DE1270555B

DE1270555B - Verfahren zur Herstellung von Steroidguanylhydrazonen

Info

Publication number: DE1270555B
Application number: DEP1270A
Authority: DE
Inventors: Dr Hans Kraetzer; Dr Hans-Guenther Kroneberg; Dr Karlheinz Meyer; Dr Siegismund Schuetz; Dr Kurt Stoepel
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1964-04-16
Filing date: 1964-04-16
Publication date: 1968-06-20

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND DEUTSCHES #fW PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C07c

A61k;C07d

Deutsche Kl.: 12 ο - 25/02, 6, 25/01, 25/04, 25/05, 25/06; 30 h-2/10; 12p-2;12q-24, 26

Nummer: 1 270 555

Aktenzeichen: P 12 70 555.4-42

Anmeldetag: 16. April 1964

Auslegetag: 20. Juni 1968

Die Einwirkung von Aminoguanidin auf Steroidketone, die nur eine Carbonylfunktion enthalten, ist in zwei Fällen beschrieben worden (J. B a r η e 11 und C. J. O. R. M ο r r i s, Biochemical Journal, 40, 450 [1946], und M. P e s e z, J. B a r t s, J. M a t h i e η und J. Va 11 s, Bull. Soc. Chim. France [1958], 488). In beiden Fällen sind Ketone mit der Carbonylgruppe in 3- bzw. 17-Stellung umgesetzt und die Reaktionsprodukte für physikalische Messungen verwendet worden.

Gegenstand des deutschen Patents 1175 228 ist die Herstellung von Kondensationsprodukten aus Steroiden der Androstan- und Pregnanreihe mit mehr als einer Carbonylfunktion und Aminoguanidin bzw. seinen Salzen; diese Kondensationsprodukte sind herzwirksam. Es wurde nun gefunden, daß man Verbindungen mit einer Herzwirkung auch dann erhält, wenn man Steroide, die einen oder mehrere zuckerähnliche Reste und zusätzlich eine oder mehrere Keto- oder Aldehydcarbonylgruppen enthalten, in die entsprechenden substituierten oder unsubstituierten Guanylhydrazone, die noch freie Keto- oder Aldehydcarbonylgruppen enthalten können, überfuhrt.

Unter zuckerähnlichen Resten der genannten Art sollen aliphatische Reste mit drei oder mehr Hydroxylgruppen, die auch acyliert oder veräthert sein können, verstanden werden, wobei diese zuckerähnlichen Reste auch in der heterocyclischen Furanose- bzw. Pyranoseform vorliegen und noch Carbalkoxygruppen enthalten können.

Die genannten zuckerähnlichen Reste mit drei oder mehr Hydroxylgruppen können direkt oder über Äther-, Ester-, Amid-, Kohlensäureester- und Carbammsäureestergruppen an das Steroidgerüst gebunden sein.

Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäß hergestellt, indem man ein Steroid, das einen oder mehrere aliphatische Reste mit drei oder mehr Hydroxylgruppen, die auch acyliert oder veräthert sein können, wobei diese zuckerähnlichen aliphatischen Reste auch in der heterocyclischen Furanose- bzw. Pyranoseform vorliegen und noch Carbalkoxygruppen enthalten können, und das zusätzlich eine oder mehrere Keto- oder Aldehydcarbonylgruppen enthält, in an sich bekannter Weise, entweder

a) mit einem Aminoguanidin der allgemeinen Formel H₂N-N-C-NHB

E NA
oder einem Salz eines solchen umsetzt oder Verfahren zur Herstellung
von Steroidguanylhydrazonen

Anmelder:

Farbenfabriken Bayer Aktiengesellschaft, 5090 Leverkusen

Als Erfinder benannt:

Dr. Karlheinz Meyer,

Dr. Hans Krätzer,

Dr. Siegismund Schütz,

Dr. Kurt Stoepel, 5600 Wuppertal-Elberfeld; Dr. Hans-Günther Kroneberg, 5600 Wuppertal-Vohwinkel

b) mit einem S-Alkylisothiosemicarbazid der allgemeinen Formel

H₂N-N-C = NA

E S-Alkyl

reagieren und auf das Kondensationsprodukt ein Amin der allgemeinen Formel

H₂N-B

einwirken läßt oder

c) mit einem Hydrazin der allgemeinen Formel

H₂N — NH

kondensiert und anschließend mit einem Cyanamid der allgemeinen Formel.

NCHN — B

oder einem S-Alkylisothioharnstoff der allgemeinen Formel

NA

Alkyl — S — C — NHB

umsetzt, wobei A und E für Wasserstoff oder eine verzweigte, unverzweigte oder alicyclische Alkylkette mit 1 bis 6 C-Atomen, die durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen substituiert sein kann, stehen, B Wasserstoff, eine mit einer oder mehreren Hydroxylgruppen substituierte oder unsubstituierte, verzweigte

801 560 537

oder unverzweigte oder alicyclische Kette mit 1 bis G-Atomen, die auch, gegebenenfalls über ein Heteroatom, wie N, Q oder S, mit A verbunden sein kann, eine Nitro- oder eine Aminogruppe oder einen basischen Rest der allgemeinen Formel D

D=-

(CH₂)„-N

wobei η = 0 bis 8 und / = 1 oder 2 sein kann, bedeutet und R und R₁ jeweils für Wasserstoff, für gleiche oder verschiedene, mit einer oder mehreren OH-Gruppen substituierte oder unsubstituierte, verzweigte, unverzweigte oder alicyclische Alkylgruppen bis zu 6 C-Atomen, die, gegebenenfalls auch über ein Heteroatom, wie N, S oder O, miteinander verbunden sein können, stehen.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Substanzen sind als solche oder in Form ihrer Salze mit nichttoxischen organischen oder anorganischen Säuren, z. B. Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, SaIicylsäure, Naphthalin-l,5-disulfosäure, Phosphorsäure oder Salzsäure, herzwirksam.

Geeignete Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemäße Verfahren sind z. B.:

30 (Androst^-en-S-on-17-yl)-N-methyl-

N-1'-(1 '-desoxyglukosyO-carbaminsäureester, (AndrosM-en-S-on-17-yl)-N-2'-(2'-desoxy-

glukosyl)-carbaminsäureester, (AndrosM-en-S-on-17-yl)-N-1'-(1 '-desoxy-

glukosyl)-carbamat,
(AndrosM-en-S-on-17-yl)-N-1'-(1 '-desoxy-

sorbityl)-carbamat,
(Androst-4-en-3-on-17-y I)-N-1'-{T-desoxyarabityl)-carbamat,

(Androst-4-en-3-on-17-yl)-N-T-(T-desoxyxylityl)-

carbamat,
(Androst-5-en-17-on-3-yl)-N-methyl-

N-T-(I '-desoxyglukosylj-carbamat. (Androst-5-en-17-on-3-yl)-N-2'-(2'-desoxy-

glukosyl)-carbamat,
(Androst-5-en-17-on-3-yl)-N-1'-(1 '-desoxy-

glukosyl)-carbamat,
(Androst-5-en-17-on-3-yl)-N- T-(I '-desoxyarabityl)-carbamat,

(Androst-5-en-17-on-3-yl)-N- T-(I '-desoxyxylityl)-

carbamat,
(Pregn-4-en-3-on-20-yl)-N-methyl-

N-l'-(r-desoxyglukosyl)-carbamat. (Pregn-4-en-3-on-20-yl)-N-2'-(2'-desoxyglukosyl)-

carbamat,
(Pregn-4-en-3-on-20-yl)-N-T-( 1 '-desoxyglukosyl)-

carbamat,
(Pregn-4-en-3-on-20-yl)-N-T-(T-desoxyarabityl)-carbamat,

(Pregn-4-en-3-on-20-yl)-N-1'-(1 '-desoxyxylityl-

carbamat,
(Pregn-5-en-20-on-3-yI)-N-methyl-N-1'-(1 '-desoxy-

glukosyl)-carbamat,
(Pregn-5-en-20-on-3-yl)-N-2'-(2'-desoxyglukosyl)-

carbamat,
(Pregn-5-en-20-on-3-yl)-N-1'-(T-desoxyglukosyl)-carbamat,

(Pregn-5-en-20-on-3-yl)-N-1'-(1 '-desoxyarabityl)-

carbamat,
(Pregn-5-en-20-on-3-yl)-N-T-(T-desoxyxylityl)-

carbamat,
(Androst-4-en-3,11 -dion-17-yl)-N-methyl-

N-T-(T-desoxyglukosyl)-carbamat, (Androst-4-en-3,11 -dion-17-yl)-N-2'-(2'-desoxy-

glukosyl)-carbamat*,i
(Andr ost-4-en-3,11 -dion-17-yl)-N-1'-(1 '-desoxyglukosyl)-carbamat,

(Andr ost-4-en-3,11 -dion-17-y I)-N- T-(I '-desoxyarabityl)-carbamat,

(Androst-4-en-3,11 -dion-17-yl)-N-1'-(1 '-desoxyxylityl)-carbamat,
(Pregn-4-en-3,20-dion-21-yl)-N-methyl-

N-T-(T-desoxyglukosyl)-carbamat, (Pregn-4-en-3,20-dion-21-yl)-N-T-(T-desoxy-

glukosyl)-carbamat,
(Pregn-4-en-3,20-dion-21-yl)-N-2'-(2'-desoxy-

glukosyl)-carbamat,
(Pregn-4-en-3,20-dion-2 l-yl)-N-1'-(1 '-desoxy-

arabityl)-carbamat,
(Pregn-4-en-3,20-dion-21 -yl)-N-1'-(1 '-desoxyxylityl)-carbamat

(Pregn-4-en-3,20-dion-6-yl)-N-methyl-N-1'-(1 '-desoxyglukosylj-carbamat, (Pregn-4-en-3,20-dion-6-yl)-N-2'-(2'-desoxyglukosyl)-carbamat,

(9fi-Fluor-l 1 ß, 17a-dihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-2 l-yl)-N-methyl-N-T-( 1 '-desoxyglukosyljcarbamat,
(9u-Fluor-l ifiA 7u-dihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-

21 -yl)-N-2'-(2'-desoxyglukosyl)-carbamat, (9u-FIuor-11/i, 17tt-dihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-

21 -yl)-N-1'-(1 '-desoxyglukosyl)-carbamat, (9a-Fluor-1 l/i, 17a-dihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-

21 -y I)-N-1'-(1 '-desoxyarabityl)-carbamat, (9a-Fluör-ll/i,17«-dihydroxy-pregn-4-en-3.20-dion-

21 -yl)-N-1'-(1 '-desoxyxylityl)-carbamat, (17«-Hydroxy-pregna-1,4-dien-3,11,20-trion-21 -yl)-

N-methyl-N-1'-(1 '-desoxyglukosy l)-carbamat. (11 ß, 17u-Dihydroxy-pregna-1.4-dien-3.20-dion-21 -yl)-N-methyl-N-1'-(1 '-desoxyglukosyl)-carbamat.
(17ü-Hydroxy-pregn-4-en-3,11.20-trion-21-yl)-

N-methyl-N-1'-(1 '-desoxyglukosy l)-carbamat, (1 IfiA 7u-Dihydroxy-pregn-4-en-3.20-dion-21-yl)-

N-T-(I '-desoxyglukosylj-carbamat. (17«-Hydroxy-pregna-l,4-dien-3.1 l,20-trion-21-yl)-

N-1'-(1 '-desoxyglukosyO-carbamat. (17«-Hydroxy-pregna-1.4-dien-3,11,20-trion-21 -y I)-

N-2'-(2'-desoxyglukosyl)-carbamat. (17a-Hydroxy-pregna-1,4-dien-3.11.20-trion-21-yl)-

N-T-(T-desoxyarabityl)-carbamat. (17«-Hydroxy-pregna-l ,4-dien-3.11.20-trion-21-y 1 )-

N-I'-(1 '-desoxyxylityl)-carbamat. Testosteron-17-(_/i-D-glukosid).
Testosteron-17-(,V-D-glukosid-tetraacetat). Androsteron-3-(,i-D-glukosid).
Androsteron-3-(/i-D-glukosid-tetraacetat), Desoxycorticosteron^l-i/i-D-glukosid). . ■ Desoxycorticosteron^W^-D-glukosid-tetraacetat), 16-Dehydropregnenolon-3-(D-glukosid-tetraacetat),

Desoxycorticosteron^l-lmaltosid-heptaacetat). Desoxycorticosteron-2I-(^-maltosid). Testosteron-17-(^-maltosid-heptaacetat), Testosteron-17-(/)'-maltosid), ■

Desoxycorticosteron^ 1 -(2,3,4-triacetyl-D-glukuron-

säuremethylester),
Cortison^l-i^^-triacetyl-D-glukopyranosyluron-

säuremethylester),
Reichsteins Substanz S-21-(2,3,4-triacetyl-

D-glukuronsäuremethylester),
Prednison-21-(2,3,4-triacetyl-D-glukopyranosyl-

uronsäuremethylester),
Hydrocortison-21 -(2,3,4-triacetyl-D-glukuron-

säuremethylester),
Dehydroepiandrosteron-3-(/i-D-glukosid-

tetraacetat),
Dehydroepiandrosteron-3-(2,3,4-triacetyl-

D-glukuronsäuremethylester),
Testosteron-17-(2,3,4-triacetyl-D-glukuron-

säuremethylester),

Pregnenolon-3-(/^-D-glukosid-tetraacetat),
Pregnenolon-3-(/i-D-glukosid).

Die genannten Verbindungen stellen nur Beispiele für die als Ausgangssteroide geeigneten Substanzen dar. Darüber hinaus eignen sich allgemein Steroide, die einen oder mehrere aliphatische Reste mit drei oder mehr OH-Gruppen aufweisen und die im Kern in beliebiger Stellung und/oder in Seitenketten eine oder mehrere Keto- oder Aldehydcarbonylgruppen enthalten, als Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren. Bei den als Ausgangssubstanzen verwendeten Steroiden kann es sich sowohl um gesättigte als auch um einfach oder mehrfach ungesättigte Verbindungen handeln. Sie können, was die sterischen Verhältnisse betrifft, an den Ringen A/B, BC und C/D eis- oder trans-verknüpft sein. Bei den Ausgangssteroiden kann es sich um homo-, nor- sowie cyclo-Verbindungen handeln, und einzelne C-Atome des Steroidgerüsts können durch Heteroatome, wie N. O oder S. ersetzt sein. Das Gerüst der Steroide kann ferner in beliebiger Stellung durch Reste, wie OH, O-Alkyl. O-Acyl, O-Sulfonyl, Phosphoryl. Epoxy. O-NO, 0-NO₂. NO. NO₂. CN. Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl. Acyl, Cycloalkyl. Aryl, SH, S-Alkyl. S-Acyl, Amido oder Sulfonamide substituiert sein, oder es können in beliebigen Stellungen cycloaliphatische, aromatische oder heterocyclische Ringe ankondensiert sein.

Bei Nebennierenrindensteroiden und Progesteron wurden zwar bereits Wirkungen auf den Herzmuskel gefunden (vgl. Journ. Pharmacol, exp. Therapie. 131. S. 56 [1961] und 124. S. 59 [1958] sowie Can. Journ. Med. Sei.. 30. S. 325 [1952]).

Die positiv inotropen Wirkungen dieser Verbindungen am Herzen oder bestimmten Herzmuskelabschnitten (Vorhof. Papillarmuskel) sind jedoch sehr schwach und nur in relativ hohen Konzentrationen und unter besonderen experimentellen Bedingungen nachzuweisen. Infolgedessen steht bei ihrer therapeutischen Verwendung die spezifische Hormonwirkung auf den Elektrolystoffwechsel oder die Uterusschleimhaut im Vordergrund. Die pharmakologisch zwar nachweisbare und offenbar vorteilhafte Herzwirkung tritt bei der praktischen Anwendung nicht in Erscheinung. Demgegenüber hat es sich nun gezeigt, daß durch die erfindungsgemäße Einführung der Guanylhydrazonreste in das Steroidmolekül diese bei den Ausgangssubstanzen bestenfalls angedeutete Herzwirkung erheblich verstärkt und qualitativ und quantitativ derartig günstig verändert wird, daß eine Verwendung der Verfahrensprodukte als Arzneimittel für die Therapie von Herzerkrankungen möglich ist.

Die positiv inotrope Herzmuskelwirkung der Erzeugnisse des erfindungsgemäßen Verfahrens konnte in folgenden pharmakologischen Versuchsanordnungen nachgewiesen werden:

1. Isoliertes spontan schlagendes Herzvorhofpräparat des Meerschweinchens, Methode s. H ο 11 z,

P. und E. Westermann, Naunyn-Schmiedebergs Ach. exp. Path, und Pharmak., 225, 421 (1955), sowie G. K.roneberg und K. Stoepel, Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Path. und Pharmak., 249, 394 (1964).

2. Isoliertes Froschherz nach Sträub, Methode siehe H. Fühner, Nachweis und Bestimmung von Giften auf biologischem Wege. Urban und Schwarzenberg, Berlin—Wien, 1911, S. 123 bis 129.

3. Messung der intracardialen Druckanstiegssteilheit. Methode siehe J. Hamacher, Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Path, und Pharmak., 244, 429 (1963).

Untersuchungsergebnisse

Hydrochlorid des (Pregn-5-en-20-guanylhydrazon-3/^-y l)-N-methyl-N-1'-(1 '-desoxyglukosyl)~carbamats

Toxizität Maus: 12,5 bis 16,0 mg/kg i. v.

Herzvorhof Meerschweinchen:

Positiv inotrope Herzmuskelwirkung ab Konzentrationen von 10~⁵ g/ml. Umschlag zu negativ inotroper Wirkung mit Kontraktur der Herzmuskulatur bei Konzentrationen von 10~⁴ g/ml.

Froschherz:

Positiv inotrope Herzmuskelwirkung mit systolischem Herzstillstand ab Konzentrationen von 1:30000.

Hydrochlorid des AndrosM-en^-guanylhydrazon-17//-y l)-N-methy 1-N-1'-(1 '-desoxyglukosy l)-carbamats

Toxizität Maus: 3,0 bis 4,0 mg/kg i. v.

Herzvorhof Meerschweinchen:

Positiv inotrope Herzmuskelwirkung ab Konzentrationen von 3 ■ 10~⁵ g'ml. Umschlag zu negativ inotroper Wirkung mit Herzmuskelkontraktur bei Konzentrationen von 10~⁴ g/ml.

Froschherz:

Positiv inotrope Herzmuskelwirkung und systolischer Herzstillstand ab Konzentrationen von 1 : 10 000.
Intracardiale Druckanstiegssteilheit an der Katze:·

Nach Infusionen von 1,3 mg/kg i. v. nimmt die •^s? Druckanstiegssteilheit von normal 4300 auf 4480 Torr see zu. Der Tod des Tieres tritt erst bei 10,4 mg kg i. v. ein.

Dihydrochlorid des (Pregn^:4-en-3,20-bisguanyl-

hydrazon-21 -yl )-N-methyl-N-1'-(1 '-desoxyglukosyl)-carbamats

Toxizität Maus: 0,6 bis 0,8 mglcg i. v. Herzvorhof Meerschweinchen:

Positiv inotrope Herzmuskelwirkung ab Konzentrationen von 3 · 10"⁷gml. Umschlag zu negativ inotroper Wirkung mit Herzmuskelkontraktur ab Konzentrationen von 3 K)"⁶ g/ml.

7 8

Froschherz: Intracardiale Druckanstiegssteilheit an der Katze: Positiv inotrope Herzmuskelwirkung und systo- .

lischer Herzstillstand ab Konzentrationen von Nach i. v.-Infusionen von 3,6 mg/kg nimmt die

j . 5 QQQ Druckanstiegssteilheit von normal 2780 am

Intracardiale Druckanstiegssteilheit an der Katze: ⁵
Nach i. v.-Infusionen von 1,5 mg/kg nimmt die Froschherz:
Druckanstiegssteilheit von normal 3380 auf

5440Torr/sec zu. Der Tod des Tieres tritt erst Positiv inotrope Herzmuskelwirkung mit systo-

nach Infusionen von insgesamt 4,4 mg/kg ein. lischem Herzstillstand ab Konzentrationen von

ίο 1:5000.
3-[( 1 '-Desoxy-D-sorbityl-r)-imino]-

pregn-4-en-20-guapylhydrazon Hydrochlorid des 3/?-(D-Glukosyloxy)-pregn-5-en-

Toxizität Maus: 12,5 bis 16,0 mg/kg i.v. 20-guanylhydrazons

Herzvorhof Meerschweinchen: ,₅ Herzvorhof Meerschweinchen:

Positiv inotrope Herzmuskelwirkung ab Konzen- Positiv inotrope Herzmuskelwirkung ab Konzentrationen von 3 · 10 g/ml. Umschlag zu negativ trationen von 3 · 10"⁵ g/ml,
inotroper Wirkung mit Herzmuskelkontraktur bei
Konzentrationen von 3 · 10"⁵ g/ml. Hydrochlorid des (19-Nor-androst-4-en-3-guanyl-

Intracardiale Druckanstiegssteilheit an der Katze: 20 hydrazon-17/?-yl)-N-methyl-

Nach i. v.-Infusionen von 0,34 mg/kg nimmt die N-l'-(r-desoxyglukosyl)-carbamats

Druckanstiegssteilheit l^On _A ™^r™^{1 21}® ^auf Toxizität Maus: 8 bis 12,5 mg/kg i.V.
2340 Torr/sec zu. Der Tod des Tieres tritt erst , , _x, , . ,

nach 3,0 mg/kg ein. Herzvorhof Meerschweinchen:

Positiv inotrope Herzmuskelwirkung ab Konzen-

Dihydrochlorid des [Pregn-5-en-20-(/i-diäthylamino- trationen von 10~⁴ g/ml Umschlag zu negativ

..„., , it. j \ τ,, η XT ^t. 1 inotroper Wirkung mit Kontraktur der Herz-

athyl-guanylhydrazon)-3/?-yl]-N-methyl- . * , , . „ ⁶ ... _ _irv_₄ , ,

' „,", , , , ,. , muskulatur bei Konzentrationen von 3 · 10 g/ml.

N-I -(I -desoxyglukosyl)-carbamats _

Froschherz:

Toxizität Maus: 20 bis 25 mg/kg i.v. ₃₀ Positiv inotrope Herzmuskelwirkung mit systo-

Herzvorhof Meerschweinchen: lischem Herzstillstand ab Konzentrationen von

Positiv inotrope Herzmuskelwirkung ab Konzen- 1:10 000.

trationen von 3 ■ 10~⁷ g/ml. Umschlag zu negativ Dihydrochlorid des 21-(D-Glukosyloxy)-pregn-

motroper Wirkung mit Kontraktur der Herz- 4-en-3,20-bisguanylhydrazons

muskulatur bei Konzentrationen von 10 g/ml. 35

Toxizität Maus: 2,0 bis 3,0mg/kg i.v.

Froschherz: Herzvorhof Meerschweinchen:

Positiv inotrope Herzmuskelwirkung und systo-

lischer Herzstillstand ab Konzentrationen von Positiv inotrope Herzmuskelwirkung ab Konzen-

1:10 000. 40 trationen von ΙΟ"⁵ g/ml. Umschlag zu negativ

Hydrochlorid des (Spirostan-12-guanylhydrazon- inotroper Wirkung mit Kontraktur der Herz-

3/?-yl)-N-methyl-N-l'-(l'-desoxyglukosyl)-carbamats muskulatur ab Konzentrationen von 3 ■ 10 g/ml.

Toxizität Maus: 60 bis 80 mg/kg i.V. Froschherz·

Herzvorhof Meerschweinchen: 45 Positiv inotrope Herzmuskelwirkung mit systo-

Positiv inotrope Herzmuskelwirkung bei Konzen- lischem Herzstillstand ab Konzentrationen von

trationen von 10"^ g/ml. Umschlag zu negativ 1:10 000.

inotroper Wirkung mit Herzmuskelkontraktur ab

Konzentrationen von 3 ■ 10~^s g/ml. Intracardiale Druckanstiegssteilheit am

Froschherz· ⁵° Meerschweinchen:

Positiv inotrope Herzmuskelwirkung mit systo- ^{Die durch} l,l,l-Trifiuor-2-chlor-2-brom-äthan-Be-

lischem Herzstillstand ab Konzentrationen von ^lastung ^auf H00 Torr/sec herabgesetzte Druck-

1 ■ 50 000 anstiegssteilheit wird durch i. m.-Apphkation von

0,1 mg/kg auf 3065 Torr/sec gesteigert.

Hydrochlorid des (Pregn-5-en-20-guanylhydrazon- ⁵⁵ „ , _{T 4} .,,,

3i?-yl)-N-2'-(2'-desoxyglukosyl)-carbamats Dihydrochlorid des 21-(D-Tetraacetylglukosyloxy)-

pregn-4-en-3,20-bisguanylhydrazons
Toxizität Maus: 5,0 bis 6,5 mg/kg i. v.

, . ., , . . Toxizität Maus: 1,8 bis 2,5 mg/kg i.V.

Herzvorhof Meerschweinchen: ₆ , _Γ »τ ·

Positiv inotrope Herzmuskelwirkung ab Konzen- Herzvorhof Meerschweinchen:
trationen von 3 · 10~⁵ g/ml. Positiv inotrope Wirkung ab Konzentrationen von

10~⁵ g/ml. Umschlag zu negativ inotroper Wirkung

Hydrochlorid des (Androst-4-en-3-guanylhydrazon- ^mit Kontraktur der Herzmuskulatur bei Konzen-

17/?-yl)-N-2'-(2'-desoxyglucosyl)-carbamats _6j trationen von 3-10 g/ml.

Herzvorhof Meerschweinchen: Froschherz:

Positiv inotrope Herzmuskelwirkung ab Konzen- Positiv inotrope Wirkung mit systolischem Herz-

tralionen von 10~⁵g/mI. stillstand ab Konzentrationen von i : lOOOO.

Dihydrochlorid des 21-(D-Maltosyloxy)-pregn-4-en-3,20-bisguanylhydrazons

Herzvorhof Meerschweinchen:
Positiv inotrope Wirkung ab Konzentrationen von ΙΟ"⁵ g/ml.

Froschherz:

Positiv inotrope Wirkung mit systolischem Herzstillstand bei Konzentrationen von 1:10000 bis 1:20000.

Dihydrochlorid des 21-(D-Heptaacetylmaltosyloxy)-pregn-4-en-3,20-bisguanylhydrazons

Herzvorhof Meerschweinchen:

Positiv inotrope Herzmuskelwirkung ab Konzen- '5 trationen von 10~⁵ g/ml.

Froschherz:

Positiv inotrope Herzmuskelwirkung mit systolischem Herzstillstand ab Konzentrationen von 1:10000.

B e i s ρ i e 1 1

1 g Pregn-5-en-3/i-ol-20-on löst man in 200 ml Benzol und 50 ml Tetrahydrofuran, leitet 1 Stunde Phosgen durch die Lösung und läßt 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen. Dann leitet man 2 Stunden Luft durch die Lösung und dampft im Vakuum zur Trockene ein. Der verbleibende Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 1 g Pregn-5-en-20-on-3/?-yl-chlorameisensäureester, Fp. 150⁰C (Zersetzung).

Diese Substanz wird in 25 ml Aceton gelöst und mit einer Lösung von 1 g N-Methylglucamin in 7 ml Wasser versetzt. Man erhitzt 3 Stunden unter Rückfluß, dampft im Vakuum zur Trockene ein, verreibt den verbleibenden Rückstand mit wenig Wasser und saugt die entstehenden Kristalle ab. Durch Umfallen aus Methanol—Äther erhält man 0,7 g des als Ausgangsverbindung dienenden (Pregn-5-en-20-on-3/?-yl)-N-methyl-N-1'-(1 '-desoxyglukoxyl)-carbamats, Fp. 128⁰C (Zersetzung).

0,5 g (Pregn-5-en-20-on-3/°-yl)-N-methyl-N-l'-O'-desoxyglukosyD-carbamat werden in 30 ml Methanol gelöst und mit einer Lösung (pH-Wert 2) von 140 mg Aminoguanidin-hydrogencarbonat in methanolischer Salzsäure versetzt. Man läßt 2 Tage unter Stickstoff bei Raumtemperatur stehen, rührt in Äther ein, saugt den entstehenden Niederschlag ab, koch ihn mehrmals mit Aceton aus und fällt aus Alkohol—Aceton um.

0,3 g Hydrochlorid des (Pregn-5-en-20-guanylhydrazon - 3/3 - yl) - N - methyl - N -1' - (1' - desoxyglukosyl)-carbamats, Fp. 208⁰C (Zersetzung).

Beispiel 2

55

Analog Beispiel 1 erhält man aus (Androst-4-en-3 - on -17ß - yl) - N - methyl - N - Γ - (1' - desoxyglukosyl)-carbamat das Hydrochlorid des (Androst-4-en-3-guanylhydrazon -17 β - yl) - N - methyl - N - Γ - (1' - desoxyglukosyl)-carbamats, Fp. 164°C (Zersetzung).

Beispiel 3

Analog Beispiel 1 erhält man, ausgehend vom Androst-5-en-3/5-ol-17-on den Androst-5-en-17-on-3/i-yl-chlorameisensäureester, Fp. 108" C (Zersetzung), daraus durch Umsetzung mit N-Methyl-glucamin das als Ausgangsverbindung dienende (Androst-5-en-17-on-3//-yl)-N-methyl-N-l'-(r-desoxyglukoxyl)- carbamat, Fp. 170⁰C, und daraus durch Kondensation mit Aminoguanidin das Hydrochlorid des (Androst-5-en-17-guanylhydrazon-3/?-yl)-N-methyl-N-l'-(r-desoxyglukosyl)-carbamats, Fp. 254⁰C (Zersetzung).

Beispiel 4

Analog Beispiel 1 erhält man, ausgehend vom Pregn-4-en-20/i-ol-3-on, den Pregn-4-en-3-on-20/?-ylchlorameisensäureester, Fp. 140⁰C (Zersetzung), daraus das als Ausgangsverbindung dienende (Pregn-4-en-3-on-20/3-yl)-N-methyl-N-l'-(l'-desoxyglukosyl)-carbamat, Fp. 80 bis 85° C, und daraus das Hydrochlorid des (Pregn-4-en-3-guanylhydrazon-20/?-yl)-N-methyl-N-1'-(1 '-desoxyglukosyl)-carbamats, Fp. 170 bis 172°C (Zersetzung).

Beispiel 5

Analog Beispiel 1 erhält man, ausgehend vom Pregn-4-en-21-ol-3,20-dion, den Pregn-4-en-3,20-dion-21-yl-chlorameisensäureester, Fp. 160 bis 162⁰C (Zersetzung), und daraus das als Ausgangsverbindung dienende (Pregn - 4 - en - 3,20 - dion - 21 - yl) - N - methyl-N-l'-(l'-desoxyglukosyl)-carbamat, Fp. 82 bis 84⁰C (Zersetzung).

370 mg Aminoguanidin-hydrogencarbonat werden in methanolischer Salzsäure bis zum pH-Wert = 2 gelöst und mit einer Lösung von 500 mg (Pregn-4-en-3,20-dion-21-yl)-N-methyl-N-l'-(r-desoxyglukosyl)-carbamat in 25 ml Alkohol versetzt. Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff, saugt die ausgefallenen Kristalle ab, kocht sie mit Alkohol aus und wäscht mit Äther nach. 0,6 g Dihydrochlorid des (Pregn-4-en-3,20-bisguanylhydrazon-21-yl)-N-methyl-N-l'-(r-desoxyglukosyl)-carbamats, Fp. 212°C (Zersetzung).

Beispiel 6

0,5 g (Pregn - 5 - en - 20 - on - 3ß - yl) - N - methyl-N-l'-(r-desoxyglukosyl)-carbamat werden in 10 ml Äthanol'gelöst, mit einer Lösung von 250 mg 1-(/3-Diäthylamino-äthyl)-3-aminoguanidin-hydrochlorid in methanolischer Salzsäure versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt. Man rührt in Äther ein, saugt die ausfallende Substanz ab und kocht mehrmals mit Aceton aus. 0,4 g Dihydrochlorid des [Pregn - 5 - en - 20 - (β - diäthylamino - äthyl - guanylhydrazons-3/?-yl)]-N-methyl-N-r-(r-desoxyglukosyl)-carbamats, Fp. 190° C.

Beispiel 7

Analog Beispiel 6 erhält man aus (Androst-5-en-17 - on - 3/9 - yl) - N - methyl - N -1' - (1' - desoxyglukosyl)-carbamat und l-(/3-Diäthylamino-äthyl)-3-aminoguanidin-hydrochlorid das Dihydrochlorid des [Androst-5 - en -17 - (β - diäthylamino - äthyl - guanylhydrazon)-3/i-yl]-N-methyl-N-l'-(l'-desoxyglukosyl)-carbamats, Fp. 193° C.

Beispiel 8

Analog Beispiel 6 erhält man aus (Androst-4-en-3-on-17/i-yl)-N-methyl-N-l'-(l'-desoxyglukosyl)-carbamat und l-(/f-Diäthylamino-äthyl)-3-aminoguanidin-hydrochlorid das Dihydrochlorid des [Androst-4 - en - 3 - {β - diäthylamino - äthyl - guanylhydrazon)-17/^-yl]-N-methyl-N-r-(r-desoxyglukosyn-carbamats, Fp. 78° C.

809 560'537

Beispiel 9

2 g Hecogenin werden in 100 ml Dioxan gelöst. Man leitet 1 Stunde Phosgen durch die Lösung, läßt dann 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen, leitet 2 Stunden Luft durch die Lösung und dampft im Vakuum zur Trockene ein. Der feste Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert. 1,6 g Spirostan-12-on-3/?-yl-chlorameisensäureester, Fp. 186° C (Zersetzung).

Die Substanz wird in 60 ml Aceton gelöst und mit 1,3 g N-Methylglukamin versetzt. Anschließend gibt man Wasser zu, bis eine klare Lösung entsteht. Man kocht 3 Stunden unter Rückfluß, zieht das Aceton im Vakuum ab, kühlt die wäßrige Suspension und saugt die Kristalle ab. 0,9 g (Spirostan-12-on-3//-yl)-N-methyl-N-l'-(r-desoxyglukosyl)-carbamat, Fp. 154° C.

Diese als Ausgangsmaterial dienende Substanz wird in 20 ml Methanol gelöst, mit einer sauren Lösung von 250 mg Aminoguanidin-hydrogencarbonat in methanolischer Salzsäure versetzt und 3 Tage bei Raumtemperatur aufbewahrt. Man rührt in Äther ein, dekantiert, löst den zähen Rückstand in Äthanol und rührt abermals in Äther ein. Die Kristalle werden abgesaugt und mit Äther gewaschen. 0,5 g Hydrochlorid des (Spirostan -12 - guanylhydrazon - 3 β - yl)-N - methyl - N - Γ - (Γ - desoxyglukosyl) - carbamats, Fp. 178° C (Zersetzung).

Beispiel 10

30

1 g Pregn-5-en-20-on-3/i-yl-chlorameisensäureester wird in 40 ml Aceton gelöst, mit der Lösung von 1,15 g Glukosamin-hydrochlorid und 210 mg Natriumhydroxyd in 5 ml Wasser versetzt und 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Man dampft etwas Aceton ab, rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, saugt den Niederschlag ab und kristallisiert aus Methanol um. 1,2 g (Pregn-5-en-20-on-3/J-yl)-N-2'-(2'-desoxyglukosyl)-carbamat, Fp. 205° C (Zersetzung).

Diese als Ausgangssteroid dienende Substanz löst man in 25 ml Methanol, gibt dazu die saure Lösung von 350 mg Aminoguanidin-hydrogencarbonat in methanolischer Salzsäure und rührt 3 Tage unter Stickstoff bei Raumtemperatur. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Äthanol gewaschen und mit Aceton ausgekocht. 1 g Hydrochlorid des (Pregn-5 - en - 20 - guanylhydrazon - 3/i - yl) - N - 2' - (T - desoxyglukosyl)-carbamats, Fp. 254° C (Zersetzung).

Beispiel 11

240 mg Aminoguanidin-hydrogencarbonat werden in methanolischer Salzsäure bis zum pH-Wert = 2 gelöst, mit einer Lösung von 0,8 g (Androst-4-en-3-on-17/S-yl)-N-2'-(2'-desoxyglukosyl)-carbamat in 25 ml Methanol versetzt und 3 Tage bei Raumtemperatur aufbewahrt. Man rührt in Äther ein, saugt die ausfallenden Flocken ab, kocht sie mit Aceton aus und fällt aus Alkohol—Aceton um. 0,5 g Hydrochlorid des (Androst-4-en-3-guanylhydrazon -1 Iß - yl) - N - 2' - (T - desoxyglukosyl) - carbamats, Fp. 246 bis 250⁰C (Zersetzung).

Beispiel 12

1 g 17/i-[D-Tetraacetylglukosyloxy]-androst-4-en-3-on werden in 50 ml absolutem Trockensprit gelöst. Die methanolische Lösung der freien Aminoguanidinbase, dargestellt aus 200 mg Aminoguanidinhydrochlorid und 100 mg Na in 30 ml absolutem Methanol, wird dazugegeben und die klare, hellgelbe Reaktionsmischung 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach weiteren 48 Stunden Rühren bei Raumtemperatur engt man die Lösung im Vakuum bis zur Trockene ein, verreibt den Rückstand gut mit Wasser und trocknet im Vakuum. Sodann wird die freie Base in viel Äthanol gelöst, vorsichtig mit methanolischer HCl angesäuert und in trockenem Äther gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Äther gewaschen. 0,6 g Hydrochlorid des 17jtf-[D-Glukosyloxy]-androst-4-en-3-guanylhydrazons, Fp. 196 bis 203⁰C.

Beispiel 13

Analog Beispiel 12 erhält man aus dem 3/?-[D-Tetraacetylglukosyloxy]-pregn-5-en-20-on das Hydrochlorid des 3/i-[D-Glukosyloxy]-pregn-5-en-20-guanylhydrazons mit einem Fp. von 277° C (Zersetzung).

B ei s ρ i el 14

Analog Beispiel 12 erhält man aus dem 3/i-(D-Tetraacetylglukosyloxy)-pregnan-20-on das Hydrochlorid des 3/?-(D-Glukosyloxy)-pregnan-20-guanylhydrazons, Fp. 250° C.

Beispiel 15

3 g 19-Nor-testosteron werden in 100 ml Benzol gelöst. Man leitet 1 Stunde Phosgen durch die Lösung, bewahrt 1 Stunde bei Raumtemperatur auf, bläst 2 Stunden Luft durch die Lösung und dampft im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird aus Aceton—H₂O umkristallisiert. 3,2 g 19-Nor-androst-4-en-17/i-yl-chlorameisensäureester, Fp. 70^cC.

1,4 g ^-Nor-androst^-en-S-on-n/i-yl-chlorameisensäureester löst man in 25 ml Aceton, gibt dazu die Lösung von 1,6 g N-Methylglucamin in 2 ml H₂O und erhitzt 3 Stunden unter Rückfluß. Man dampft im Vakuum zur Trockene ein, verreibt den Rückstand mit H₂O, dekantiert, löst das zähe öl in CHCl₃ und trocknet über Na₁SO₄. Nach dem Abdestillieren hinterbleibt das als Ausgangsverbindung dienende (19-Nor-androst-4-en-3-on-17/i-yl)-N-methyl-N-1'-(Γ-desoxyglukosyD-carbamat als farbloses Pulver. Dieses wird ohne weitere Reinigung in 20 ml Methanol gelöst, mit der Lösung von 400 mg Aminoguanidin-hydrogencarbonat in methanolischer HCl (pH 2) versetzt und die Reaktionslösung 3 Tage bei Raumtemperatur unter N₂ aufbewahrt. Man rührt in Äther ein, saugt den Niederschlag ab und fällt einige Male aus Alkohol—Äther um. 1,3 g Hydrochlorid des 17/i-(19-Nor-androst-4-en-3-guanylhydrazon-17jtf-yl)-N-methyl-N-1'-(1 '-desoxyglukosyl)-carbamats, Fp. 24O⁰C (Zersetzung).

Beispiel 16

2,1 g 21^-[D-Tetraacetylglukosyloxy]-3,20-dioxo-J⁺-pregnen werden in 50 ml absolutem Methanol gelöst. Die methanolische Lösung der freien Aminoguanidinbase, dargestellt aus 750 mg Aminoguanidinhydrochiorid und einer Natriummethylatlösung, wird dazugegeben und die hellgelbe,' klare Reaktionsmischung 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es bildet sich allmählich eine milchigtrübe Lösung, welche bis zur Trockene eingeengt wird. Der feste Rückstand wird mit Wasser digeriert, abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Die amorphe, hellgelbe Substanz wird in Äthanol—Dimethylformamid (1:1)

gelöst, die Lösung mit methanolischer Salzsäure angesäuert und in Äther gerührt. Der farblose Niederschlag wird abgesaugt und mehrmals mit Äthanol ausgekocht. 1,2 g Dihydrochlorid des 21ß-[D-Glukosyloxy]-J⁴-pregnen-3,20-bisguanylhydrazons mit dem Fp. von 240° C (Zersetzung).

Beispiel 17

2 g 17/J-[D-Tetraacetylglukosyloxy]-androst-4-en-3-on werden in 50 ml absolutem Methanol gelöst und zu einer methanolischen Lösung von l-[/i-Pyrrolidino-äthyl]-3-aminoguanidin gegeben. Die klare Reaktionsmischung wird 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt, anschließend bis zur Trockene eingeengt, in absolutem Methanol gelöst und mit methanolischer Salzsäure angesäuert. Beim Einrühren in Äther fällt ein fast farbloser, amorpher Niederschlag aus, welcher abgesaugt und 1 ml aus Trockensprit umkristallisiert wird. Das Dihydrochlorid des 17/}-[D-Glukosyloxy]-androst -4-en-3-[l'-(/i- pyrrolidino - äthyl) - guanylhydrazons] besitzt einen Fp. von 178⁰C.

Beispiel 18

Analog Beispiel 17 erhält man aus 3/i-[D-Tetraacetylglukosyloxy]-pregn-5-en-20-on mit l-(/i-Pyrrolidino-äthyl)-3-aminoguanidin das Dihydrochlorid des 3/:J-[D-Glukosyloxy]-pregn-5-en-20-[r-(/i-pyrrolidinoäthyl)-guanylhydrazons] mit dem Fp. von 28O⁰C (Zersetzung).

Beispiel 19

2,14 g 3/^-[D-Tetraacetylglukosyloxy]-pregn-5-en-20-on werden in 350 ml absolutem Methanol gelöst und mit einer Lösung von 360 mg Aminoguanidinhydrochlorid in 20 ml absolutem Methanol versetzt. Den pH-Wert der Lösung stellt man mit methanolischer Salzsäure auf ~ 4,5. Man läßt 24 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Die eingeengte methanolische Lösung rührt man in Äther, verreibt den abgesaugten Niederschlag zweimal mit Wasser, trocknet und fällt aus Methanol—Äther um. Das Hydrochlorid des 3/^-[D-Tetraacetylglukosyloxy]-pregn-5-en-20-guanylhydrazons besitzt einen Fp. von 178 "C.

B e i s ρ i e 1 20

Analog Beispiel 19 erhält man aus 17/i-[D-Tetraacetylglukosyloxy]-androst-4-en-3-on mit Aminoguanidin-hydrochlorid das Hydrochlorid des 17/i-[D-Tetraacetylglukosyloxy]-androst-4-en-3-guanylhydrazons mit dem Fp. von 185^:C.

Beispiel 21

Analog Beispiel 19 erhält man aus 2V-[D-Tetraacetylglukosyloxy]-J⁴-pregnen-3,20-dion mit Aminoguanidin-hydrochlorid das Dihydrochlorid des 21_/i-[D-Tetraacetylglukosyloxy]-J⁴-pregnen-3,20-bisguanylhydrazons mit dem Fp. von 240 bis 248" C.

Beispiel 22

2.5 g S^-iJD-Tetraacetylglukosyloxyj-pregn-S-en-20-on werden in 100 ml absolutem Dimethylformamid und 20 ml absolutem Methanol gelöst. Dazu gibt man eine mit methanolischer Natriummethylatlösung auf pH = 4,5 abgepufferte Lösung von 1,1 g 1 -\_ß- Pyrrolidino-äthyl]-3-aminoguanidin-trihydrochlond 111 20 ml absolutem Methanol und läßt bei Raumtemperatur 40 Stunden rühren. Die beim Einfebge-Ί d'¹' Lösung ausfallende Substanz wird abge-

45 saugt (NaCl) und das Filtrat in Äther gerührt. Die hellgelbe, kristalline Substanz wird abgesaugt, konzentriert in Methanol gelöst, mit wenig methanolischer Salzsäure angesäuert und in Äther gerührt. Das Trihydrochlorid des 3ß - [d - Tetraacetylglukosyloxy]-pregn - 5 - en - 20 - [Γ - (ß - pyrrolidino - äthyl) - guanylhydrazone] besitzt einen Fp. von 196 bis 212°C.

Beispiel 23

Analog Beispiel 22 erhält man aus 17/f-[D-Tetraacetylglukosyloxy]-androst-4-en-3-on mit l-[/i-Pyrrolidino-äthyl]-3-aminoguanidin-trihydrochlorid in absolutem Methanol das Trihydrochlorid des 17/i-[D-Tetraacetylglukoxyloxy]-androst-4-en-3-[l'-(/i-pyrrolidino-äthyl)-guanylhydrazons] mit einem Fp. von 182 bis 188° C.

Beispiel 24

Analog Beispiel 22 erhält man aus 21/i-[D-Tetraacetylglukosyloxy] - J⁴ - pregnen - 3,20 - dion mit 1 ■ iß - Pyrrolidino - äthyl] - 3 - aminoguanidin - trihydrochlorid in Methanol das Hexahydrochlorid des 21 /i-[D-Tetraacetylglukosyloxy]-J⁴-pregnen-3,20-bis-[l'-(/^-pyrrolidino-äthyl)-guanylhydrazons] mit einem Fp. von 200°C.

Beispiel 25

2,2 g 21/i-[D-Tetraacetylglukosyloxy]-. l⁴-pregnen-3,20-dion werden in 125 ml absolutem Methanol gelöst und mit der methanolischen Lösung von l-(/i-Pyrrolidino-äthyl)-3-aminoguanidin aus 1,9 g entsprechendem Hydrochlorid mit Natriummethylat versetzt. Nach 48stündigem Erhitzen unter Rückfluß wird die Lösung bis zur Trockene eingeengt, der Rückstand mit Wasser digeriert, abgesaugt und getrocknet. Man nimmt dann in absolutem Dimethylformamid auf, säuert mit methanolischer Salzsäure an und rührt in trockenen Äther ein. Die ausfallende hellgelbe, kristalline Substanz wird noch zweimal aus Methanol—Äther umgefällt. Das Tetrahydrochloriddes21/f-[D-Glukosyioxy]-J⁴-pregnen-3,20-bis-[ 1' - (ß - pyrrolidino - äthyl) - guanylhydrazons] besitzt einen Fp. von 88'C (Zersetzung).

Beispiel 26

1,5 g 21^-[D-Heptaacetylmaltosyloxy]- J⁴-pregnen-3,20-dion werden in 50 ml absolutem Methanol gelöst. Eine methanolische Lösung der freien Aminoguanidinbase, dargestellt aus 400 mg Aminoguanidinhydrochlorid und einer Natriummethylatlösung, wird dazugegeben und die klare Reaktionslösung 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt Die am Ende trübe Lösung wird bis zur Trockene eingeengt, mit Wasser digeriert, getrocknet, in absolutem Dimethylformamid gelöst, mit methanolischer Salzsäure angesäuert und in trockenem Äther gerührt. Das Dihydrochlorid des 21^-[D-Maltosyloxy]-.l⁴-pregnen-3,20-bisguanylhydrazons besitzt einen Fp. von 217" C.

27

iieispie

1,5 g 21_/i-[D-Heptaacetylmaltosyloxy]-J⁴-pregnen-3.20-dion werden in 75 ml absolutem Methanol gelöst und 400 mg Aminoguanidin-hydrochlorid in 25 ml absolutem Methanol dazugegeben. Den pH-Wert der Reaktionslösung stellt man mittels 2 Tropfen methanolischer Salzsäure auf 4,5 ein. 40 Stunden bei Raumtemperatur rühren, dann in trockenen Äther rühren, den Niederschlag absaugen, zweimal

mit Wasser digerieren und trocknen. Das Dihydrochlorid des 21/i-[D-Heptaacetylmaltosyloxy]-J⁴-pregnen-3,20-bisguanylhydrazons hat den Fp. 180⁰C (Zersetzung).

Beispiel 28

2,7 g (Pregn-5-en-20-on-3/}-yl)-N-methyl-N-l'-(r-desoxyglukosyl)-carbamat werden in 10 ml Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 0,8 g S-Methylisothiosemicarbazid-hydrochlorid in methanolischer Salzsäure versetzt. Man verwahrt 24 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur und rührt dann in Äther ein. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und aus Alkohol—Äther umgefällt. 3 g Hydrochlorid des [Pregn-5-en-20-(S-methylisothiosemicarbazol-Sjtf-ylQ-N-methyl-N-r-tr-desoxyglukosyl)-carbamats, Fp. 168 bis 171° C (Zersetzung).

Diese Substanz wird in 30 ml Äthanol gelöst, mit Äther rühren. Die hellgelbe, kristalline Substanz wird aus Äthanol umgelöst. Das Dihydrochlorid des 21 β - [d - Glukosyloxy] - 5α - pregnan - 3,20 - bisguanylhydrazons besitzt einen Fp. von 228°C (Zersetzung); 1,1 g Ausbeute.

Beispiel 31

Analog erhält man aus 21/?-[D-Tetraacetylglukosyloxy]-5/?-pregnan-3,20-dion, welches man aus 5/i-Pregnan-3,20-dion-21-ol analog Beispiel 30 darstellen kann, das Dihydrochlorid des 21/?-[D-Glukosyloxy]-5/i-pregnan-3,20-bisguanylhydrazons, Fp. 179 bis 185° C (Zersetzung).

Beispiel 32

5 g lo-Cyan-pregn-S-en^O-on-S-ol werden in 200 ml absolutem Benzol gelöst, 8,5 g frischgefälltes Silbercarbonat dazugegeben und eine Lösung von 11,25 g 100 ml einer alkoholischen Ammoniaklösung versetzt 20 Acetobromglukose in 200 ml absolutem Benzol ein- und 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann dampft getropft. Man destilliert langsam etwa 200 ml Benzol

man im Vakuum zur Trockene ein, verreibt den Rückstand mit wenig Wasser und trennt das Unlösliche ab. Dieses wird nach dem Trocknen in Äthanol gelöst, mit ätherischer Salzsäure bis zur eben sauren Reaktion versetzt und die Lösung in Äther eingerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Aceton ausgekocht und aus Alkohol—Aceton umgefällt. 1,8 g Hydrochlorid des (Pregn-5-en-20-guanylhydrazon-3/J-yl)-azeotrop ab, läßt noch 15 Stunden unter Rückfluß rühren, filtriert vom Katalysator ab und engt die Lösung bis zur Trockene ein. Die viskose Substanz wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert, und man erhält auf diese Weise farbloses, amorphes 3/i-[D-Tetraacetylglukosyloxy]-16-cyan-pregn-5-en-20-on, das als Ausgangsmaterial dient.
3,25 g 3/J-[D- Tetraacetylglukosyloxy] -16 - cyan-

N-methyl-N-r~(l'-desoxyglukosyl)-carbamats,Fp.206 30 pregn-5-en-20-on werden in 20 ml absolutem Me-

bis 207⁰C (Zersetzung).

Beispiel 29

Analog Beispiel 28 erhält man aus 1 g "(Androst-4-en-3'-on-17^-yl)-N-methyl-N-l'-(l'-desoxyglukosyl)-carbamat und 300 mg S-Methyl-isothiosemicarbazidhydrochlorid 1,2 g Hydrochlorid des [Androst-4-en-S-iS-methyl-isothiosemicarbazon-n/J-ylfl-N-methyl-N-r-(l'-desoxyglukosyl)-carbamats, Fp. 99 bis 101°C (Zersetzung) und daraus durch Umsetzung mit alkoholischem Ammoniak 0,5 g Hydrochlorid des (Androst - 4 - en - 3 - guanylhydrazon -17/3 - yl) - N - methyl-N-r-(r-desoxyglukosyl)-carbamats, Fp. 162 bis 164° C (Zersetzung).

Beispiel 30

2,5 g 5a-Pregnan-21-ol-3,20-dion werden in 150 ml absolutem Benzol gelöst, 4,5 g Silbercarbonat hinzugegeben und dazu unter leichtem azeotropem Destil-Heren eine Lösung von 6 g Acetobromglukose in 150 ml absolutem Benzol getropft. Anschließend wird noch 15 Stunden unter leichtem Rückfluß gerührt, vom Katalysator abfiltriert und die Lösung bis zur Trockene eingeengt. Man nimmt den viskosen Rückstand in Äther auf und läßt im Kühlschrank auskristallisieren. 1,9 g 21/i-[D-Tetraacetylglukosyloxy]-5«-pregnan-3,20-dion, Fp. 160⁰C.

thanol gelöst, mit einer .Lösung von 600 mg Aminoguanidin-hydrochlorid in absolutem Methanol versetzt und mit methanolischer Salzsäure auf einen pH-Wert von 4,5 bis 5 gebracht. Nach 60stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die klare Lösung in trockenen Äther eingetropft. Der farblose, kristalline Niederschlag wird einmal mit wenig Wasser digeriert, abgesaugt, getrocknet; 2,5 g Hydrochlorid des S^D-Tetraacetylglukosyloxyl-lo-cyan-pregn-S-en-20-guanylhydrazons, Fp. 190 bis 193° C (Zersetzung). Zur weiteren Charakterisierung wird das erhaltene Hydrochlorid des 3/S-[D- Tetraacetylglukosyloxy]-16-cyan-pregn-5-en-20-guanylhydrazons in wäßrigem Methanol gelöst und mit verdünnter Natronlauge versetzt. Der Niederschlag wird abgesaugt, getrocknet, in Trockensprit gelöst und mit methanolischer Salzsäure angesäuert. Die saure Lösung wird in trockenen Äther eingerührt und der farblose kristalline Niederschlag abgesaugt. Das Hydrochlorid des 3/7-[D-GIukosyloxy] -16 - cyan - pregn - 5 - en - 20 - guanylhydrazone schmilzt bei 195 bis 200⁰C (Zersetzung).

Beispiel 33

Aus 1,7 g Pregn-5-en-7,20-dion-3-ol wurden auf analoge Weise wie im Beispiel 32 600 mg 3/i-[D-Tetraacetylglukosyloxy]-pregn-5-en-7,20-dion, Fp. 198 bis 200° C, dargestellt. 250 mg dieses als Ausgangsmaterial dienenden Zuckerderivats werden in 50 ml absolutem

1,9 g des als Ausgangsverbindung dienenden
21/i-[D-Tetraacetylglukosyloxy]-5tt-pregnan-3,20-di- 60 Methanol gelöst, 100 mg Aminoguanidin-hydrochlorid ons werden in 30 ml absolutem Methanol gelöst und in Methanol zugegeben und die Lösung mit methanomit der methanolischen Lösung von Aminoguanidin,
aus Ig Aminoguanidin-hydrochlorid mit Natriummethylat, versetzt. Nach 20stündigem Erhitzen unter
Rückfluß engt man bis zur Trockene ein, digeriert 65
den Rückstand mit Wasser, saugt ab und trocknet.

Aufnehmen in absolutem Dimethylformamid, Ansäuern mit methanolischer Salzsäure und in trockenem

lischer Salzsäure auf pH 4 eingestellt. Nach 24stündigem Rühren tropft man in trockenen Äther ein, saugt den Niederschlag ab und digeriert ihn
wenig Wasser. Absaugen und Trocknen. Das
hydrochlorid des 3ß - [d - Tetraacetylglukosyk
pregn-5-en-7,20-bisguanylhydrazons schmilzt
bis 213 C (Zersetzung); 250 mg Ausbeute.\j

Beispiel 34

510 mg 3/?-[D-Tetraacetylglukosyloxy]-pregn-5-en-7,20-dion (Beispiel 33) werden mit 340 mg Aminoguanidin-hydrochlorid in absolutem Methanol mit Natriummethylat analog Beispiel 30 umgesetzt. Das Dihydrochlorid des 3/?-[D-Glukosyloxy]-pregn-5-en-7,20-bisguanylhydrazons schmilzt bei 205 bis 210⁰C (Zersetzung); 200 mg Ausbeute.

Beispiel 35

6,2 g Prednison
17«,21-diol) werden in 450 ml absolutem Dioxan und 100 ml absolutem Benzol gelöst; dazu 10 g Silbercarbonat und 15 g Acetobromglukose in 300 ml Benzol. Man läßt innerhalb von 2 Stunden etwa die Hälfte des Reaktionsvolumens abdestillieren. Anschließend 15 Stunden Erhitzen unter Rückfluß, Abfiltrieren vom Katalysator und Einengen bis zur Trockene. Nach Chromatographie an einer Kieselgel-Säule erhält man das 21ß-[D-Tetraacetylglukosyloxy]-pregna-l,4-dien-17a-ol-3,l 1,20-trion als amorphe, farblose Substanz, die als Ausgangsmaterial dient. Man erhält daraus analog Beispiel 32 das Dihydrochlorid des 21 ß- [D-Tetraacetylglukosyloxyj-pregna-1,4-dien-17u-ol-ll-on-3,20-bisguanylhydrazons, Fp. 185 bis 190° C.

Beispiel 36

3,4 g 21/?-[D-Tetraacetylglukosyloxy]-pregn-4-en-3,11,20-trion, Fp. 170 bis 172° C, dargestellt analog Beispiel 30 aus Pregn-4-en-21-ol-3,ll,20-trion, werden analog Beispiel 30 mit Aminoguanidin umgesetzt. Das Dihydrochlorid des 21/?-[D-Glukosyloxy]-pregn-4-en-ll-on-3,20-bisguanylhydrazons besitzt einen Schmelzpunkt von 245° C; 2,1 g Ausbeute.

Beispiel 37

2.1 g 21/i - [d - Tetraacetylglukosyloxy] - pregna-4,6-dien-3,20-dion, Fp. 170 bis 173⁰C, dargestellt analog Beispiel 30 aus Pregna-4,6-dien-21-ol-3,20-dion, werden analog Beispiel 30 mit Aminoguanidin in Methanol umgesetzt. Das Dihydrochlorid des 21/9-[D-Glukosyloxy]-pregna-4,6-dien-3,20-bisguanylhydrazons schmilzt bei 231°C (Zersetzung); 1,2 g Ausbeute.

Beispiel 38

3 g 2lß -[D- Tetraacetylglukosyloxy] - pregnal,4-dien-3,20-dion, Fp. 163⁰C, dargestellt analog Beispiel 30 aus Pregna-l,4-dien-21-ol-3,20-dion werden analog Beispiel 30 mit Aminoguanidin in Methanol umgesetzt. Das Dihydrochlorid des 21/i-[D-Glukosyloxy] - pregna - 1,4 - dien - 3,20 - bisguanylhydrazons schmilzt bei 210 bis 215°C (Zersetzung); 1,5 g Ausbeute.

Beispiel 39

2.2 g 21/i-[D-Tetraacetylglukosyloxy]-pregn-4-en-17«-ol-3,20-dion, Fp. 165°C, dargestellt aus Pregn-4-en-17«,21 -diol-3,20-dion (Reichstein-S-Alkohol) analog Beispiel 30, werden analog Beispiel 30 mit Aminoguanidin in Methanol umgesetzt. Das Dihydrochlorid des 21 /i-[D-Glukosyloxy]-pregn-4-en-17u-ol-3,20-bisguanylhydrazons schmilzt bei 258"C (Zersetzung); 1,0 g Ausbeute.

Beispiel 40

2,5 g 21/? - [d - Tetraacetylglukosyloxy] - pregn-4-en-110-ol-3,2O-dion, Fp. 175°C, dargestellt analog Beispiel 30 aus Pregn-4-en-ll/?,21-diol-3,20-dion, werden analog Beispiel 30 mit Aminoguanidin in Methanol umgesetzt. Das Dihydrochlorid des 21/?-[d-G1ukosyloxy]-pregn-4-en-11 ß-ol-3,20-bisguanylhydrazons hat einen Fp. von 230⁰C (Zersetzung); 1,05 g Äusbeute.

Beispiel 41

5 g (Pregn-5-en-20-on-3/i-yl)-N-methyl-N-l'-(l'-desoxyglukosyl)-carbamat werden in 100 ml Äthanol mit 1,5 ml Hydrazinhydrat 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Man engt auf etwa 20 ml ein, saugt den Niederschlag nach Zugabe von wenig Wasser ab, löst ihn nach dem Trocknen in Äthanol, gibt äthanolische Salzsäure bis zur sauren Reaktion zu und rührt die Lösung in Äther ein. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und in 100 ml iso-Amylalkohol gelöst. Nach Zugabe von 1 g Cyanamid kocht man 12 Stunden unter Rückfluß. Dann dampft man im Vakuum zur Trockene ein, löst den Rückstand in wenig Äthanol und rührt in Äther ein. Der entstehende Niederschlag wird abgesaugt, mehrmals mit Aceton ausgekocht und aus Alkohol— Äther umgefällt. 0,4 g Hydrochlorid des (Pregn-5-en-20-guanylhydrazon-3/?-yl)-N-methyl-N- V-(I '-desoxyglukosyl)-carbamats, Fp. 205 bis 208⁰C (Zersetzung).

Beispiel 42

1,1g l-(ß- Pyrrolidino - äthyl) - 3 - aminoguanidinhydrochlorid löst man in methanolischer Salzsäure und gibt dazu die Lösung 1 g (Pregn-4-en-3,20-dion-21-yl)-N-methyl-N-l'-(l'-desoxyglukosyl)- carbamat in 50 ml Äthanol. Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur, saugt den Niederschlag ab und kocht ihn mit Aceton aus. 1,2 g Tetrahydroäthyl)-guanylhy drazon]-21 -yl}-N-methyl-N-1'-(1 '-desoxyglukosyl)-carbamats, Fp. 200° C (Zersetzung).

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Steroidguanyl-

hydrazonen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Steroid, das einen oder mehrere aliphatische Reste mit drei oder mehr Hydroxygruppen, die auch acyliert oder veräthert sein können, wobei diese zuckerähnlichen aliphatischen Reste auch in der heterocyclischen Furanose- bzw. Pyranoseform vorliegen und noch Carbalkoxygruppen enthalten können, und das zusätzlich eine oder mehrere Keto- oder Aldehydcarbonylgruppen enthält, in an sich bekannter Weise entweder

a) mit einem Aminoguanidin der allgemeinen Formel

H₂N-N-C-NHB

E NA

oder einem Salz eines solchen umsetzt oder

b) mit einem S-Alkylisothiosemicarbazid der allgemeinen Formel

H₂N-N-C = NA
E S-Alkyl

reagieren und auf das Kondensationsprodukt ein Amin der allgemeinen Formel

H₂N — B

einwirken läßt oder
c) mit einem Hydrazin der allgemeinen Formel

H₇N-NH

kondensiert und anschließend mit einem Cyanamid der allgemeinen Formel

NCNH —B

oder einem S-Alkylisothioharnstoff der allgemeinen Formel

NA

Il

Alkyl — S —C — NHB

umsetzt, wobei A und E für Wasserstoff oder eine verzweigte, unverzweigte oder alicyclische

Alkylkette mit 1 bis 6 C-Atomen, die durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen substituiert sein kann, stehen, B Wasserstoff, eine mit einer oder mehreren Hydroxylgruppen substituierte oder unsubstituierte, verzweigte oder unverzweigte oder alicyclische Kette mit 1 bis 6 C-Atomen, die auch, gegebenenfalls über ein Heteroatom, wie N, O oder S, mit A verbunden sein kann, eine Nitro- oder eine Aminogruppe oder einen basischen Rest der allgemeinen Formel D

(CH₂),,-N

wobei η = 0 bis 8 und /= 1 oder 2 sein kann, bedeutet und R und R₁ jeweils für Wasserstoff, für gleiche oder verschiedene, mit einer oder mehreren OH-Gruppen substituierte oder unsubstituierte, verzweigte, unverzweigte oder alicyclische Alkylgruppen bis zu 6 C-Atomen, die, gegebenenfalls auch über ein Heteroatom, wie N, S oder O, miteinander verbunden sein können, stehen.