DE1248672B - Verfahren zur Herstellung von N Methylarrunoathyl-2 methylbenzhydryl ather und dessen Saureadditionssalzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von N Methylarrunoathyl-2 methylbenzhydryl ather und dessen SaureadditionssalzenInfo
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-
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Description
JEUTSCHES
PATENTAMT
VdjSLEGESCHRIFT
Int. CL:
C07c
Deutsche KL: 12 q - 32/01
Nummer: 1 248 672
Aktenzeichen: N 22825 IV b/12 q
Anmeldetag: 28. Februar 1963
Auslegetag: 31. August 1967
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-Methylarninoäthyl-2-methylbenzhydryläther
der Formel
CH-j
CH — O — CH2CH2NHCH3
CH — O — CH2CH2NHCH3
und dessen Säureadditionssalzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter
Weise
a) einen ß-Halogenäthyl-2-methylbenzhydryläther
der Formel
CH — O — CH2CH2HaI
in der Hai ein Halogenatom Methylamin kondensiert oder
bedeutet, mit
b) eine 2-Methylbenzhydrylverbindung der Formel
CH3
CH-X
III
in der X ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe ist, mit N-Methylaminoäthanol umsetzt
oder
c) jS-Dimethylaminoäthyl-2-methylbenzhydryläther
mit einem Cyanhalogenid behandelt, den erhaltenen N - Cyan - N - methylaminoäthyl - 2 - methylbenzhydryläther
verseift und den gebildeten N-Carboxy-N-methylaminoäthyl-2-methylbenzhydryläther
decarboxyliert oder
Verfahren zur Herstellung von
N-Methylaminoäthyl-2-methylbenzhydryläther
und dessen Säureadditionssalzen
N-Methylaminoäthyl-2-methylbenzhydryläther
und dessen Säureadditionssalzen
Anmelder:
N. V. Koninklijke Pharmaceutische Fabrieken v/h Brocades-Stheeman & Pharmacia,
Meppel (Niederlande)
Vertreter:
Dr. E. Jung, Patentanwalt,
München 23, Siegesstr. 26
Als Erfinder benannt:
Dr. August Franciscus Harms, Amsterdam
Beanspruchte Priorität:
Großbritannien vom 30. November 1962
(45 554)
Großbritannien vom 30. November 1962
(45 554)
d) o- Tolyl - phenyl - methoxyessigsäure - methylamid
der Formel
CH3
CH — O — CH2 — CONHCH3
CH — O — CH2 — CONHCH3
reduziert oder
e) aus N-Benzyl-N-methylaminoäthyl-2-methylbenzhydryläther
durch katalytische Hydrierung die Benzylgruppe abspaltet
und gegebenenfalls die nach a) bis e) erhaltene Verbindung durch Umsetzung mit anorganischen oder
organischen Säuren in die Säureadditionssalze überführt.
Erfindungsgemäß kann der N-Methylaminoäthyl-2-methylbenzhydryläther
nach verschiedenen bekannten Methoden hergestellt werden.
Gemäß Verfahrensweise a) wird ein /3-Halogenäthyl-2-methylbenzhydryläther
der Formel II, in der Hai ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom,
bedeutet, mit Methylamin kondensiert. Die Umsetzung kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels, in wäßriger
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Losung oder in Gegenwart eines inerten organischen
Losungsmittels, wie Methanol, Äthanol, Aceton, Dioxan, Diathylather, Benzol oder Tetrachlorkohlenstoff,
durchgeführt werden Außerdem kann ein Halogenwasserstoffakzeptor, z. B ein Alkahhydroxyd,
-oxyd, -alkoholat, -carbonat oder -bicarbonat, zugegeben
werden, oder die Umsetzung wird in Gegenwart
von überschüssigem Methylamin durchgeführt
Weil Methylamin einen niedrigen Siedepunkt hat, wird die Umsetzung vorzugsweise unter Erhitzen in
einem druckbestandigen Gefäß durchgeführt, um
Methylaminverluste zu vermeiden
Gemäß Verfahrensweise b) wird die 2-Methylbenzhydrylverbindung
der Formel III, in der X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, oder die
Hydroxygruppe darstellt, mit N-Methylaminoathanol
umgesetzt Wenn der Rest X ein Halogenatom bedeutet, fuhrt man die Kondensation des 2-Methylbenzhydrylhdlogenids
mit dem N-Methylaminoathanol vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären allphatischen
Amins, wie Tnbutylamin, als Halogenwasserstoffakzeptor
in Gegenwart eines inerten organischen Losungsmittels, wie Benzol oder Toluol,
durch Wenn der Rest X in der Formel III die Hydroxylgruppe
darstellt, wird die Veretherung von 2-Methylbenzhydrol mit N-Methylaminoathanol vorzugsweise
so ausgeführt, daß die Reaktionskomponenten unter vermindertem Druck erhitzt werden,
und zwar in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, wie p-Toluolsulfonsaure
Gemäß Verfahrensweise c) wird der ß-Dimethylammoathyl-2-methylbenzhydrylather
mit einem Cyanhalogenid, vorzugsweise Bromcyan, behandelt, der
erhaltene N - Cyan - N - methylaminoathyl - 2 - methylbenzhydrylather
verseift und der gebildete N-Carboxy - N - methylaminoathyl - 2 - methylbenzhydrylather
decarboxyliert
Gemäß Verfahrensweise d) wird die Carbonylgruppe
von o-Tolyl-phenyl-methoxyessigsaure-methylamid
der Formel IV zu einer CH>-Gruppe reduziert Die Reduktion erfolgt vorzugsweise mit Lithiumalumimumhydrid
Das als Ausgangsmatenal benutzte Amid kann durch Kondensation von Methylamin
mit einem Alkylester der o-Tolyl-phenyl-methoxyessigsaure
erhalten werden
Gemäß Verfahrensweise e) kann N-Methylaminoathyl-2-methylbenzhydrylather
dadurch erhalten werden, daß man aus N-Benzyl-N-methylaminoathyl-2-methylbenzhydrylather
durch katalytische Hydrierung die Benzylgruppe abspaltet Als Katalysator
wird vorzugsweise Palladium auf Holzkohle verwendet
DerN-Methylaminoathyl-2-methylbenzhydrylather
kann in an sich bekannter Weise in die entsprechenden
Salze umgewandelt werden So kann man ζ B die Base in einem Losungsmittel, wie Diathylather, mit
einer äquivalenten Menge der gewünschten Saure behandeln Gewohnlich fallt das Salz aus und kann
durch Filtrieren abgetrennt werden
Zur Herstellung der Salze eignen sich sowohl anorganische
Sauren, wie die Halogenwasserstoffsauren, insbesondere Salzsaure und Bromwasserstoffsaure,
als auch organische Sauren, ζ B Oxalsäure, Maleinsaure, Fumarsäure, Citronensauren und Weinsaure
Der neue N-Methylaminoathyl-2-methylbenzhydrylather
ist ein zur Behandlung von Depressionen geeignetes Psychopharmakon Er unterscheidet sich
von bekannten Aminoalkylbenzhydrylathern mit
tertiärer Aminogruppe dadurch, daß er keine starke atropinartige Wirkung aufweist, die fur die bekannten
analogen tertiären Aminoverbindungen charakteristisch ist
Zum Nachweis der überlegenen Wirkung des erfindungsgemaß
hergestellten N-Methylaminoathyl-2-methylbenzhydrylathers
(Verbindung A) gegenüber dem bekannten N-Dimethylaminoathyl-2-methylbenzhydrylather
(Verbindung B), der eine gute psychotrope Wirkung besitzt und zur Behandlung des
Parkinsonsyndroms verwendet wird, wurde dieMonoaminoxydasehemmung
nach dei Methode von K F G e y und Pletscher, J Neurochem , 6, S 239
(1961), gemessen
Mit einem Warburg-Apparat wird der Sauerstoffverbrauch
von Leber- und Gehirngewebesuspensionen gemessen, wobei die Verringerung des Sauerstoffverbrauchs
nach Zugabe der zu prüfenden Verbindung ein Maß fur die Monoaminoxydasehemmung dieser
Verbindung ist Als Versuchstiere werden Meerschweinchen verwendet Als Substrat verwendet man
Tyraminlosung (Endkonzentration 0,01 m), die Testverbindungskonzentrationen
betragen jeweils 5 10 4 Mol Nach einer Stunde Stoffwechsel bei 370C erhalt
man folgende Ergebnisse
Testverbindung
Hemmungsprozentsatz
Gehirn Leber
Gehirn Leber
20
45
Die Ergebnisse zeigen deutlich die stärkere Monoaminoxydasehemmung
der erfindungsgemaß hergestellten Verbindung
Die Beispiele erläutern das erfindungsgemaße Verfahren
Fin Gemisch aus 51 g ß-Chlorathyl-2-methylbenzhydrylather
und 35 g Methylamin in 140 ml Methanol wird 6 Stunden in einem geschlossenen
Gefäß auf 125 bis 135°C erhitzt Nach dem Abkühlen
wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Petrolather (Siedebereich 40 bis
60 C) extrahiert Die vereinigten Petrolatherextrakte werden mit 2 n-Salzsaure gewaschen Die vereinigten
Salzsaurelosungen werden alkalisch gemacht und hierauf mit Äther extrahiert Die Ätherextrakte werden
vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet Danach wird das Losungsmittel abdestilhert und der
Ruckstand unter vermindertem Druck destilliert Es werden 40 g (80% der Theorie) N-Methylaminoathyl-2-methylbenzhydrylather
vom Siedepunkt 139 bis 143°C/0,7 Torr erhalten
Zur Herstellung des Hydrochlonds der Base wird
diese in wasserfreiem Äther gelost Bei Zusatz einer
ätherischen Chlorwasserstoffsaurelosung fallt das Hydrochlond aus Die Verbindung kann aus einer
Mischung von Alkohol und Äther umknstallisiert
werden Ausbeute 36 g (78% der Theorie), Schmelzpunkt 147 bis 1480C
C17H22NOCI
Berechnet
gefunden
gefunden
C 69,97, H 7,60, N 4,80,
C 70,52, H 7,61, N 4,80
C 70,52, H 7,61, N 4,80
Der als Ausgangsmaterial verwendete /i-Chloräthyl-2-methylbenzhydryläther
kann folgendermaßen hergestellt werden:
Ein Gemisch aus 39,5 g 2-Methylbenzhydrol,
200 ml /ί-Chloräthanol und 10 ml konzentrierter
Salzsäure wird 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird abkühlen gelassen, in
Wasser gegossen und mit Petroläther (Siedebereich 40 bis 600C) extrahiert. Die vereinigten Petrolätherextrakte
werden über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird durch Verdampfen des
Lösungsmittels konzentriert. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei 51,0g
(98% der Theorie) /S-Chloräthyl^-methylbenzhydryläther
vom Siedepunkt 156 bis 158°C/2,5 Torr erhalten
werden.
Zu einer Lösung von 2,2 gLithiumaluminiumhydrid in Äther gibt man 27,3 g o-Tolyl-phenyl-methoxyessigsäure-methylamid,
gleichfalls in Äther gelöst. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid
wird zersetzt, worauf das Amin durch Zusatz von 2 η-Salzsäure in das Hydrochlorid umgewandelt wird.
Die Salzsäurelösung wird abgetrennt und mit Natronlauge alkalisch gemacht. Anschließend wird das
Gemisch mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem
Filtrieren wird das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt und der Rückstand unter vermindertem
Druck destilliert, wobei N-Methylaminoäthyl-2-methylbenzhydryläther
vom Siedepunkt 140 bis 1450C/
1 Torr erhalten wird. Die freie Base kann gemäß Beispiel 1 in das Hydrochlorid umgewandelt werden.
Das als Ausgangsverbindung verwendete o-Tolylphenyl-methoxyessigsäure-methylamid
kann folgendermaßen aus 2-Methylbenzhydrol hergestellt werden:
Ein Gemisch aus 35 g 2-Methylbenzhydrol und 4,3 g Natrium in Xylol wird über Nacht bei Raumtemperatur
stehengelassen und dann 2 Stunden auf 100°C erwärmt. Nach dem Abkühlen werden 8,5 g
Monochloressigsäure zugegeben, und das Gemisch wird 20 Stunden auf dem Wasserbad erwärmt. Anschließend
wird es gekühlt und mit 0,2 n-Natronlauge extrahiert. Die alkalische Lösung wird abgetrennt und
mit 5 η-Salzsäure angesäuert, wobei 9 g o-Tolylphenyl-methoxyessigsäure
vom Schmelzpunkt 101 bis 1030C erhalten werden. Der Schmelzpunkt kann
durch weitere Umkristallisation bis auf 108 bis 1090C erhöht werden. Die erhaltene Verbindung wird
durch Behandlung mit Diazomethan in Äther in den Methylester übergeführt. Das Lösungsmittel wird zusammen
mit überschüssigem Diazomethan abdestilliert, der ölige Rückstand in Methanol gelöst und mit
Methylamin in einem geschlossenen Gefäß erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Methanol durch
Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Es hinterbleibt ein öl, aus dem durch Behandlung mit
Petroläther reines o-Tolyl-phenyl-methoxyessigsäuremethylamid
erhalten wird.
Eine Lösung von 5,8 g Bromcyan in 20 ml Benzol wird allmählich unter Rühren mit einer Lösung von
13,5 g N,N-Dimethylaminoäthyl-2-methylbenzhydryläther in 80 ml wasserfreiem Benzol versetzt. Das
Gemisch erwärmt sich allmählich. Es wird 21^ Stunden
unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit Wasser behandelt. Die Benzollösung
wird abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren und Entfernen des
Lösungsmittels durch Destillation wird roher N-Cyan - N - methylaminoäthyl - 2 - methylbenzhydryläther
erhalten, der durch Umkristallisation aus Alkohol gereinigt werden kann.
7,0 g des erhaltenen N-Cyan-N-methylaminoäthyl-2-methylbenzhydryläthers
werden mit 20 g Kaliumhydroxyd in 10 ml Wasser und 40 ml Alkohol versetzt. Das Gemisch wird 20 Stunden unter Rückfluß
gekocht. Anschließend wird es in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird getrocknet,
filtriert und dann mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in wasserfreiem Äther versetzt, um
die freie Base in das Hydrochlorid umzuwandeln. Das Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation
aus Äthanol bei 148 bis 1490C.
Ein Gemisch aus 19,8 g 2-Methylbenzhydrol, 8,25 g N-Methylaminoäthanol und 20,64 g p-Toluolsulfonsäure
wird 3 Stunden unter vermindertem Druck auf 1500C erhitzt und hierauf in Wasser gegossen.
Die saure Lösung wird zusammen mit dem schwerlöslichen p-Toluolsulfonat des N-Methylaminoäthyl-2-methylbenzhydryläthers
alkalisch gemacht und die erhaltene Lösung mit Äther extrahiert.
Der Ätherextrakt wird abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird eine
ätherische Chlorwasserstofflösung zugegeben. Das ausgefällte Hydrochlorid des N-Methylaminoäthyl-2-methylbenzhydryläthers
wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Alkohol und Äther umkristallisiert. Ausbeute 70% der Theorie. Schmelzpunkt 144
bis 146° C.
Ein Gemisch aus 19,8 g 2-Methylbenzhydrylchlorid,
3,75 g N-Methylaminoäthanol und 9,25 g Tributylamin wird in 125 ml Toluol gelöst und 6 Stunden
unter Rückfluß gekocht und gerührt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation entfernt. Der abgekühlte
Rückstand wird mit Aceton und Äther versetzt. Das Hydrochlorid des N-Methylaminoäthyl-2-methylbenzhydryläthers
fällt aus und wird abfiltriert. Der Schmelzpunkt des Rohproduktes (129 bis 137°C) kann durch Umkristallisation aus einem
Gemisch von Äthanol und Äther bis auf 144 bis 145°C erhöht werden. Ausbeute 84% der Theorie.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von N-Methylaminoäthyl-2-methylbenzhydryläther der FormelCH3
CH — O — CH2CH2NHCH3und dessen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weisea) einen β-Halogenäthyl-2-methylbenzhydryläther der FormelCH3
CH — O — CH2CH2HaIIIin der Hai ein Halogenatom bedeutet, mit Methylamin kondensiert oderb) eine 2-Methylbenzhydrylverbindung der FormelCH3CH-X20IIIin der X ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe ist, mit N-Methylaminoäthanol umsetzt oderc) ß-Dimethylaminoäthyl-2-methylbenzhydryläther mit einem Cyanhalogenid behandelt, den erhaltenen N - Cyan - N - methylaminoäthyl-2-methylbenzhydryläther verseift und den gebildeten N-Carboxy-N-methylaminoäthyl-2-methylbenzhydrylätherdecarboxyliert oderd) ο - Tolyl - phenyl - methoxyessigsäure - methylamid der FormelCH3
CH — O — CH2 — CONHCH3reduziert odere) aus N-Benzyl-N-methylaminoäthyl-2-methylbenzhydryläther durch katalytische Hydrierung die Benzylgruppe abspaltetund gegebenenfalls die nach a) bis e) erhaltene Verbindung durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren in die Säureadditionssalze überführt.
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