenen Kristalle nach eintägigem StehenAt temperatures above 90 ° C, advantageous if crystals have separated out after standing for one day
95 bis 1000C, können bei Atmosphärendruck binnen abgenutscht. 370 g rohes DBM werden erhalten.95 to 100 0 C, can be suction filtered inside at atmospheric pressure. 370 g of crude DBM are obtained.
V2 und 2 Stunden gute Ausbeuten erzielt werden. 30 Analyse: Bromprozent = 51 bis 52.V good yields can be achieved for 2 and 2 hours. 30 Analysis: bromine percent = 51 to 52.
Die Reaktion kann jedoch auch unter Druck durch- Die Mutterlauge wird mit Natriumbicarbonat aufHowever, the reaction can also be carried out under pressure. The mother liquor is made up with sodium bicarbonate
geführt werden, wobei man bereits bei niedrigen den pH-Wert 1 eingestellt worauf nach 24stündigembe performed, whereby the pH value 1 is already set at low, whereupon after 24 hours
Temperaturen gute Ausbeuten erhält. Stehen filtriert wird. Ein Gemisch an Di- und Tri-Temperatures get good yields. Standing is filtered. A mixture of di- and tri-
Bei der Verwendung von 1,2-5,6-Dianhydro- brom-mannit wird erhalten (200g Bromprozent = 58,3).
D-mannit kann bereits mit mehr verdünnten Brom- 35 Dieses Gemisch wird in 21 heißem Methanol gelöst,
wasserstofflösungen und bei niedrigeren Temperaturen entfärbt und mit 21 Dichloräthan vermischt, worauf
(20 bis 6O0C) mit guten Ausbeuten das 1,6-Dibrom- das DBM kristallin ausfällt. Es werden 90 g DBM
derivat hergestellt werden. Die Ausführung dieses erhalten. Schmelzpunkt: 1780C.
Verfahrens geschieht zweckmäßig in Gegenwart von Die Mutterlauge wird unter vermindertem Druck
organischen Lösungsmitteln bzw. in Lösungen von 40 eingeengt und mit Dichloräthan verrührt, worauf die
wasserlöslichen organischen Lösungsfnitteln (z. B. ausgeschiedene Kristallmenge aus Methanol umAlkohole,
Azeton). Es erwies sich als zweckmäßig, den kristallisiert wird. Es werden 50 bis 60 g Tribrom-Mannitausgangsstoff
im geeigneten Lösungsmittel zu mannit erhalten. Schmelzpunkt: 144 bis 1460C.
lösen und diese Lösung der in Überschuß verwendeten Bromprozent = 64,5 bis 64,9.
wäßrigen Bromwasserstofflösung zuzugießen. 45 Ώ .When using 1,2-5,6-dianhydrobromannitol, the result is (200g bromine percent = 58.3). D-mannitol may This mixture is dissolved in 21 of hot methanol, hydrogen and decolorized solutions at lower temperatures, and mixed with 21 dichloroethane already diluted with more bromine 35, whereupon (20 to 6O 0 C) with good yields the 1,6-dibromo- the DBM is crystalline. 90 g of DBM derivative will be produced. Get the execution of this. Melting point: 178 ° C.
The process is expediently carried out in the presence of the mother liquor is concentrated under reduced pressure in organic solvents or in solutions of 40 and stirred with dichloroethane, whereupon the water-soluble organic solvents (e.g. precipitated amount of crystals from methanol to alcohols, acetone). It turned out to be expedient to crystallize. 50 to 60 g of tribromo-mannitol starting material are obtained in a suitable solvent for mannitol. Melting point: 144 to 146 0 C. dissolve and this solution the Bromprozent used in excess = 64.5 to 64.9.
Pour in aqueous hydrogen bromide solution. 45 Ώ .
Weitere Einzelheiten des Verfahrens sind den Beispiel 4Further details of the procedure are given in Example 4
Beispielen zu entnehmen. 1000 g 1,4-3,6-Dianhydro-D-mannit werden inExamples can be found. 1000 g of 1,4-3,6-dianhydro-D-mannitol are in
. -I1 4000 g konzentriertem wäßrigem Bromwasserstoff. -I 1 4000 g of concentrated aqueous hydrogen bromide
Beispiel i gelöst und 2 Stunden lang bei 1Oo° C gehalten. HieraufExample i dissolved and held at 10 ° C. for 2 hours. On that
750 g D-Mannit werden in 4000 ml einer 48%igen 50 wird das Reaktionsgemisch entfärbt und mit etwa
wäßrigen Bromwasserstofflösung gelöst, worauf bei 1500 ml Wasser verdünnt, worauf nach Abkühlen
0°C die Lösung mit Bromwasserstoffgas bis auf einen das l,6-Dibrom-l,6-didesoxy-D-mannit kristallin aus-69
bis 70% HBr-GehaJt gesättigt wird. Das Reaktions- fällt. Es werden 420 g DBM erhalten. Schmelzpunkt:
gemisch wird 6Stunden lang bei 60°C im Autoklav 177 bis 1780C. Analyse: Bromprozent = 51,5 bis 52
gehalten, wprauf es mit Kohle entfärbt, mit zweimal 55 (Berechnet 51,9).
11 Chloroform extrahiert und dann mit 71 Wasser Beispiel 5750 g of D-mannitol are in 4000 ml of a 48% strength 50, the reaction mixture is decolorized and dissolved with approximately aqueous hydrogen bromide solution, whereupon it is diluted with 1500 ml of water, whereupon, after cooling to 0 ° C, the solution is treated with hydrogen bromide gas to a level of 1.6 Dibromo-1,6-dideoxy-D-mannitol is saturated crystalline from 69 to 70% HBr content. The reaction falls. 420 g of DBM are obtained. Melting point: mixture is 6 hours at 60 ° C in an autoclave 177-178 0 C. Analysis: kept Bromprozent = 51.5 to 52, it wprauf with charcoal decolorized with twice 55 (Calculated 51.9).
11 chloroform and then extracted with 71 water Example 5
verdünnt wird. Der pH-Wert der Lösung wird hieraufis diluted. The pH of the solution is based on this
mit Natriumbicarbonat auf 1 bis 2 gestellt. Die aus- 1000 g 1,4-3,6-Dianhydro-D-mannit werden inset to 1 to 2 with sodium bicarbonate. The 1000 g of 1,4-3,6-dianhydro-D-mannitol are used in
gefallenen Kristalle werden nach eintägigem Abkühlen 2000 ml konzentriertem Bromwasserstoff gelöst, worfiltriert und mit Wasser säurefrei gewaschen. Es 60 auf bei einer Temperatur, die O0C nicht übersteigt, werden 250 g rohes l,6-Dibrom-l,6-didesoxy-D-mannit etwa 800 g Bromwasserstoffgas in die Lösung eingeerhalten. Schmelzpunkt: 176 bis 178°C. Analyse: leitet wird. Das Reaktionsgemisch wird dann in einem Bromprozent = 52 (Berechnet 51,9). Autoklav 3 Stunden lang bei 7O0C gehalten und dann,After cooling for one day, precipitated crystals are dissolved, 2000 ml of concentrated hydrogen bromide, filtered and washed acid-free with water. At a temperature not exceeding 0 ° C., 250 g of crude 1,6-dibromo-1,6-dideoxy-D-mannitol, about 800 g of hydrogen bromide gas, are kept in the solution. Melting point: 176 to 178 ° C. Analysis: is directed. The reaction mixture is then in a bromine percent = 52 (calculated 51.9). The autoclave is kept at 7O 0 C for 3 hours and then,
250 g rohes DBM wird in 2,51 Methanol warm wie im Beispiel 4 bereits beschrieben, aufgearbeitet, gelöst und nach Entfärben und Filtrieren mit 2,51 65 Es werden 950 g DBM erhalten. Schmelzpunkt :170 Dichloräthan verrührt. Es werden 220 g kristallines bis 175°C. Analyse:Bromprozent = 50(Berechnet59). DBM erhalten. Schmelzpunkt: 178°C. Bromprozent Das Produkt kann durch UmkristaUisierung gereinigt = 51,9. werden.250 g of crude DBM is warm in 2.51 methanol as already described in Example 4, worked up, dissolved and after decolorization and filtration with 2.51 65 950 g of DBM are obtained. Melting point: 170 Mixing dichloroethane. There are 220 g of crystalline up to 175 ° C. Analysis: Bromine Percent = 50 (Calculated59). DBM received. Melting point: 178 ° C. Bromine percent The product can be cleaned by recrystallization = 51.9. will.
1000 g l^-S^-Dianhydro-S
nit werden in 2000 ml Methanol gelöst und 5000 ml einer konzentrierten wäßrigen Br-omwasserstofflösung
eingetröpfelt, wobei die Temperatur infolge der exothermen Reaktion auf etwa 500C ansteigt. Die ausgefallenen
Kristalle werden abgenutscht. Es werden 1500 gDBM erhalten. Schmelzpunkt: 178°C. Analyse:
Bromprozent = 51,5 bis 52 (Berechnet 51,9).1000 gl ^ -S ^ -Dianhydro-S
nit are dissolved in 2000 ml of methanol and 5000 ml of a concentrated aqueous Br-omwasserstofflösung instilled, the temperature due to the exothermic reaction to about 50 0 C increases. The precipitated crystals are filtered off with suction. 1500 gDBM are obtained. Melting point: 178 ° C. Analysis: Bromine Percent = 51.5 to 52 (Calculated 51.9).
Das nach den obigen Beispielen hergestellte DBM kann durch Umkristallisieren aus heißem Wasser mit schwachen Ausbeuten, aus heißem Acetonitril, Äthylacetat, Azeton, Methanol, Isopropanol mit besseren Ausbeuten umkristallisiert werden. Es kann mit recht guten Ausbeuten durch Lösen in einem der obengenannten organischen Lösungsmitteln und darauffolgendes Fällen mit einem chlorierten Kohlenwasserstoff gereinigt werden. Diese Verfahrensweise wird z. B. folgendermaßen ausgeführt:The DBM prepared according to the above examples can be obtained by recrystallization from hot water with weak yields, from hot acetonitrile, ethyl acetate, acetone, methanol, isopropanol with be recrystallized for better yields. It can be dissolved in one with pretty good yields the above-mentioned organic solvents and subsequent precipitation with a chlorinated hydrocarbon getting cleaned. This procedure is z. B. carried out as follows:
100 g DBM werden in 800 ml heißem Methanol ao gelöst, mit Tierkohle entfärbt und dann mit 1000 ml Dichloräthan verrührt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches werden die ausgefallenen Kristalle abgenutscht. Es werden 85 g kristallines DBM erhalten. Schmelzpunkt: 181 bis 182°€.100 g of DBM are in 800 ml of hot methanol ao dissolved, decolorized with animal charcoal and then stirred with 1000 ml of dichloroethane. After the reaction mixture has cooled, the crystals which have precipitated out are filtered off with suction. 85 g of crystalline DBM are obtained. Melting point: 181 to 182 ° €.
Die Toxizität des nach den obigen Beispielen hergestellten l,6-Dibrom-l,6-didesoxy-D-mannits beträgt LD50 = 1900 mg/kg. Die Verbindung zeigt bei 200 mg/ kg Dosen an Ratten eine langwährende depressive Wirkung auf die Zahl der weißen Blutkörper. Diese Wirkung trifft in erster Linie die Granulocyten (s. F i g. 1). Die Versuche, die auf Wirkungen auf Yoshida- und Guerin-Tuhmren bei Ratten beobachtet und die im Vergleich mit anderen cytostatisch wirkenden Verbindungen ausgeführt wurden, werden durch F i g. 2 bzw. Tabelle I und II illustriert.The toxicity of the 1,6-dibromo-1,6-dideoxy-D-mannitol prepared according to the above examples is LD 50 = 1900 mg / kg. The compound shows a long-term depressive effect on the number of white blood cells at doses of 200 mg / kg in rats. This effect primarily affects the granulocytes (see Fig. 1). The tests which were observed for effects on Yoshida and Guerin tuhmren in rats and which were carried out in comparison with other cytostatic compounds are shown in FIG. 2 and Tables I and II.
In den Figuren bzw. in den Tabellen haben nachstehende Bezeichnungen die hier angegebene Bedeutung: In the figures or in the tables, the following terms have the meaning given here:
Sarcolysin = p-[bis-(Chloräthyl)-amino]-Sarcolysin = p- [bis- (chloroethyl) -amino] -
DL-phenylalaninDL-phenylalanine
Mannit-Mjlexan = 1,6-Diniethansulphonyl-D-mannit Mannitol-Mjlexan = 1,6-Diniethansulphonyl-D-mannitol
Degranol = l,6-bis-Didesoxy-(2-chloräthyl-Degranol = 1,6-bis-dideoxy- (2-chloroethyl-
amino)-D-mannitamino) -D-mannitol
Im einzelnen werden die graphischen Darstellungen wie folgt erläutert:The graphic representations are explained in detail as follows:
F i g. 1A — Hier wird die Wirkung des DBM und des Mannit-Mylerans auf Yoshida subcutan Sarcoma veranschaulicht. An der Abszisse sind die Tage, an der Ordinate ist die Größe des Tumors in mm2 angegeben. Die senkrechten Pfeile bedeuten die Behandlung, also haben die Tiere das Medikament am 12., 13. und 14. Tag erhalten. Die fein punktierte Linie bedeutet die Verminderung des Tumors bei den geheilten Tieren.F i g. 1A - The effect of the DBM and Mannitol Myleran on Yoshida Subcutaneous Sarcoma is illustrated here. The days are indicated on the abscissa and the size of the tumor in mm 2 is indicated on the ordinate. The vertical arrows indicate the treatment, so the animals received the drug on the 12th, 13th and 14th day. The fine dotted line means the reduction of the tumor in the cured animals.
F i g. IB — Hier wird die Wirkung von 70 mg/kg und 400 mg/kg DBM auf Yoshida subcutan Sarcoma veranschaulicht, jedoch wurde die Behandlung bereits in den ersten 6 Tagen durchgeführt. Der erste lange Pfeil bedeutet die Dosierung von 400 mg/kg, die nachfolgenden kleinen Pfeile dagegen bedeuten die Dosierung von 70 mg/kg. Die fein punktierte Linie bezieht sich auch hier auf die geheilten Tiere.F i g. IB - This is where the effect of 70 mg / kg and 400 mg / kg DBM on Yoshida Subcutaneous Sarcoma is illustrated, however the treatment has already been implemented carried out in the first 6 days. The first long arrow means the dosage of 400 mg / kg that In contrast, the following small arrows indicate the dosage of 70 mg / kg. The finely dotted line also here refers to the cured animals.
F i g. 2 —- Hier wird die Wirkung des DBM auf das peripheriale Blutbild von Ratten gezeigt. An der Abszisse sind die Tage, an der linken Ordinate die Zahl der Granulocyten, an der rechten Ordinate die Zahl der Lymphocyten angegeben. In dieser Figur sind sechs Linien sichtbar; die drei oberen Linien bedeuten die Änderung der Zahl der Granulocyten. Die Prozentwerte neben den Linien geben die Änderungen der Granulocyten- bzw. Lymphocytenzahl auf den Ausgangswert bezogen an. Die Pfeile bedeuten auch hier die Behandlung.F i g. 2 —- Here the effect of the DBM on the peripheral blood count of rats shown. The days are on the abscissa and the days on the left ordinate Number of granulocytes, the number of lymphocytes on the right ordinate. In this figure six lines are visible; the top three lines indicate the change in the number of granulocytes. The percentage values next to the lines show the changes in the number of granulocytes and lymphocytes based on the initial value. Here, too, the arrows indicate the treatment.
6 · i. p.75
6 · ip
6 · i. p.35
6 · ip
I
98165 - 6
I.
98
I 8-6
I.
982000
98
5801250
580
6 ■ i. p.15th
6 ■ ip
48 Ψ
48
1 · i. p.70
1 · ip
6 · p. o.70
6 · po
Myleran
100
6 · i. p.Mannitol
Myleran
100
6 · ip
i 0.93 x 6
i
0,6
6 · i. p.Degranol
0.6
6 · ip
I 0.45 x 6
I.
5,675
5.6
2438
24
6 · i. p.2.5
6 · ip
mg/kgdose
mg / kg
Tierenumber of
animals
%inhibition
%
MyleranMannitol
Myleran
2 ■ L p.200
2 ■ L p.
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