DE1124943B - Process for the preparation of 3ª ‰ -acyloxy-6ª ‰ -methyl-5,16-pregnadien-20-ones - Google Patents
Process for the preparation of 3ª ‰ -acyloxy-6ª ‰ -methyl-5,16-pregnadien-20-onesInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von 3ß-Acyloxy-6ß-methyl-5,16-pregnadien-20-onen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 3ß-Acyloxy-6ß-methyl-5,16-pregnadien-20-onen der allgemeinen Formel: in der R ein von einer aliphatischen Carbonsäure abgeleiteter Acylrest mit weniger als 7 Kohlenstoff= atomen ist.Process for the production of 3ß-acyloxy-6ß-methyl-5,16-pregnadien-20-ones The invention relates to a process for the production of 3ß-acyloxy-6ß-methyl-5,16-pregnadien-20-ones of the general formula : in which R is an acyl radical derived from an aliphatic carboxylic acid with fewer than 7 carbon atoms.
In der Formel kann R ein Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Tentanoyl- oder Hexanoylrest sein.In the formula, R can be a formyl, acetyl, propionyl, butyryl, tentanoyl or be a hexanoyl radical.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen werden aus Sapogeninderivaten, z. B. solchen des Diosgenins, Yamogenins, Correlagenins und Gentrogenins und deren niederen Alkansäureestern, hergestellt. Die aus dem Sapogenin oder dessen niederen Alkansäureestern durch Umsetzung mit einer organischen Persäure, wie Peressigsäure, Perphthalsäure oder Perbenzoesäure, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Chloroform, erhältlichen 3ß-Alkanoyloxy-5a,6a-epoxy-22(cx oder ß)-spirostane werden in an sich bekannter Weise mit einem Methylmagnesiumhalogenid in einem geeigneten Lösungsmittel unter Bildung des 5a-Oxy-6ß-methyltigogenins behandelt. Zu den geeigneteren Lösungsmitteln gehören aromatische Kohlenwasserstoffe mit weniger als 9 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Benzol, Toluol und Xylol. Die Reaktionszeit ist kürzer, wenn eines der höhersiedenden Lösungsmittel verwendet wird. Das 5a-Oxy-6-methyltigogenin wird sodann in an sich bekannter Weise mit einem Säureanhydrid unter Bildung eines 3ß,26-Dialkanoyloxy-6-methyl-5,20(22)-furostadiens erhitzt. Diese Verbindung wird nicht isoliert, sondern mit einer essigsauren Lösung von Chromtrioxyd und dann mit Essigsäure unter Bildung eines 3ß-Alkanoyloxy-6-methyl-5,16-pregnadien-20-ons behandelt.The compounds that can be prepared according to the invention are made from sapogenin derivatives, z. B. those of Diosgenins, Yamogenins, Correlagenins and Gentrogenins and their lower alkanoic acid esters. Those from sapogenin or its lower ones Alkanoic acid esters by reaction with an organic peracid such as peracetic acid, Perphthalic acid or perbenzoic acid, in a suitable solvent, e.g. B. chloroform, available 3ß-alkanoyloxy-5a, 6a-epoxy-22 (cx or ß) -spirostane are in itself known manner with a methyl magnesium halide in a suitable solvent treated to form the 5a-oxy-6ß-methyltigogenins. Among the more suitable solvents include aromatic hydrocarbons with fewer than 9 carbon atoms, such as z. B. benzene, toluene and xylene. The response time is shorter if one of the heavier ones Solvent is used. The 5a-oxy-6-methyltigogenin is then in itself known manner with an acid anhydride to form a 3ß, 26-dialkanoyloxy-6-methyl-5,20 (22) -furostadiene heated. This compound is not isolated, but with an acetic acid solution of chromium trioxide and then with acetic acid to form a 3ß-alkanoyloxy-6-methyl-5,16-pregnadien-20-one treated.
Die neuen Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von therapeutisch aktiven Hormonen, wie beispielsweise der 6-Methyl-progesterone und der 17x-Oxy-6-methyl-progesterone. Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren. Die Stoffmengen sind in Gewichtsteilen angegeben. Beispiel Zu einer bei 0°C gehaltenen Lösung von 100 Teilen 3ß-Acetoxy-5(6)-22a-spirosten (Diosgeninacetat) in 748 Teilen Chloroform werden 50 Teile in Äther gelöste Monoperphthalsäure zugegeben. Nach 15stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wird die Lösung zwecks Entfernung des unlöslichen Materials filtriert und das Filtrat bis zur Erreichung der Neutralität mit Wasser gewaschen. Das Filtrat wird auf einem Dampfbad fast bis zur Trockne konzentriert, worauf 400 Teile Methanol zugegeben werden. Die Lösung wird dann auf ein Volumen von etwa 255 Teilen eingeengt. Die sich bildende Fällung wird auf einem Filter gewonnen. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man 3ß-Acetoxy-5a,6oc-epoxy-22a-spirostan, das bei etwa 231 bis 233'C schmilzt.The new compounds are valuable intermediate products for production of therapeutically active hormones such as 6-methyl-progesterone and the 17x-Oxy-6-methyl-progesterone. The following example illustrates the invention Procedure. The amounts of substance are given in parts by weight. Example of one at 0 ° C held solution of 100 parts of 3ß-acetoxy-5 (6) -22a-spirosten (diosgenin acetate) 50 parts of monoperphthalic acid dissolved in ether are added in 748 parts of chloroform. After standing at room temperature for 15 hours, the solution is used for removal of the insoluble material is filtered and the filtrate until neutrality is achieved washed with water. The filtrate is concentrated almost to dryness on a steam bath, whereupon 400 parts of methanol are added. The solution is then made up to volume narrowed by about 255 parts. The precipitate that forms is collected on a filter. After recrystallization from methanol, 3ß-acetoxy-5a, 6oc-epoxy-22a-spirostane is obtained, that melts at about 231 to 233'C.
Eine Lösung von 40 Teilen 3ß-Acetoxy-5a,6a#epoxy-22x-spirostan in 522 Teilen Benzol wird auf 0°C gekühlt, und es werden 400 Teile einer dreifachmolaren Lösung von Methylmagnesiumbromid in Äther langsam zugegeben. Die erhaltene Lösung wird 8 Stunden am Rückflußkühler behandelt und das überschüssige Methylmagnesiumbromid durch langsame Zugabe von Wasser zersetzt. Eine kleine Menge einer 5o/oigen Schwefelsäurelösung wird zur Lösung einer Fällung, die sich gebildet haben kann, zugegeben. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und auf einem Dampfbad zur Trockne eingedampft. Nach Umkristallisieren aus einer Lösung von Chloroform und Methanol erhält man 3ß,5rx-Dioxy-6ß-methyl-22a-spirostan, das bei etwa 220 bis 222°C schmilzt.A solution of 40 parts of 3ß-acetoxy-5a, 6a # epoxy-22x-spirostane in 522 parts of benzene are cooled to 0 ° C., and 400 parts of a three-fold molar Solution of methyl magnesium bromide in ether slowly added. The solution obtained will be 8 hours treated on the reflux condenser and the excess Methyl magnesium bromide decomposed by the slow addition of water. A small amount a 50% sulfuric acid solution dissolves a precipitate that has formed may have, admitted. The organic layer is separated with water until Washed neutral and evaporated to dryness on a steam bath. After recrystallization a solution of chloroform and methanol gives 3β, 5rx-dioxy-6β-methyl-22a-spirostane, which melts at around 220 to 222 ° C.
Eine Lösung von 43 Teilen 3ß,5,-#-Dioxy-6ß-methyl-22rx-spirostan(5a-Oxy-6ß-methyltigogenin) in200Teilen Essigsäure-anhydrid wird 8 Stunden auf 195°C gehalten und dann mit 500 Teilen einer 90o/oigen wäßrigen Essigsäurelösung verdünnt. Die Lösung wird auf etwa 15'C gekühlt und eine Lösung von 17,5 Teilen Chromtrioxyd in 40 Teilen Wasser und 200 Teilen Essigsäure zugegeben. Man läßt das Gemisch bei Raumtemperatur etwa 30 Minuten stehen und destilliert es dann unter Vakuum bis zur Erzielung eines viskosen Öls. Etwa 100 Teile 80o/oige Essigsäure werden zu diesem Öl zugegeben, und das Gemisch wird 2 Stunden am Rückflußkühler behandelt. Dann wird Wasser zu der Lösung zugegeben, und die sich bildende Fällung wird mit Äthylacetat extrahiert. Dieser Extrakt wird zur Trockne destilliert. Das zurückbleibende geblichgrüne Öl wird in Äther aufgenommen und über eine Kieselerdegel enthaltende Kolonne chromatographiert. Die Kolonne wird mit Benzol und mit zunehmenden Mengen Äthylacetat enthaltenden Benzollösungen entwickelt. Durch Zugabe einer 10- bis 15°/oigen Lösung von Äthylacetat in Benzol erhält man 3ß-Acetoxy-6-methyl-5,16-pregnadien-20-on, das bei etwa 114,5 bis 117'C schmilzt. Nach Umkristallisieren aus wäßrigem Aceton schmilzt es bei etwa 121 bis 122,5°C. Die Verbindung zeigt eine Absorption im Infrarotbereich bei 5,80, 6,02 und 6,31 Mikron.A solution of 43 parts of 3ß, 5, - # - Dioxy-6ß-methyl-22rx-spirostane (5a-Oxy-6ß-methyltigogenin) in 200 parts of acetic anhydride is kept at 195 ° C for 8 hours and then with 500 parts of a 90o / oigen aqueous acetic acid solution diluted. The solution is cooled to about 15 ° C. and a solution of 17.5 parts of chromium trioxide in 40 parts of water and 200 parts of acetic acid is added. The mixture is allowed to stand at room temperature for about 30 minutes and then distilled under vacuum until a viscous oil is obtained. About 100 parts of 80% acetic acid are added to this oil and the mixture is refluxed for 2 hours. Then water is added to the solution and the precipitate which forms is extracted with ethyl acetate. This extract is distilled to dryness. The yellow-green oil that remains is taken up in ether and chromatographed over a column containing silica gel. The column is developed with benzene and with increasing amounts of benzene solutions containing ethyl acetate. By adding a 10 to 15% solution of ethyl acetate in benzene, 3β-acetoxy-6-methyl-5,16-pregnadien-20-one, which melts at about 114.5 to 117 ° C., is obtained. After recrystallization from aqueous acetone, it melts at about 121 to 122.5 ° C. The compound shows absorption in the infrared region at 5.80, 6.02 and 6.31 microns.
Claims (1)
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