DE1205972B - Verfahren zur Herstellung eines Liponsaeure-derivates - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL:

CO7d

Deutsche Kl.: 12 ρ -1/01

Nummer: 1205 972

Aktenzeichen: M 57881IV d/12 ρ

Anmeldetag: 20. August 1963

Auslegetag: 2. Dezember 1965

Es wurde gefunden, daß das bisher unbekannte Lipoylpyridoxamin sowie seine Säureadditionssalze therapeutisch wertvolle Substanzen darstellen. Lipoylpyridoxamin besitzt eine höhere Aktivität als die Liponsäure selbst, die z. B. als Cofaktor der oxydativen Decarboxylierung von «-Ketonsäuren von Bedeutung ist. Das neue Amid der Liponsäure besitzt eine sehr hohe Affinität zum Enzymprotein der Liponsäuredehydrogenase, die höher ist als die des natürlichen Substrats (Liponsäure). ίο

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung dieses Liponsäurederivats, das darin besteht, daß man ein zur Amidbildung befähigtes, in der Carboxylgruppe funktionell abgewandeltes Derivat der Liponsäure mit Pyridoxamin umsetzt und gegebenenfalls das so erhaltene Lipoylpyridoxamin in üblicher Weise mit einer Säure in ein Säureadditionssalz überführt.

Grundsätzlich läßt sich die neue Verbindung nach allen üblichen Verfahren zur Darstellung von Säureamiden herstellen. Besonders vorteilhaft lassen sich die für Peptid-Synthesen gebräuchlichen Verfahren anwenden (vgl. z. B. Organic Reactions, Bd. XII, 157ff.), insbesondere die Umsetzungen mit gemischten Anhydriden, Acylimidazolen und O-Acyl-Harnstoffen. Ganz besondere Vorteile bietet dabei die Umsetzung mit einem gemischten Anhydrid aus Liponsäure und einem Kohlensäuremonoalkylester. In diesem Fall läßt sich die Herstellung des Anhydrids und die anschließende Umsetzung mit Pyridoxamin im gleichen Reaktionsgefäß ohne Isolierung des Anhydrids durchführen. Das gemischte Anhydrid aus Liponsäure und einem Kohlensäuremonoalkylester erhält man zweckmäßig durch Umsetzung von Liponsäure mit z. B. einem Halogenameisensäureester wie Chlorameisensäureäthylester.

Die Herstellung dieses gemischten Anhydrids ist nicht Gegenstand der Erfindung.

DieUmsetzung des Pyridoxamins mitdem gemischten Anhydrid findet vorteilhaft bei niederen Temperaturen (unter 0⁰C) statt. Anschließend läßt man sich die Lösung langsam erwärmen und isoliert das Lipoylpyridoxamin aus dem Reaktionsgemisch in üblicher Weise.

Grundsätzlich kann die Umsetzung des Pyridoxamins auch mit dem Anhydrid der Liponsäure erfolgen, jedoch ist diese Verbindung nur schwierig darstellbar, so daß der Weg über die gemischten Anhydride wesentlich vorteilhafter ist.

Das Lipoylpyridoxamin kann weiterhin durch Umsetzung von Lipoylchlorid mit Pyridoxamin erhalten werden. Lipoylchlorid ist z. B. zugänglich aus Verfahren zur Herstellung eines Liponsäurederivates

Anmelder:

E. Merck Aktiengesellschaft,

Darmstadt, Frankfurter Str. 250

Als Erfinder benannt:
Dipl.-Chem. Dr. Ulrich Schmidt,
Freiburg (Breisgau)

einem Alkalisalz der Liponsäure und Oxalylchlorid. Die Kondensation zum Amid findet zweckmäßig in Gegenwart eines basischen Mittels, z. B. Pyridin, und zweckmäßig bei Temperaturen unter Raumtemperatur statt.

Das erhaltene Lipoylpyridoxamin kann nach allen üblichen Methoden in physiologisch verträgliche Säureadditionssalze überführt werden. Als Säuren kommen z. B. in Frage: Halogenwasserstoffsäuren wie Chlor- und Bromwasserstoff, ferner Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure.

Ein besonderer Vorteil des Lipoylpyridoxamins besteht darin, daß in seinen Säureadditionssalzen eine gut wirksame wasserlösliche Form der sonst wasserunlöslichen Liponsäure vorliegt. Das Hydrochlorid läßt sich z. B. sehr gut Umkristallisieren und ist stabil. Die Verbindung kann somit überall da verwendet werden, wo wasserlösliche Liponsäurederivate gebraucht werden.

Das Lipoylpyridoxamin ist außerdem ein lipoidlösliches, physiologisches Derivat des Pyridoxamins (eines Aminoderivats von Vitamin B₆) und kann deshalb auch vorteilhaft als Bestandteil von Vitaminkombinationspräparaten verwendet werden.

Beispiel

5,01 g Liponsäure werden in 100 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wird auf —25° C abgekühlt und langsam mit 3,5 ml Triäthylamin und anschließend mit 2,5 ml Chlorameisensäureäthylester versetzt. Man rührt 30 Minuten bei —25 ⁰C weiter.

6,6 g Pyridoxamindihydrochlorid werden mit 100 ml 0,5 η äthylalkoholischer Natriumäthylatlösung aufgekocht. Die Lösung wird unter schonenden Bedingungen bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 150 ml Chloroform Übergossen und gründlich durchgemischt.

509 740/416

In die auf —25 ⁰C gekühlte Suspension des freien Pyridoxamins läßt man die Lösung des gemischten Anhydrids der Liponsäure und des Kohlensäurehalbesters eintropfen. Das Reaktionsgemisch wird weiter gerührt, bis es sich auf Zimmertemperatur erwärmt hat, und dann 5 Stunden stehengelassen. Anschließend wird mit Wasser und wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die Chloroformlösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Essigester umkristallisiert. Man erhält 6,5 g Lipoylpyridoxamin vom F. 117 bis 119 ⁰C. Nach Umkristallisieren aus Aceton steigt der Schmelzpunkt auf 121 bis 123 ⁰C.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung eines Liponsäurederivates, dadurch gekennzeichnet, daß man ein zur Amidbildung befähigtes, in der Carboxylgruppe funktionell abgewandeltes Derivat der Liponsäure mit Pyridoxamin umsetzt und gegebenenfalls das so erhaltene Lipoylpyridoxamin in üblicher Weise mit einer Säure in ein Säureadditionssalz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Derivat der Liponsäure das gemischte Anhydrid aus Liponsäure und einem Kohlensäuremonoalkylester verwendet.

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