DE1132142B - Verfahren zur Herstellung von Sulfonsaeurehydraziden - Google Patents

Description

DEUTSCHES

PATENTAMT

INTERNATIONALE KL.

C07c;d

H38007IVb/12q

ANMELDETAG: 30. NOVEMBER 1959

BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UNDAUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 28. JUNI 1962

Die Erfindung betrifft die Herstellung von Sulfonsäurehydraziden der allgemeinen Formel

R₃

Ri-SO₂-N-NH-R₂

in der R₁ einen gegebenenfalls durch Halogenatome substituierten aliphatischen, aromatischen oder einen araliphatischen Kohlenwasserstoff oder einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Rest bezeichnet und einer der Reste R₂ und R3 Wasserstoff und der andere einen araliphatischen oder einen 2 bis 7 Kohlenstoffatome enthaltenden gesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel

R₁ - SO₂ - X

in der X ein Halogenatom, eine Sulfonyloxy- oder Acyloxygruppe darstellt und R₁ die angegebene Bedeutung besitzt, mit einem substituierten Hydrazin der allgemeinen Formel

R₃

HN-NH- R₂

in der R₂ und R₃ die angegebene Bedeutung besitzen, kondensiert, oder daß man die Kondensationsprodukte von Sulfonsäurehydraziden der allgemeinen Formel

R₁ - SO₂ - NH - NH₂

in der R₁ die angegebene Bedeutung besitzt, mit solchen in den Substituenten R₂ überführbaren Carbonylverbindungen auf katalytischem Wege reduziert.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III wird zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie z. B. Benzol, Alkohol oder Wasser, vorgenommen. Vorzugsweise verwendet man als Verbindungen der Formel II substituierte Sulfonsäurehalogenide, insbesondere die Chloride. Der bei der Kondensation mit Hydrazin bzw. dessen Substitutionsprodukten gebildete Halogenwasserstoff wird zweckmäßig durch Zusatz eines halogenwasserstoffbindenden Mittels, wie Pyridin oder Natriumhydroxyd, abgefangen. Als Verfahren zur Herstellung von Sulfonsäurehydraziden

Anmelder:

F. Hoffmann-La Roche & Co. ' Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter: Dr. G. Schmitt, Rechtsanwalt, Lörrach (Bad.), Friedrichstr. 3

Beanspruchte Priorität: Schweiz vom 31. Dezember 1958 (Nr. 67 904)

Dr. Hugo Gutmann, Reinach,

und Dr. Balthasar Hegedüs, Binningen (Schweiz),

sind als Erfinder genannt worden

halogenwasserstoffbindendes Mittel kann auch die überschüssige Hydrazinkomponente dienen. Bei Verwendung einer monosubstituierten Hydrazinverbindung erhält man je nach der Art des Substituenten und des Sulfosäurehalogenides N¹- oder ^-substituierte Sulfonsäurehydrazide. Es hat sich z. B. gezeigt, daß bei Anwesenheit eines verzweigten Substituenten, wie z. B. des Isopropyl- oder 1-Benzyläthylrestes, der Sulfonsäurerest vorwiegend mit dem unsubstituierten Stickstoffatom verknüpft wird, während bei Verwendung von Benzylhydrazin oder Äthylhydrazin die Sulfonierung vorwiegend am gleichen Stickstoffatom eintritt, wo sich bereits ein Substituent befindet. Da nur diejenigen Hydrazin-

4" derivate, deren mit dem Sulfonylrest verknüpftes Stickstoffatom noch ein Wasserstoffatom trägt, Alkalisalze zu bilden vermögen, können die N¹- und N²-substituierten Sulfonsäurehydrazide leicht voneinander getrennt werden.

Die erfindungsgemäßen Verfahrensprodukte hemmen die Monoaminoxydase; einzelne Vertreter zeichnen sich durch ihre ausgeprägte antidepressive Wirksamkeit aus und wirken bei Kachexie gewichtssteigernd. Sie stellen damit eine wertvolleBereicherung des Arzneimittelschatzes dar.

Es sind bereits verschiedene Substanzen mit monoaminoxydasehemmender Wirksamkeit bekannt,

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ζ. B. l-Isonicotinoyl-2-isopropyl-hydrazin und l-Phenyl-2-hydrazino-propan. Während die erste Verbindung tuberkulostatisch aktiv ist und damit zu unerwünschten Resistenzerscheinungen gegenüber Tuberkelbazillen führt, ist die letztere erheblich toxischer als die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen. So führte z. B. eine Verabreichung von täglich zweimal je 25 mg/kg l-Phenyl-2-hydrazinopropan-monohydrochlorid an Ratten bei sämtlichen behandelten Tieren zum Tode, während Dosen von to l-p-Toluolsulfonyl-l-benzyl-hydrazin bis zu 400 mg/ kg ohne erhebliche Schädigungen vertragen wurden.

Beispiel 1

In eine Lösung von 22,2 g Isopropylhydrazin in 300 ml Benzol werden unter Rühren 28 g p-Toluolsulfochlorid portionenweise eingetragen. Nach 2 Stunden wird das ausgeschiedene Isopropylhydrazinhydrochlorid abgenutscht, die Benzollösung dreibis viermal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft. Der ölige Rückstand wird mit Äther verrieben, und die gebildeten Kristalle werden abgenutscht und aus wenig Toluol umkristallisiert. Das erhaltene 1-p-Toluolsulfonyl-2-isopropyl-hydrazin schmilzt bei 96 bis 98° C.

Beispiel 2

Wie im Beispiel 1 werden 24,4 g Benzylhydrazin mit 19 g p-Toluolsulfochlorid in 250 ml Benzol umgesetzt. Der gebildete Niederschlag wird abgenutscht, Benzylhydrazin-hydrochlorid durch Auswaschen mit Wasser entfernt und der Rückstand aus Dioxan umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise l-p-Toluolsutfonyl-l-benzyl-hydrazin, das bei 125 bis 126° C schmilzt.

Bei Verwendung von p-Chlor-benzolsulfochlorid an Stelle des p-Toluolsulfochlorids erhält man in analoger Weise 1-p-Chlor-benzolsulfonyl-l-benzylhydrazin, welches nach dem Umkristallisieren aus Benzol bei 111 bis 112° C schmilzt.

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 19 g p-Toluolsulfochlorid in 55 ml Benzol läßt man unter Rühren langsam eine Lösung von 30 g 1-Benzyl-äthyl-hydrazin in 50 ml Benzol tropfen. Man läßt über Nacht stehen, nutscht das ausgefallene (l-Benzyl-äthyl)-hydrazin-hydrochlorid ab und wäscht die Benzolschicht drei- bis viermal mit Wasser. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird im Vakuum eingedampft, worauf der Rückstand beim Anreiben mit eiskaltem Äther kristallisiert. Durch Umkristallisieren aus wenig Tetrachlorkohlenstoff erhält man 1 -p-Toluolsulfonyl-2-(l -benzyl-äthyl)-hydrazin vom Schmelzpunkt 96 bis 98° C.

Beispiel 4

45 g l-p-Toluolsulfonyl-2-isopropyliden-hydrazin vom Schmelzpunkt 159 bis 160° C werden in 500 ml Dioxan gelöst und in Gegenwart von 20 g 5%iger Platinkohle hydriert. Die Hydrierung verläuft sehr langsam und kommt nach Aufnahme von ^wa 75% des benötigten Wasserstoffes gänzlich zum Stillstand. Man filtriert vom ■ Katalysator ab und dampft im Vakuum ein, wobei ein Rohprodukt vom unscharfen Schmelzpunkt 60 bis 90° C zurückbleibt. Das Rohprodukt wird zwecks Reinigung mit wenig Toluol aufgekocht, wobei das Ausgangsmaterial ungelöst zurückbleibt. Man filtriert heiß und kühlt das Filtrat auf 0° C ab. Beim Erkalten kristallisiert

1 - ρ - Toluolsulfonyl - 2 - isopropyl - hydrazin vom Schmelzpunkt 96 bis 98° C aus.

Das als Ausgangsprodukt eingesetzte 1-p-Toluolsulfonyl^-isopropyliden-hydrazin war auf folgendem Wege hergestellt worden:

91g p-Toluolsulfochlorid werden in 250 ml Alkohol unter Erwärmen auf 50 bis 60° C gelöst und portionenweise in ein eisgekühltes Gemisch von 65 ml 80%igem Hydrazinhydrat und 100 ml Alkohol gegeben. Um die Reaktion in mäßigen Grenzen zu halten, wird zeitweise mit Eiswasser gekühlt. Nach

2 Stunden wird abgenutscht, mit wenig eiskaltem Alkohol und viel Wasser gewaschen. Das so erhaltene p-Toluolsulfosäure-hydrazid schmilzt bei 109 bis Hl⁰C.

40 g p-Toluolsulfosäure-hydrazid werden mit 500 ml Aceton 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Man läßt über Nacht im Eisschrank kristallisieren, nutscht ab und wäscht mit viel Äther. Das erhaltene 1 -p-Toluolsulfonyl-2-isopropyliden-hydrazin schmilzt bei 159 bis 160° C.

Beispiel 5

Zu einer Lösung von 24,4 g Benzylhydrazin in 250 ml Benzol läßt man unter Rühren langsam eine Lösung von 7,6 ml Methansulfochlorid in 50 ml Benzol eintropfen. Man läßt über Nacht stehen, nutscht das ausgefallene Benzylhydrazin-hydrochlorid ab und wäscht die Benzollösung dreimal mit Wasser aus. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit einem Gemisch von Äther und Petroläther (2 : 1) verrieben. Durch Umkristallisieren aus wenig Tetrachlorkohlenstoff erhält man 1-Methansulfonyl-1-benzyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 54 bis 57° C.

Beispiel 6

Unter Verwendung von 30 g (1-Benzyl-äthyl)-hydrazin an Stelle von Benzylhydrazin erhält man nach der im Beispiel 5 beschriebenen Arbeitsweise 1 -Methansulfonyl-2-(l -benzyl-äthyl)-hydrazin vom Schmelzpunkt 108 bis 109° C.

Beispiel 7

In analoger Weise wie im Beispiel 2 werden 24,4 g Benzylhydrazin mit 18,25 g Thiophen-2-sulfochlorid umgesetzt.

Der gebildete Niederschlag wird abgenutscht, Benzylhydrazin-hydrochlorid durch Auswaschen mit Wasser entfernt und der Rückstand aus Äther umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise 1-(TMophen-2-sulfonyl)-l-benzyl-hydrazin, das bei 100 bis 101⁰C schmilzt.

Beispiel 8

Zu einem Gemisch aus 12,2 g Benzylhydrazin und 14,1 ml Triäthylamin in 250 ml Chloroform gibt man in 4 bis 5 Teilen'eine Suspension von 19,1 g Benzylsulfonsäurechlorid in 100 ml Chloroform. Die Innentempeidüir wird durch Wasserkühlung auf 25 bis 30° C gehalten. Man läßt 3 Stunden bei Raumtemperatur rühren, wäscht die Chloroformlösung drei- bis viermal mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Der feste Rückstand wird aus 120 ml Toluol umkristallisiert, wobei nicht bis zum Siedepunkt erhitzt werden darf. Das

so erhaltene l-Benzyl-sulfonyl-2-benzyl-hydrazin schmilzt bei 99 bis 100° C.

Beispiel 9

Zu einem Gemisch aus 15,9 g Benzylhydrazin und 100 ml Benzol tropft man innerhalb 30 Minuten 18,2 g l-Chlor-äthansulfonsäure-(l)-chlorid (Siedepunkt 61 bis 65° C/9 mm). Die Innentemperatur wird durch Wasserkühlung unterhalb 20° C gehalten. Nach beendeter Zugabe rührt man 2 Stunden bei Raumtemperatur. Das sich abscheidende Benzylhydrazinhydrochlorid wird abfiltriert. Die Benzollösung wird dreimal mit je 150 ml Eiswasser durchgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft (Badtemperatur 30° C). Das sich kristallin ausscheidende 1 -Benzyl-1 - [a-chlor-äthansulfonyl]-hydrazin schmilzt bei 86° C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH:

   Verfahren zur Herstellung von Sulfonsäurehydraziden der allgemeinen Formel

   R₃

   R₁ - SO₂ - N - NH - R₂

   in der R₁ einen gegebenenfalls durch Halogenatome substituierten aliphatischen, aromatischen oder einen araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Rest bezeichnet und einer der Reste R₂ und R3 Wasserstoff und der andere einen araliphatischen oder einen 2 bis 7 Kohlenstoffatome enthaltenden, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt, dadurch gekenn zeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel

   R₁ - SO₂ - X

   in der X ein Halogenatom, eine Sulfonyloxy- oder Acyloxygruppe darstellt und R₁ die angegebene Bedeutung besitzt, mit einem substituierten Hydrazin der allgemeinen Formel

   HN-NH- R₂

   in der R₂ und R3 die angegebene Bedeutung besitzen, kondensiert, oder daß man die Kondensationsprodukte von Sulfonsäurehydraziden der allgemeinen Formel

   R₁ - SO₂ - NH - NH₂

   in der R₁ die genannte Bedeutung hat, mit solchen in den Substituenten R₂ überführbaren Carbonylverbindungen auf katalytischem Wege reduziert.

   Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Versuchsbericht (eine Seite) ausgelegt worden.

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