DE1265751B - Verfahren zur Herstellung von 1-(2, 4-Dimethylphenyl)-2-pyrrolidino-butan und seinen Saeureadditionssalzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 1-(2, 4-Dimethylphenyl)-2-pyrrolidino-butan und seinen SaeureadditionssalzenInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
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Description
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. Cl.:
C07d
Deutsche Kl.: 12 p -2
Nummer: · 1265751
Aktenzeichen: T 24287IV d/12 ρ
Anmeldetag: 12. Juli 1963
Auslegetag: 11. April 1968
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von l-(2,4-Dimethylphenyl)-2-pyrrolidinobutan der Formel
CH,
CH3 —< >— CH2 — CH — CH2 -CH3
/Ns
Verfahren zur Herstellung
von 1 -(2,4-Dimethylphenyl)-2-pyrrolidino-butan
und seinen Säureadditionssalzen
Anmelder:
Dr. Ernst Seeger, 7950 Biberach, Alpenstr. 39
und von seinen Säureadditionssalzen mit physiologisch verträglichen anorganischen und organischen
Säuren.
Die neue Verbindung wird verfahrensgemäß nach an sich bekannten Methoden erhalten, indem man
entweder
a) «-Pyrrolidino-n-butyronitril mit einem 2,4-Dimethylbenzylmagnesiumhalogenid
in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels umsetzt oder
b) a - Pyrrolidino -β- (2,4 - dimethylphenyl) - propionitril
mit einem Äthylmagnesiumhalogenid in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels
umsetzt oder 2S
c) Pyrrolidin an l-(2,4-Dimethylphenyl)-buten-(l) in Gegenwart eines basischen Katalysators anlagert
oder
d) l-(2,4-Dimethylphenyl)-butanon-(2) mit Pyrrolidin in Gegenwart von naszierendem oder
katalytisch erregtem Wasserstoff oder in Gegenwart von Ameisensäure oder einem Formiat
reduktiv aminiert oder
e) 1 - (2,4 - Dimethylphenyl) - 2 - aminobutan mit einem 1,4-Dihalogenbutan umsetzt oder
0 1 - (2,4 - Dimethylphenyl) - 2 - halogenbutan mit Pyrrolidin bei erhöhten Temperaturen umsetzt
Als Erfinder benannt:
Dr. Ernst Seeger, 7950 Biberach
hemmenden Wirkung überlegen, während seine Toxizität günstiger liegt, wie aus den nachfolgenden
Vergleichsversuchen hervorgeht.
Hemmung der Futteraufnahme bei Ratten
Stunden lang nüchtern gehaltenen Ratten wird die zu prüfende Substanz subkutan injiziert. 15 Minuten
später erhalten die Tiere 2 Stunden lang Futter vorgesetzt. Die verbrauchte Futtermenge
wird gemessen, wobei in voraufgegangenen Kontrollversuchen an den gleichen Tieren unter sonst gleichen
Bedingungen die »normale« Futteraufnahme festgestellt wurde. Der normale Futterverbrauch wird
als 100% bewertet.
und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer physiologisch verträglichen anorganischen oder
organischen Säure in ein Salz überführt. Als Säuren kommen beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Weinsäure und Bernsteinsäure in Frage.
Die neue Verbindung weist wertvolle pharma- 45 j.
kologische Eigenschaften auf, insbesondere besitzt sie eine gute appetithemmende Wirkung bei praktisch
fehlender zentralstimulierender Wirksamkeit. So ist das l-(2,4-Dimethylphenyl)-2-pyrrolidino-butan-hydrochlorid
dem aus der deutschen Auslegeschrift 5° 2-B 37373 IV b/12 ρ bekannten 2-Phenyl-3-methylmorpholin-hydrochlorid
hinsichtlich der appetit-Ergebnis
Substanz
o 4-Dimethylphenvl)-2-ovrrolidino-butan-hydrochlorid
Phenyl-3-methyl
morpholin-hydro-
chlorid
5 mg/kg 10 mg/kg
5 mg/kg 10 mg/kg
Hemmung der
Futteraufnahme
in %
38,7 48,1
34,4 45,8
80» 538/526
Toxizität
Die akute Toxizität wurde an Mäusen ermittelt.
Die akute Toxizität wurde an Mäusen ermittelt.
| Substanz | LD50 |
| l-(2,4-Dimethylphenyl)- 2-pyrrolidino-butan- hydrochlorid 2-Phenyl-3-methyl- morpholin-hydrochlorid |
p. o. 750 mg/kg p. o. 475 mg/kg |
IO
Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.
B e i s ρ i e 1 1
Zu einer Grignardverbindung, welche aus 4,8 g Magnesiumpulver und 30,9 g 2,4-Dimethylbenzylchlorid
in wasserfreiem Äther hergestellt wurde, tropft man unter Rühren 13,8 g in Äther gelöstes
a-Pyrrolidino-n-butyronitril und erhitzt dann noch
30 Minuten zur Vervollständigung der Reaktion unter Rückfluß. Hierauf zersetzt man den Reaktionsansatz mit Eis und verdünnter Salzsäure, trennt die
Ätherschicht ab und macht die salzsaure wäßrige Schicht ammoniakalisch. Die dabei abgeschiedene
Base wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösunggetrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Man
erhält das l-(2,4-DimethylphenyI)-2-pyrrolidinobutan als farbloses Ol vom Kp.0.1 = 102' C in einer Ausbeute
von 2Og = 86,5% der Theorie. Bei Verwendung von Tetrahydrofuran oder Tetrahydrofuran—
Benzol erzielt man dasselbe Ergebnis.
Das mittels ätherischer Salzsäure gefällte farblose Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren
aus Aceton bei 148 bis 149' C.
40
4 g «-Pyrrolidino-/i-(2,4-dimethylphenyl)-propionitril
vom F. = 85 bis 86"C, welches aus 2,4-Dimethylphenylacetaldehyd
(Kp.12 104 bis 108 C) in üblicher Weise erhalten wurde, werden in 30 ml
wasserfreiem Äther gelöst und zu einem Grignardreagenz aus 0,86 g Magnesiumpulver und 3,81 g
Äthylbromid in Äther zugetropft. Die Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 1. Man erhält das 1-(2,4-Dimethylphenyl)-2-pyrrolidino-butan
als farblose Flüssigkeit vom Kp.0,3 1100C in einer Ausbeute von 2 g.
Das Dihydrogencitrat, welches durch Fällung des Amins in ätherischer Lösung mittels Citronensäure
in Aceton hergestellt wurde, schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 88 bis 90' C unter
Zersetzung.
12,5 g 1 - (2,4 - Dimethylphenyl) - buten - (1) vom Kp.0.3 72 bis 73 C, welches durch Wasserabspaltung
aus l-(2,4-Dimethylphenyl)-l-hydroxybutan (Kp.o.<s 84° C) erhalten wurde, tropft man unter Rühren in
ein siedendes Gemisch von 22,2 g absolutem Pyrrolidin und 0,16 g Lithium und setzt nach beendigter
Zugabe das Erhitzen noch 45 Minuten fort. Nach dem Stehen über Nacht bei Raumtemperatur destilliert
man das überschüssige Pyrrolidin ab, versetzt den Rückstand mit Wasser und säuert mit verdünnter
Salzsäure an. Die salzsaure wäßrige Lösung wird
zweimal mit Äther ausgeschüttelt und der Ätherextrakt verworfen. Nun macht man., die salzsaure
Lösung ammoniakalisch, nimmt die Base in Äther auf und verjagt das Lösungsmittel. Der verbleibende
Rückstand wird im Vakuum destilliert und liefert das l-(2,4-Dimethylphenyl)-2-pyrrolidinobutan vom
Kp.0,3 108 bis 1100C als farblose Flüssigkeit in einer
Ausbeute von 7 g.
An Stelle von Lithium kann auch mit demselben Erfolg Natrium verwendet werden.
6 g l-(2,4-Dimethylphenyl)-butan-on-(2) vom Kp.12 128 bis 135°C, welches aus l-(2,4-Dimethylphenyl)-2-hydroxy-butan
(Kp.0.1 88 bis 95"C) durch Oxydation mit Natriumbichromat in schwefelsaurer Lösung erhalten wurde, werden mit 3,55 g Pyrrolidin
in 50 ml Methanol und 0,15 g Platinoxyd in einem 0,5-1-Thiedig-Autoklav bei 50 bis 60" C und 7 atü
Wasserstoffdruck bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme reduzierend aminiert.
Nun wird der Katalysator abgesaugt, das Lösungsmittel
im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen und
das Amin mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Aus der salzsauren wäßrigen Lösung scheidet man durch
Zugabe von Alkalihydroxyd das Amin ab, nimmt es in Äther auf und destilliert es nach dem Vertreiben
des Lösungsmittels,
Man erhält 3,0 g l-(2,4-Dimethylphenyl)-2-pyrrolidino-butan
vom Kp.0.2 101 bis 102' C als farblose Flüssigkeit.
5 g l-(2,4-Dimethylphenyl)-2-amino-butan vom Kp.io 120 bis 122' C, welches aus l-(2,4-Dimethylphenyl)-butan-on-(2)
nach Leuckart — Wallach erhalten wurde, wird mit 9,2 g 1,4-Dibrombutan,
2,84 g Natriumacetat und 43 ml Isopropanol 21Io Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dieser
Zeit wird vom Niederschlag abgesaugt, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der verbleibende
Rückstand in verdünnter Salzsäure aufgenommen . und mit Äther ausgeschüttelt. Der Ätherextrakt
wird verworfen. Aus der salzsauren wäßrigen Lösung scheidet man mittels 10%iger Natronlauge das
Amin ab und arbeitet wie im Beispiel 4 beschrieben weiter.
Man erhält 3,3 g l-(2,4-Dimethylphenyl)-2-pyrrolidino-butan
vom Kp.0,1 98 bis 101 C als farblose Flüssigkeit.
12,5 g l-(2,4-Dimethylphenyl)-2-chlor-butan vom Kp.zo 125 bis 127' C, welches aus l-(2,4-Dimethylphenyl)-2-hydroxy-butan
durch Erhitzen mit Thionylchlorid erhalten wurde, wird in einer Stahlbombe mit 10,0 g Pyrrolidin in 65 ml absolutem Äthanol
19 Stunden auf 140 C erhitzt.
Man destilliert dann das Lösungsmittel und das überschüssige Pyrrolidin im Vakuum im Wasserbad
ab. Der verbleibende Rückstand wird in Äther aufgenommen und die Ätherlösung mit 5°/oiger Salzsäure
extrahiert. Man arbeitet wie im Beispiel 4 beschrieben auf und erhält 3,0 g Amin vom Kp.0.0»
90 bis 910C, dessen Hydrochlorid nach zweimaligem
Umkristallisieren aus Aceton bei 148 0C schmilzf.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von l-(2,4-Dimethylphenyl)-2-pyrrolidino-butan der FormelCH3CH, — CH — CH, — CH,und von seinen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden entwedera) «-Pyrrolidino-n-butyronitril mit einem 2,4-Dimethylbenzylmagnesiumhalogenid in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels umsetzt oderb) a-Pyrrolidino-^-(2,4-dimethylphenyl)-propionitril mit einem Äthylmagnesiumhalogenid in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels umsetzt oderc) Pyrrolidin an 1 - (2,4 - Bimethylphenyl)-buten-(i) in Gegenwart eines basischen Katalysators anlagert oderd) 1 - (2,4 - Dimethylphenyl) - butanon - (2) mit Pyrrolidin in Gegenwart von naszierendem oder katalytisch erregtem Wasserstoff oder in Gegenwart von Ameisensäure oder einem Formiat reduktiv aminiert odere) l-(2,4-Dimethylphenyl)-2-amino-butan mit einem 1,4-Dihalogenbutan umsetzt oderf) l-(2,4-Dimethylphenyl)-2-halogen-butan mit Pyrrolidin bei erhöhten Temperaturen umsetztund gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure in ein Säureadditionssalz überführt.In Betracht gezogene Druckschriften:Deutsche Auslegeschriften Nr. 1088 962, 1 093 799; deutsehe Auslegeschrift B 37373 IVb/12p (bekanntgemacht am 9. 2. 1956).
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DET24287A DE1265751B (de) | 1963-07-12 | 1963-07-12 | Verfahren zur Herstellung von 1-(2, 4-Dimethylphenyl)-2-pyrrolidino-butan und seinen Saeureadditionssalzen |
| GB27208/64A GB1045927A (en) | 1963-07-12 | 1964-07-01 | 1-(2,4-dimethylphenyl)-2-pyrrolidinobutane and acid addition salts thereof |
| FR981517A FR3582M (fr) | 1963-07-12 | 1964-07-10 | 1-(2,4-diméthylphényl)-2-pyrrolidino-butane. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DET24287A DE1265751B (de) | 1963-07-12 | 1963-07-12 | Verfahren zur Herstellung von 1-(2, 4-Dimethylphenyl)-2-pyrrolidino-butan und seinen Saeureadditionssalzen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1265751B true DE1265751B (de) | 1968-04-11 |
Family
ID=7551384
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DET24287A Pending DE1265751B (de) | 1963-07-12 | 1963-07-12 | Verfahren zur Herstellung von 1-(2, 4-Dimethylphenyl)-2-pyrrolidino-butan und seinen Saeureadditionssalzen |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1265751B (de) |
| FR (1) | FR3582M (de) |
| GB (1) | GB1045927A (de) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1088962B (de) * | 1956-04-26 | 1960-09-15 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Pyrrolidinen, deren Salzen und quaternaeren Ammoniumverbindungen |
| DE1093799B (de) * | 1957-05-27 | 1960-12-01 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren und Herstellung von N-substituierten Pyrrolidinen, deren Salzen und quaternaeren Ammoniumverbindungen |
-
1963
- 1963-07-12 DE DET24287A patent/DE1265751B/de active Pending
-
1964
- 1964-07-01 GB GB27208/64A patent/GB1045927A/en not_active Expired
- 1964-07-10 FR FR981517A patent/FR3582M/fr not_active Expired
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1088962B (de) * | 1956-04-26 | 1960-09-15 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Pyrrolidinen, deren Salzen und quaternaeren Ammoniumverbindungen |
| DE1093799B (de) * | 1957-05-27 | 1960-12-01 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren und Herstellung von N-substituierten Pyrrolidinen, deren Salzen und quaternaeren Ammoniumverbindungen |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR3582M (fr) | 1965-10-04 |
| GB1045927A (en) | 1966-10-19 |
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