DE1249272B - Verfah ren zur Herstellung eines neuen 14a Hydroxy steroids - Google Patents
Verfah ren zur Herstellung eines neuen 14a Hydroxy steroidsInfo
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Description
UNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND EUTSCHES 489VW PATENTAMT
Int. α.:
C07c C O 7 J
Nummer: 1249 272
Anmeldetag: 13. Juli 1964
Auslegetag: 7. September 1967
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines neuen 14«-Hydroxysteroids
der Formel
Verfahren zur Herstellung
eines neuen 14a-Hydroxysteroids
eines neuen 14a-Hydroxysteroids
Anmelder:
Schering Aktiengesellschaft,
Berlin 65, Müllerstr. 170/172
HO
Als Erfinder benannt:
Dr. Peter Hocks,
Dr. Ulrich Kerb,
Dr. Rudolf Wiechert, Berlin
15 einschließlich seiner durch die Konfiguration an den
Kohlenstoffatomen 20 und 22 bedingten Diastereomeren umfassen soll, und zwar sowohl in isoliertem
Zustand als auch ein Gemisch der einzelnen Diastereomeren in beliebigem Mengenverhältnis.
Die neuen Verfahrensprodukte zeichnen sich durch eine hohe Wirksamkeit als Insektenmetamorphose-Hormonc
aus. Daneben zeigen sie tiefgreifende Beeinflussungen des Zellstoffwechsels bei anderen Lebewesen,
insbesondere auch bei Warmblütern. Ferner werden Wirkungen auf das Zentralnervensystem beobachtet.
Hieraus ergibt sich eine vielfache technische Verwertbarkeit, beispielsweise als Pharmazeutika in
der Hormon- und Veterinärmedizin oder als Schädlingsbekämpfungsmittel im Pflanzenschutz (Science,
143. [1964], S. 325).
Die neuen Verbindungen werden erhalten, indem' man in eine Verbindung der Formel
HO
bzw. in deren durch die Konfiguration an den Kohlenstoffatomen 20 und 22 bedingten vier Diastereomeren
nach an sich bekannten Methoden der Steroidchemie, entweder auf chemischem Weg, insbesondere
durch Einwirkung von seleniger Säure, oder auf biochemischem Weg, insbesondere durch
Einwirkung von solchen Mikroorganismen bzw. der von ihnen gebildeten Enzyme, die bekanntermaßen
zur ^-Hydroxylierung befähigt sind, insbesondere Enzyme aus Stämmen der Gattung Curvularia oder
Heliocostylum sowie Absidia regnieri, die 14a-ständige Hydroxylgruppe einführt. Hierbei ist es möglich,
sofern an Stelle von Diastereomerengemischen die reinen Diastereomeren gewünscht werden, entweder
von bereits sterisch einheitlichen Ausgangsstoffen auszugehen oder das nach dem erfindungsgemäßen
Verfahren primär erhaltene Diastereomerengemisch in an sich bekannter Weise z. B. durch fraktionierte
Destillation, Chromatographie oder Gegenstromverteilung nachträglich in seine Bestandteile aufzutrennen.
Der insbesondere auch einheitliche Ablauf des erfindungsgemäßen Verfahrens war für den Fachman
nicht ohne weiteres zu erwarten. Die vorliegende Hydroxylierung ist eine Allylhydroxylierung. Auf
Grund der Gleichwertigkeit der Kohlenstoffatome 9 und 14 hätte man erwarten müssen, daß die Hydroxylierung
auch am Kohlenstoffatom 9 bzw. an den Kohlenstoffatomen 9 und 14 gleichzeitig stattfinden
würde. Daß es sich bei der erfindungsgemäßen Hydroxylierung jedoch um die gewünschte 14a-Hydroxylierung
handelt, wird in den nachfolgenden Beispielen an Hand der aufgeführten KMR-Spektren
sichergestellt.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verfahrensprodukte sind identisch mit dem von Butenandt
und K a r 1 s ο η aus Puppen des Seidenspinners Bombyx mori isolierten Ecdyson (Naturforschung,
96 b [1954], S. 389), wobei man aus einer Tonne getrockneter Seidenspinnerpuppen etwa 100 mg des
hochwirksamen Ecdysons isoliert. Die Isolierung des Ecdysons aus Puppen des Seidenspinners stellt offenkundig
kein technisches Verfahren dar. Nach dem
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vorliegenden Verfahren ist es somit erstmals möglich, der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt
Ecdyson in technisch brauchbaren Mengen herzu- wird, kann nach an sich bekannten Methoden der
stellen. Steroidchemie, z. B. aus J7 42-Ergostadien-3/i,5«-diol-
Das in der Literatur bisher nicht beschriebene Aus- 6-on-3-acetat nach folgendem Reaktionsschema er-
gangsmaterial, für dessen Herstellung im Rahmen 5 halten werden:
AcO
AcO
HO
HO
Tos O
Tos O
H C-OAc
AcO
AcO
Dihydroxylierung mittels OsO4
AcO
H3C
H3C
Essigsäure-
Abspaltung mittels Basen „ q/ \q
OH
Grignadierung
^ ^
mittels Hal CH2 · CH2 C — OThp C
^CH3 H3C-7
OThp
Oxydation nach Oppenauer.
OThp
OH
Verseifung
Ac = Acetyl; Tos = Tosyl; Thp = Tetrahydropyranyl.
OH
HO
450 mg 20-(1 ',4'-Dihydroxy-4'-methyl-pentyD-J7-5/i-pregnen-2,i},3/J-diol-6-on
in 25 ml Benzol und 30 ml Essigsäure werden bei 30 bis 5O0C mit 15 ml
einer 0,1 normalen selenigen Säure in Essigsäure 24 Stunden aufbewahrt. Dann wird Äther und Wasser
hinzugefügt und die organische Phase mit Wasser und Kaliumhydrogencarbonatlösung säurefrei gewaschen.
Die über Natriumsulfat getrocknete Lösung wird nach Filtration im Vakuum zur Trockne eingeengt
und der Rückstand der präparativen Dünnschichtchromatographie unterworfen. Man isoliert
das 20-( 1 ',4'-Dihydroxy-4'-methyl-pentyl)-_ 17-5/?-pregnen-2ß,3/3,14a-triol-6-on.
getrocknet und zur Trockne im Vakuum eingeengt. Nach Reinigung durch präparative Dünnschicht-Chromatographie
wurde das 20-(1',4'-Dihydroxy-4'-methyl-pentyl)-J7-5^-pregnen-2/i,3/3',14a-triol-6-on
isoliert.
UV: ,241 = 12 100 (Methanol);
IR: (KBr) 3333 cm"1, 2940cm-1, 1657cm-';
KMR: (Protonenresonanzspektrograph »Varian 60«, Bezugssubstanz Tetramethylsilan, perdeuteriertes Pyridin):
0,70 ppm (3 Protonen),
1,05 ppm (3 Protonen),
i,19 ppm (3 Protonen, Dublett),
IR: (KBr) 3333 cm"1, 2940cm-1, 1657cm-';
KMR: (Protonenresonanzspektrograph »Varian 60«, Bezugssubstanz Tetramethylsilan, perdeuteriertes Pyridin):
0,70 ppm (3 Protonen),
1,05 ppm (3 Protonen),
i,19 ppm (3 Protonen, Dublett),
1.30 ppm (3 Protonen, Dublett),
1,38 ppm (6 Protonen),
1,38 ppm (6 Protonen),
5,75 ppm (4 Hydroxylprotonen),
6.31 ppm (1 Vinyl proton).
40
55
200 ecm eines Mediums, bestehend aus 4,5% Glukose, 2% Pepton und 0,5% Maisquellwasser
werden in einem Schüttelkolben sterilisiert. Dann wird beimpft mit Absidia regnieri und bei 28 "C
2 Tage geschüttelt. Zu dieser Kultur werden 90 mg 20-( 1 ',4'-Dihydroxy-4'-methyl-pentyl)-J 7-5ß-pregnen-2/U|i-diol-6-on
in 5 ml 2,5% Methanol gegeben. Nach beendeter Fermentation, feststellbar durch Dünnschicht-Chromatographie, wird von der Zellmasse
abfiltriert und diese mit Aceton und Essigester extrahiert. Das Filtrat der Zellmasse wird mit Essigester
extrahiert, wonach all Extrakte vereinigt werden. Die Extrakte werden mit Natriumhydrogencarbonallösung
und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat UV: mi = 12 100 (Methanol);
IR: (KBr) 3333 cm-', 2940 cm"1, 1657 cm-1;
KMR: (Protonenresonanzspektrograph »Varian 60«, perdeuterisiertes Pyridin, Bezugssubstanz Tetramethylsilan) :
0,70 ppm (3 Protonen),
1,05 ppm (3 Protonen),
1,19 ppm (3 Protonen, Dublett),
IR: (KBr) 3333 cm-', 2940 cm"1, 1657 cm-1;
KMR: (Protonenresonanzspektrograph »Varian 60«, perdeuterisiertes Pyridin, Bezugssubstanz Tetramethylsilan) :
0,70 ppm (3 Protonen),
1,05 ppm (3 Protonen),
1,19 ppm (3 Protonen, Dublett),
1.30 ppm (3 Protonen, Dublett),
1,38 ppm (6 Protonen),
1,38 ppm (6 Protonen),
5,75 ppm (4-Hydroxylprotonen),
6.31 ppm (1 Vinylproton).
Beispiel 3
Eine Nährlösung bestehend aus
Eine Nährlösung bestehend aus
5% Saccharose,
1% Rübenzuckcrmelasse,
0,2% NaNO3,
0,1% KH2PO4,
0,05% KCl,
1% Rübenzuckcrmelasse,
0,2% NaNO3,
0,1% KH2PO4,
0,05% KCl,
0,05% MgSOi,
0,001% FeSO4,
0,001% FeSO4,
0,5% Maisquellwasser (bekannt unter dem Handelsnamen Cornsteepliquor) vom pH 7
wird durch 90minutiges Erhitzen auf 12O0C sterilisiert
und nach Abkühlung beimpft, die durch Abschwemmen einer 7tägigen Maiskultur mit physiologischer
Kochsalzlösung erhalten wurde.
Nach 2tägiger Vermehrung bei 250C unter Rühren
und Belüftung werden 280 ml der erzeugten Kultur unter sterilen Bedingungen entnommen und in einen
Fermenter mit 4,71 einer Nährlösung aus 5% Saccharose, 1% Rübenzuckermelasse, 0,2% NaNO3,
0,1% KH2PO4 übergeführt. Nach 24stündiger Anzucht
unter Rühren und Belüftung werden 1,13 g 20-( 1 ',4'-Dihydroxy-4'-methyl-pentylj-.J 7-5/J-pregnen-2/f,3ß-diol-6-on
in 50 ml Äthanol zugesetzt. Nach be-
endeter Fermentation wird wie im Beispiel 2 beschrieben
weiter verfahren. Man isoliert das 20-(l',4'-Dihydroxy-4'-methyl-pentyl
> . l7-5£-pregnen-2/9,3|»,14atriol-6-on.
UV: mi = 12 100 (Methanol);
IR: (KBr) 3333 cm"', 2940 cm"·, 1657 cm1;
KMR: (Protonenresonanzspektrograph »Varian 60«, perdeuteriertes Pyridin, Bezugssubstanz Tetramethylsilan):
0,70 ppm (3 Protonen).
1,05 ppm (3 Protonen),
1,19 ppm (3 Protonen, Dublett),
1,30 ppm (3 Protonen, Dublett),
1,38 ppm (6 Protonen),
5,75 ppm (4 Hydroxylprotonen),
. 6,31 ppm (1 Vinylproton).
IR: (KBr) 3333 cm"', 2940 cm"·, 1657 cm1;
KMR: (Protonenresonanzspektrograph »Varian 60«, perdeuteriertes Pyridin, Bezugssubstanz Tetramethylsilan):
0,70 ppm (3 Protonen).
1,05 ppm (3 Protonen),
1,19 ppm (3 Protonen, Dublett),
1,30 ppm (3 Protonen, Dublett),
1,38 ppm (6 Protonen),
5,75 ppm (4 Hydroxylprotonen),
. 6,31 ppm (1 Vinylproton).
100 mg (205 : l'R)-20-(l',4'-Dihydroxy-4'-methylpentyl)-J7-5/9-pregnen-2/i,3/^-diol-6-on
werden in 2 ml Dioxan gelöst und mit 100 mg Selendioxyd 1 Stunde auf 9O0C erhitzt. Das so erhaltene (205 : IR)-20-(l
',4'-Dihydroxy-4'-methyl-pentyl)- Γ-5/^-pregnen-2/f,3/i,14a-triol-6-on
wird ohne weitere Aufarbeitung vom Selen durch präparative Dünnschicht-Chromatographie
getrennt und aus Tetrahydrofuran—Pentan umkristallisiert. Schmelzpunkt: 232 bis 233CC; Ausbeute:
60 der Theorie.
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung eines neuen 14a-Hydroxysteroids der Formel
OH
10
den Kohlenstoffatomen 20 und 22 bedingten vier Diastereomeren,dadurch gekennzeichnet,
daß man in eine Verbindung der Formel
OH
HO
einschließlich seiner durch die Konfiguration an
bzw. in deren durch die Konfiguration an den Kohlenstoffatomen 20 und 22 bedingten Diastereomeren
nach an sich bekannten Methoden der Steroidchemie entweder
a) auf chemischem Weg, insbesondere durch Einwirkung von seleniger Säure oder
b) auf biochemischem Weg durch Einwirkung solcher Mikroorganismen bzw. der von ihnen
gebildeten Enzyme, die bekanntermaßen zur 14a-Hydroxylierung befähigt sind, insbesondere
der Enzyme aus Stämmen der Gattung Curvularia oder Heliocostylum sowie
Absidia regnieri, die 14a-ständige Hydroxylgruppe einführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man von Diastereomerengemischen
ausgeht und die primären 14a-Hydroxylierungsprodukte nachträglich nach an sich
bekannten Methoden in ihre Bestandteile auftrennt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man von einem einheitlichen
Diastereomeren ausgeht.
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