DE1103331B

DE1103331B - Process for the production of therapeutically effective steroids

Info

Publication number: DE1103331B
Application number: DEL33304A
Authority: DE
Inventors: Giangiacomo Nathansohn; Giuseppe Ribaldone
Original assignee: Lepetit SpA
Current assignee: Gruppo Lepetit SpA
Priority date: 1958-05-26
Filing date: 1959-05-25
Publication date: 1961-03-30

Description

Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer Steroide Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pregnanderivaten der allgemeinen Formel in der R Wasserstoff oder eine freie oder acylierte Hydroxylgruppe bedeutet.Process for the production of therapeutically active steroids The present invention relates to a process for the production of new pregnane derivatives of the general formula in which R is hydrogen or a free or acylated hydroxyl group.

Es ist bekannt, daß am Kohlenstoffatom 17 des Steroidgerüstes befindliche Acetyl-, Glycolyl- und Acyloxyacetylreste für die therapeutische Wirkung derartiger Steroide verantwortlich sind. Es wurde nun gefunden, daß die Anwesenheit dieser Reste am Kohlenstoffatom 3 des Pregnanmoleküls diesem antiöstrogene, antirheumatische und Progesteronwirkung verleiht.It is known that located on carbon atom 17 of the steroid structure Acetyl, glycolyl and acyloxyacetyl residues for the therapeutic effect of such Steroids are responsible. It has now been found that the presence of this Residues on carbon atom 3 of the pregnane molecule this anti-estrogenic, anti-rheumatic and confers progesterone effects.

Die neuen Verbindungen, die auch als Ausgangsstoffe für die Herstellung weiterer therapeutisch wirksamer Steroide von Bedeutung sind, werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt. Sie werden aus den 3-Halogenderivaten des 5-Pregnen-20-ons erhalten. Diese ergeben beim Erhitzen unter Rückfluß mit überschüssigem Äthylenglykol in Gegenwart katalytischer Mengen p-Toluolsulfonsäure die entsprechenden 20-Äthylenglykolketale. Die Ketalisierung wird vorteilhaft in einem Lösungsmittel, wie Benzol und Chlorofrom, unter fortlaufender Entfernung des gebildeten Wassers durchgeführt.The new compounds, which are also used as starting materials for manufacture Other therapeutically effective steroids are of importance to themselves known processes. They are made from the 3-halogen derivatives of 5-pregnen-20-one obtain. These result on refluxing with excess ethylene glycol in the presence of catalytic amounts of p-toluenesulfonic acid, the corresponding 20-ethylene glycol ketals. The ketalization is advantageously carried out in a solvent such as benzene and chloroform, carried out with continuous removal of the water formed.

Die 5-Pregnen-3-halogen-20-on-20-äthylen-glykolketale werden dann durch Umsetzung mit feinverteiltem Magnesium in die entsprechenden Grignardverbindungen umgewandelt. Als Lösungsmittel eignen sich die für Grignardreaktionen üblicherweise verwendeten, wieÄthyläther, Benzol und Tetrahydrofuran.The 5-pregnen-3-halogen-20-one-20-ethylene glycol ketals are then by reaction with finely divided magnesium into the corresponding Grignard compounds converted. Suitable solvents are usually those for Grignard reactions used such as ethyl ether, benzene and tetrahydrofuran.

Um die Bildung des 3-Magnesiumhalogenids des 5-Pregnen-20-on-äthylenglykolketals zu fördern, ist es zweckmäßig, der Magnesiumsuspension ein Alkyl- (oder Aryl-) Halogenid zuzusetzen, das leicht mit dem Magnesium reagiert und dessen Oberfläche aktiviert.About the formation of the 3-magnesium halide of 5-pregnen-20-one-ethylene glycol ketal to promote, it is appropriate to add an alkyl (or aryl) halide to the magnesium suspension add, which reacts easily with the magnesium and activates its surface.

Nach längerem Erhitzen auf die Siedetemperatur des ausgewählten Lösungsmittels läßt man die Lösung der Grignardverbindung mit überschüssigem Kohlendioxyd reagieren. Zu diesem Zweck wird wasserfreies Kohlendioxyd in die Lösung geleitet; vorteilhafter gießt man die Lösung der Grignardverbindung auf Trockeneis. Nach mehrstündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Additionsprodukt des Kohlendioxyds an die Grignardverbindung mit einer verdünnten Mineralsäure zersetzt, worauf durch Abdampfen des Lösungsmittels die 3ß-Carbonsäure erhalten wird. Die 20-ständige Ketogruppe kann durch Behandlung des 5-Pregnen-20-on-3ß-carbonsäure 20-äthylenglykolketals mit einer organischen wäßrigen Säure, wie Essigsäure, oder mit p-Toluolsulfonsäure in wäßrigem Aceton regeneriert werden.After prolonged heating to the boiling point of the selected solvent the solution of the Grignard compound is allowed to react with excess carbon dioxide. For this purpose, anhydrous carbon dioxide is passed into the solution; more advantageous the solution of the Grignard compound is poured onto dry ice. After standing for several hours at room temperature is the addition product of carbon dioxide with the Grignard compound decomposed with a dilute mineral acid, followed by evaporation of the solvent the 3β-carboxylic acid is obtained. The 20-position keto group can through treatment of 5-pregnen-20-one-3ß-carboxylic acid 20-ethylene glycol ketal with an organic aqueous acid, such as acetic acid, or with p-toluenesulfonic acid in aqueous acetone be regenerated.

Das Chlorid der 5-Pregnen-20-on-3ß-carbonsäure erhält man vorteilhaft durch Zugabe von Thionylchlorid zu einer Lösung der Säure in einem inerten Lösungsmittel, wie Äthyläther, Benzol, Toluol, Chloroform, bei einer zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Lösungsmittels liegenden Temperatur.The chloride of 5-pregnen-20-one-3β-carboxylic acid is advantageously obtained by adding thionyl chloride to a solution of the acid in an inert solvent, such as ethyl ether, benzene, toluene, chloroform, at a temperature between room temperature and the temperature lying around the boiling point of the solvent.

Es kann auch durch Zugabe von in den genannten Lösungsmitteln gelöstem P O C13 oder P C1, hergestellt werden. Unter diesen Bedingungen entsteht jedoch eine bedeutend größere Menge Harz. Nach Entfernung des überschüssigen Reagens unter vermindertem Druck wird das Säurechlorid mit überschüssigem Diazomethan in einem inerten Lösungsmittel, wie Athyläther, Diisopropyläther, Methylenchlorid oder Benzol, zwischen -15 und +15°C in das Diazoketon umgewandelt, das durch Einengen des Lösungsmittels auf ein kleines Volumen und Zusatz von Petroläther isoliert wird.It can also be prepared by adding PO C13 or P C1 dissolved in the solvents mentioned. However, a significantly larger amount of resin is produced under these conditions. After removing the excess reagent under reduced pressure, the acid chloride is converted into the diazoketone with excess diazomethane in an inert solvent such as ethyl ether, diisopropyl ether, methylene chloride or benzene, between -15 and + 15 ° C., which is converted into the diazoketone by concentrating the solvent to a small volume and addition of petroleum ether is isolated.

Das isolierte Diazoketon wird mit verdünnter Mineralsäure in einem Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder einem Glykol, in das entsprechende Ketol umgewandelt, das dann mit einer organischen, 2 bis 7 Kohlenstoffatome enthaltenden Säure vorteilhaft zwischen 80 und 110°C behandelt werden kann, um es in einen Ester des 5-Pregnen-3ß-glykolyl-20-ons umzuwandeln. Man erhält somit die Sterole der obigen allgemeinen Formel, in welcher R eine freie oder acylierte Hydroxylgruppe bedeutet.The isolated diazoketone is with dilute mineral acid in one Solvent, such as dioxane, tetrahydrofuran or a glycol, in the appropriate Ketol, which is then converted to an organic, 2 to 7 carbon atoms containing acid can advantageously be treated between 80 and 110 ° C to make it to convert into an ester of 5-pregnen-3ß-glycolyl-20-one. One thus obtains the Sterols of the above general formula in which R is a free or acylated hydroxyl group means.

Das Diazoketon kann aber auch durch Behandlung mit wasserfreier p-Toluolsulfonsäure in einem inerten Lösungsmittel, wie Äthyläther, Benzol, Methylenchlorid oder Chlorofrom, in den p-Toluolsulfonsäureester des 5-Pregnen-3ß-glykolyl 20-ons umgewandelt werden, worauf man ihn durch Behandlung mit einem Alkalihalogenid oder Tetraalkylammoniumhalogenid, vorteilhaft in einem Lösungsmittel, wie Aceton, - Butanon, Methanol oder Äthanol, in ein 5-Pregnen-3ß-halogenacetyl-20-on überführt, das auch aus dem Diazoketon durch Behandlung mit wasserfreiem Chlor- oder Bromwasserstoff erhalten werden kann. Die Reaktion wird durch kurzes Erwärmen auf die Siedetemperatur des Lösungsmittels beschleunigt. Die halogenierten Ketone werden darauf durch Behandlung mit Zinkstaub, vorteilhaft in Essigsäurelösung, in das 5-Pregnen-3ß-acetyl-20-on umgewandelt.The diazoketone can also be treated with anhydrous p-toluenesulfonic acid in an inert solvent such as ethyl ether, benzene, methylene chloride or chloroform, be converted into the p-toluenesulfonic acid ester of 5-pregnen-3ß-glycolyl 20-one, whereupon it can be obtained by treatment with an alkali halide or tetraalkylammonium halide, advantageously in a solvent such as acetone, butanone, methanol or ethanol, converted into a 5-pregnen-3ß-haloacetyl-20-one, which also from the diazoketone by Treatment with anhydrous hydrogen chloride or hydrogen bromide can be obtained. the The reaction is accelerated by briefly heating to the boiling point of the solvent. The halogenated ketones are then made beneficial by treatment with zinc dust in acetic acid solution, converted into 5-pregnen-3ß-acetyl-20-one.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.The following examples explain the process according to the invention.

Beispiel 1 Zu einer Lösung von 40 g 5-Pregnen-3ß-chlor-20-on in 1000 ccm wasserfreiem Benzol werden 63 ccm Äthylenglykol und 0,3 g p-Toluolsulfonsäure gegeben. Die Lösung wird etwa 20 Stunden unter Rühren und unter Rückfluß erhitzt, wobei man das entstehende Wasser durch einen modifizierten Dean-Starks-Apparat (Organic Syntheses, Bd.23, 1943, S.38), der im inneren Rohr Phosphorpentoxyd und inaktives poröses Material zwischen zwei Glaswollstopfen enthält, fortlaufend entfernt. Der gekühlten Lösung werden nach der Abtrennung der Glykolschicht 6 ccm Pyridin zugesetzt und die Lösung dreimal mit 60 ccm Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wird die Benzollösung auf ein kleines Volumen eingeengt, dann wird bis zur vollständigen Kristallisation Methylalkohol zugesetzt. Ausbeute: 40 g 5-Pregnen-3ß-chlor-20-on-20-äthylenglykolketal; Schmp. 156 bis 157°C; Das so erhaltene und in 900 ccm Äther gelöste (c = 1,04 in C"H,N). 5-Pregnen-3ß-chlor-20-on-20-äthylenglykolketal (39,65 g = 0,104 Mol) wird innerhalb 3 Stunden mit einer aus Äthylbromid (23 ccm), Äther (90 ccm) und Magnesiumspänen (17 g = 0,7 Mol) hergestellten Äthylmagriesiumbromidlösung versetzt. Nach 4stündigem Erhitzen unter Rückfluß und 24stündigem Stehen wird die Lösung mit 5 ccm Äthylbromid versetzt. Dann wird die gekühlte helle Lösung in einen von außen auf -70°C gekühlten Kolben dekantiert, der 600 ccm wasserfreien Athyläther und 200 g Trockeneis enthält. Nachdem die Gasentwicklung beendet ist, wird die Kühlmischung entfernt, worauf die Temperatur auf 15°C steigt.EXAMPLE 1 63 cc of ethylene glycol and 0.3 g of p-toluenesulphonic acid are added to a solution of 40 g of 5-pregnen-3β-chloro-20-one in 1000 cc of anhydrous benzene. The solution is heated for about 20 hours with stirring and under reflux, the resulting water through a modified Dean-Starks apparatus (Organic Syntheses, Vol. 23, 1943, p.38), the phosphorus pentoxide in the inner tube and inactive porous material between two glass wool stoppers, continuously removed. After the glycol layer has been separated off, 6 cc of pyridine are added to the cooled solution and the solution is washed three times with 60 cc of water. After drying, the benzene solution is concentrated to a small volume, then methyl alcohol is added until crystallization is complete. Yield: 40 g of 5-pregnen-3β-chloro-20-one-20-ethylene glycol ketal; M.p. 156-157 ° C; The so obtained and dissolved in 900 cc of ether (c = 1.04 in C "H, N). 5-Pregnen-3ß-chloro-20-one-20-ethylene glycol ketal (39.65 g = 0.104 mol) is treated within 3 hours with an ethyl bromide (23 ccm) , Ether (90 ccm) and magnesium shavings (17 g = 0.7 mol) prepared ethylmagriesium bromide solution are added. After 4 hours of refluxing and standing for 24 hours, the solution is mixed with 5 ccm of ethyl bromide. The flask, cooled to 70 ° C. and containing 600 cc of anhydrous ethyl ether and 200 g of dry ice, is decanted after the evolution of gas has ceased, the cooling mixture is removed, whereupon the temperature rises to 15 ° C.

Das erhaltene Additionsprodukt wird mit 600 ccm 2 n-H, S 04 gespalten und die Äthylätherlösung mit wäßrigem 2o/oigem Thiosulfat und Wasser neutral gewaschen. Nach dem Abfiltrieren einer kleinen Menge kristallinen Materials wird die ätherische Lösung zur Trockne eingedampft.The addition product obtained is cleaved with 600 ccm 2 n-H, S 04 and the ethyl ether solution was washed neutral with aqueous 20% thiosulphate and water. After filtering off a small amount of crystalline material, it becomes ethereal Solution evaporated to dryness.

Der Rückstand wird in 100 ccm 70o/oiger Essigsäure gelöst, 1 Stunde auf 100°C erhitzt, mit 100 ccm Wasser verdünnt und gekühlt; das ausgefallene kristalline Produkt wird gesammelt und getrocknet. Ausbeute: 25,4 g; Schmp. 189 bis 200°C. Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat, Methylalkohol und Benzol schmilzt die so erhaltene 5-Pregnen 20-on-3ß-carbonsäure bei 213 bis 215°C; (c =0,998 in CHCl3). 5 ccm reines Thionylchlorid werden bei 0 bis 5°C einer Suspension von 5 g 5-Pregnen-20-on-3ß-carbonsäure in 65 ccm wasserfreiem Benzol zugesetzt. Die Temperatur steigt innerhalb einer Stunde auf 50 bis 60°C und wird 4 Stunden gehalten; anschließend wird die Lösung sorgfältig 1/2 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Benzol und der Thionylchloridüberschuß werden dann unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wird mehrmals in wasserfreiem Benzol gelöst, wobei man das Benzol jedesmal im Vakuum abdestilliert. Das kristalline Säurechlorid wird in 50 ccm Benzol gelöst und in eine Lösung aus überschüssigem Diazomethan in 350 ccm Methylenchlorid tropfen gelassen. Während der Zugabe wird die Temperatur auf -15°C gehalten.The residue is dissolved in 100 cc of 70% acetic acid, heated to 100 ° C. for 1 hour, diluted with 100 cc of water and cooled; the precipitated crystalline product is collected and dried. Yield: 25.4 g; M.p. 189 to 200 ° C. After recrystallization from ethyl acetate, methyl alcohol and benzene, the 5-pregnene 20-one-3ß-carboxylic acid thus obtained melts at 213 to 215 ° C .; (c = 0.998 in CHCl3). 5 cc of pure thionyl chloride are added at 0 to 5 ° C. to a suspension of 5 g of 5-pregnen-20-one-3β-carboxylic acid in 65 cc of anhydrous benzene. The temperature rises to 50 to 60 ° C. within an hour and is held for 4 hours; the solution is then carefully refluxed for 1/2 hour. The benzene and excess thionyl chloride are then removed under reduced pressure and the residue is dissolved several times in anhydrous benzene, the benzene being distilled off in vacuo each time. The crystalline acid chloride is dissolved in 50 cc of benzene and allowed to drip into a solution of excess diazomethane in 350 cc of methylene chloride. The temperature is kept at -15 ° C. during the addition.

Nach 12stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird auf ein kleines Volumen eingeengt. Durch Zusatz von Petroläther (Sdp. 40 bis 70°C) werden 4,26 g bei 148 bis 155°C schmelzendes 5-Pregnen-3ß-diazoacety120-on erhalten.After standing for 12 hours at room temperature, it will take a little Volume constricted. The addition of petroleum ether (boiling point 40 to 70 ° C.) gives 4.26 g 5-Pregnen-3ß-diazoacety120-one which melts at 148 to 155 ° C.

0,5 g 5-Pregnen-3ß-diazoacetyl-20-on werden in 10 ccm reinem Dioxan gelöst, dann werden 5 ccm 2 n-HZ S O4 zugesetzt. Nachdem die durch sorgfältiges Erwärmen auf 40 bis 50°C beschleunigte Stickstoffentwicklung beendigt ist, wird die Lösung mit 100 ccm Wasser verdünnt und mit Äthyläther extrahiert. Die ätherische Schicht wird mit wäßrigem 5o/oigem Natriumcarbonat und Wasser neutral gewaschen. Durch Eindampfen des Lösungsmittels wird ein bei 140 bis 150°C schmelzender Rückstand erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Methylalkohol und aus Methylalkohol schmilzt das erhaltene 5-Pregnen-3ß-glykolyl-20-on bei 148 bis 1510c.0.5 g of 5-pregnen-3ß-diazoacetyl-20-one are dissolved in 10 cc of pure dioxane dissolved, then 5 ccm 2 n-HZ SO4 are added. After that through careful Heating to 40 to 50 ° C accelerated nitrogen evolution is ended the solution is diluted with 100 cc of water and extracted with ethyl ether. The essential Layer is washed neutral with aqueous 50% sodium carbonate and water. A residue which melts at 140 to 150 ° C. is obtained by evaporation of the solvent obtain. After recrystallization from aqueous methyl alcohol and from methyl alcohol the 5-pregnen-3ß-glycolyl-20-one obtained melts at 148 to 1510c.

Durch Umsetzung der Diazoacetylverbindung mit organischen Säuren entstehen die entsprechenden veresterten Verbindungen. Löst man z. B. 0,5 g 5-Pregnen-3ß-diazoacetyl-20-on in 5 ccm Eisessig und erwärmt 40 Minuten auf einem Dampfbad, so scheiden sich beim Verdünnen mit Wasser aus der gekühlten Lösung 0,5 g 5-Pregnen-3ß-glykolyl-20-on-3ß-acetat (Schmp. 108 bis 114°C) aus. Nach der Umkristallisation aus Methylalkohol schmilzt das reine Produkt bei 123 bis 124°C; _ (c = 0,56 in CHC13).The corresponding esterified compounds are formed by reacting the diazoacetyl compound with organic acids. If you solve z. B. 0.5 g of 5-pregnen-3ß-diazoacetyl-20-one in 5 cc of glacial acetic acid and heated for 40 minutes on a steam bath, 0.5 g of 5-pregnen-3ß- separates from the cooled solution when it is diluted with water. glycolyl-20-one-3ß-acetate (melting point 108 to 114 ° C) from. After recrystallization from methyl alcohol, the pure product melts at 123 to 124 ° C; _ (c = 0.56 in CHC13).

In der gleichen Weise ergeben 0,5 g 5-Pregnen-3ß-diazoacetyl-20-on mit 6 ccm Propionsäure 0,48 g des entsprechenden Propionsäureesters (Schmp. 111 bis 114°C).In the same way, give 0.5 g of 5-pregnen-3ß-diazoacetyl-20-one with 6 cc of propionic acid 0.48 g of the corresponding propionic acid ester (melting point 111 up to 114 ° C).

Aus 5-Pregnen-3ß-diazoacetyl-20-on und p-Toluolsulfonsäure erhält man den 5-Pregnen-3ß-glykolyl-20-on-3ß-tosylester.Obtained from 5-pregnen-3ß-diazoacetyl-20-one and p-toluenesulfonic acid the 5-pregnen-3ß-glycolyl-20-one-3ß-tosyl ester.

Beispiel 2 32,54 g in 800 ccm Benzol gelöstes 5-Pregnen-3ß-chlor-20-on-20-äthylenglykolketal werden einer aus 20 ccm Methyljodid, 200 ccm Äthyläther und 14 g Magnesiumspänen hergestellten Methylmagnesiumjodidlösung zugesetzt.Example 2 32.54 g of 5-pregnene-3β-chloro-20-one-20-ethylene glycol ketal dissolved in 800 cc of benzene are made from 20 cc of methyl iodide, 200 cc of ethyl ether and 14 g of magnesium shavings methylmagnesium iodide solution prepared added.

Nach der Zugabe der Benzollösung wird der Äther abdestilliert und die Lösung 30 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird ein Überschuß an wasserfreiem Kohlendioxyd in die Lösung geleitet. Das gebildete Additionsprodukt wird mit kalter 2n-HCl gespalten und die Benzolschicht mit Wasser, wäßrigem 2o/oigem Na2S203 und nochmals mit Wasser neutral gewaschen, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird unter vorsichtigem Erwärmen in 500 ccm Aceton gelöst. Nach dem Abkühlen werden 2 g in 50 ccm Wasser gelöste p-Toluolsulfonsäure zugegeben.After the addition of the benzene solution, the ether is distilled off and the solution was refluxed for 30 hours. Then an excess of anhydrous Carbon dioxide passed into the solution. The addition product formed is with cold Cleaved 2N HCl and the benzene layer with water, aqueous 2o / oigem Na2S203 and washed neutral again with water, filtered and evaporated to dryness. Of the The residue is dissolved in 500 cc of acetone with careful heating. After cooling down 2 g of p-toluenesulfonic acid dissolved in 50 cc of water are added.

Nach 15 Stunden wird das Aceton abdestilliert und der Rückstand sorgfältig mit Wasser gewaschen. Man erhält 20 g 5-Pregnen-20-on-3ß-carbonsäure, die bei 175 bis 190°C schmilzt . Nach dem Umkristallisieren aus Aceton steigt der Schmelzpunkt auf 213 bis 215°C.After 15 hours, the acetone is distilled off and the residue carefully washed with water. 20 g of 5-pregnen-20-one-3β-carboxylic acid are obtained, which at 175 until 190 ° C melts. After recrystallization from acetone increases the melting point to 213 to 215 ° C.

6 ccm frisch destilliertes Thionylchlorid werden zwischen 0 und 15°C 2 g der 5-Pregnen-20-on-3ß-carbonsäure zugesetzt. Nach 3stündigem Stehen bei 0°C unter gelegentlichem Umrühren steigt die Temperatur auf 30°C. Nach einer halben Stunde wird der ThionylchloridüberschuB unter vermindertem Druck und wasserfreien Bedingungen vollständig entfernt. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und in eine auf -15°C gekühlte Lösung von überschüssigem Diazomethan in Äthyläther tropfen gelassen. Nach 12stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird auf ein kleines Volumen eingeengt; das mit Harzen schwach verunreinigte 5-Pregnen-3ß-diazoacetyl-20-on wird durch den Zusatz von Petroläther ausgefällt. Ausbeute: 1,7 g; Schmp. 148 bis 153°C.6 cc of freshly distilled thionyl chloride are between 0 and 15 ° C 2 g of 5-pregnen-20-one-3β-carboxylic acid were added. After standing for 3 hours at 0 ° C with occasional stirring, the temperature rises to 30 ° C. After a half Hour the thionyl chloride excess under reduced pressure and anhydrous Conditions completely removed. The residue is dissolved in benzene and in a to -15 ° C cooled solution of excess diazomethane in ethyl ether is allowed to drip. After standing for 12 hours at room temperature, it is concentrated to a small volume; 5-Pregnen-3ß-diazoacetyl-20-one, which is slightly contaminated with resins, is replaced by the Addition of petroleum ether precipitated. Yield: 1.7 g; M.p. 148 to 153 ° C.

3 g des oben erhaltenen und in 45 ccm Benzol gelösten 5-Pregnen-3ß-diazoacetyl-20-ons werden mit 3,33gwasserfreier, in 45 ccm Benzol gelöster p-Toluolsulfonsäure versetzt. i/2 Stunde nach Beendigung der Stickstoffentwicklung werden 100 ccm Äthyläther zugefügt und die Äther-Benzol-Schicht mit Wasser, wäBriger 2o/oiger Natriumcarbonatlösung und nochmals mit Wasser neutral gewaschen. Die Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand besteht aus 5-Pregnen-3ß-glykolyl-20-on-3fl-tosylester (3,5 g).3 g of the 5-pregnen-3ß-diazoacetyl-20-one obtained above and dissolved in 45 cc of benzene 3.33 g of anhydrous p-toluenesulfonic acid dissolved in 45 cc of benzene are added. 1/2 hour after the evolution of nitrogen has ended, 100 cc of ethyl ether are added and the ether-benzene layer with water, aqueous 20% sodium carbonate solution and washed neutral again with water. The solution is made over anhydrous sodium sulfate dried and evaporated under reduced pressure. The oily residue persists from 5-pregnen-3ß-glycolyl-20-one-3fl-tosyl ester (3.5 g).

Dieser Ester kann auch aus 0,5 g in 15 ccm Pyridin gelöstem 5-Pregnen-3ß-glykolyl-20-on und 0,5 g p-Toluolsulfonsäurechlorid bei -10 bis O' C hergestellt werden. Nach 24stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird die Lösung in 100 ccm 2n-HCl gegossen und mit 120 ccm Äthyläther extrahiert. Nach dem Waschen der Ätherschicht mit wäBriger 5o/oiger Natriumcarbonatlösung und Wasser, bis diese neutral ist, wird der Tosylester durch Eindampfen des Äthers als Öl erhalten.This ester can also consist of 0.5 g in 15 cc of pyridine dissolved 5-pregnene-3.beta.-glycolyl-20-one and 0.5 g of p-toluenesulfonic acid chloride are produced to O 'C at -10. After standing for 24 hours at room temperature, the solution is poured into 100 cc of 2N HCl and extracted with 120 cc of ethyl ether. After washing the ether layer with aqueous 5% sodium carbonate solution and water until it is neutral, the tosyl ester is obtained as an oil by evaporating the ether.

Eine Lösung von 2 g 5-Pregnen-3ß-glykolyl-20-on-3ß-tosylester in 15 ccm Aceton wird mit 2 g Na J in 18 ccm Aceton umgesetzt. Nach 1stündigem Erwärmen auf 40 bis 45°C wird das Aceton im Vakuum abdestilliert. Das erhaltene jodketon wird in 20 ccm Essigsäure gelöst und nach Zusatz von 1,5 g Zinkstaub 2 Stunden unter gelegentlichem Umrühren stehengelassen. Nach dem Abdestillieren der Essigsäure im Vakuum wird der Rückstand mit 20 ccm Wasser und 130 ccm Äthyläther extrahiert und stark geschüttelt. Die Ätherschicht wird mit 0,5 n-H Cl, Wasser, wäBriger 2o/oiger Natriumcarbonatlösung und nochmals mit Wasser neutral gewaschen. Nach dem Abdampfen des Äthers wird der halbkristalline Rückstand durch Umkristallisieren aus Methylalkohol gereinigt. Man erhält 1,3 g 5-Pregnen-3ß-acetyl-20-on; Schmp. 133 bis 134°C; (c = 0,988 in CHC13).A solution of 2 g of 5-pregnen-3ß-glycolyl-20-one-3ß-tosyl ester in 15 cc of acetone is reacted with 2 g of NaI in 18 cc of acetone. After heating to 40 to 45 ° C. for 1 hour, the acetone is distilled off in vacuo. The iodine ketone obtained is dissolved in 20 cc of acetic acid and, after the addition of 1.5 g of zinc dust, left to stand for 2 hours with occasional stirring. After the acetic acid has been distilled off in vacuo, the residue is extracted with 20 cc of water and 130 cc of ethyl ether and shaken vigorously. The ether layer is washed neutral with 0.5 nH Cl, water, aqueous 20% sodium carbonate solution and again with water. After the ether has evaporated, the semicrystalline residue is purified by recrystallization from methyl alcohol. 1.3 g of 5-pregnen-3ß-acetyl-20-one are obtained; Mp 133-134 ° C; (c = 0.988 in CHCl3).

Das 5-Pregnen-3ß-acetyl-20-on kann auch über das 3ß-Chloracetyl- bzw. 3ß-Bromacetylpregnen hergestellt werden. Man erhält diese in folgender Weise: 0,5 g 5-Pregnen-3ß-glykolyl-20-on-3ß-tosylester werden 2 Stunden unter RückfluB mit 30 ccm Aceton erhitzt, das 1 g Tetramethylammoniumchlorid enthält. Nach dem Abdestillieren des Acetons wird der Rückstand mit Wasser und Äthyläther extrahiert und die Ätherschicht mit wäBriger 2o/oiger Natriumcarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen. Der auf ein kleines Volumen eingeengten Ätherlösung wird Äther zugesetzt. Das ausgeschiedene kristalline 5-Pregnen-3ß-chloracetyl-20-on wird gesammelt und getrocknet; Schmp. 111 bis 114°C.The 5-pregnen-3ß-acetyl-20-one can also via the 3ß-chloroacetyl or 3ß-Bromoacetylpregnen are produced. This is obtained in the following way: 0.5 g of 5-pregnen-3ß-glycolyl-20-one-3ß-tosyl ester are refluxed with for 2 hours 30 cc of acetone, which contains 1 g of tetramethylammonium chloride, is heated. After distilling off of the acetone, the residue is extracted with water and ethyl ether and the ether layer Washed neutral with aqueous 20% sodium carbonate solution and water. The on a small volume of concentrated ethereal solution is added to ether. The excreted crystalline 5-pregnen-3ß-chloroacetyl-20-one is collected and dried; M.p. 111 to 114 ° C.

Die 3ß-Chloracetylverbindung kann auch dadurch erhalten werden, daB man 0,5 g in 40 ccm Methylenchlorid gelöstes 5-Pregnen-3ß-diazoacetyl-20-on mit 20 ccm Methylenchlorid umsetzt, das mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt ist. Nach Beendigung der Gasentwicklung wird die Methylenchloridschicht mit Wasser, wäBriger 2o/oiger Natriumcarbonatlösung und nochmals mit Wasser neutral gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Methylenchlorids schmilzt der aus wäBrigem 80o/oigem Methylalkohol und Athyläther-Petroläther umkristallisierte Rückstand bei 114 bis 116°C.The 3ß-chloroacetyl compound can also be obtained in that 0.5 g of 5-pregnen-3ß-diazoacetyl-20-one dissolved in 40 cc of methylene chloride with Reacts 20 cc of methylene chloride, which is saturated with anhydrous hydrogen chloride is. After the evolution of gas has ceased, the methylene chloride layer is washed with water, aqueous 20% sodium carbonate solution and washed neutral again with water. After drying and evaporation of the methylene chloride, the aqueous melts 80% methyl alcohol and ethyl ether-petroleum ether recrystallized residue 114 to 116 ° C.

Man kann auch von der nicht isolierten Diazoacetylverbindung ausgehen und diese (1 g in Äthyläther) mit wasserfreier HCl umsetzen, die sorgfältig durch die auf 0°C gekühlte Lösung geleitet wird. Nach Beendigung der durch die Spaltung des Diazoketons verursachten Stickstoffentwicklung wird die ätherische Lösung mit wäBriger 2o/oiger Natriumcarbonatlösung neutralisiert und dann mit Wasser neutral gewaschen. Das rohe, durch Abdestillieren des Äthers erhaltene chlorierte Keton wird durch Filtrieren seiner Benzollösung über aktives Aluminiumhydroxyd gereinigt. Ausbeute: 700 mg 5-Pregnen-3ß-chloroacetyl-20-on (Schmp. 114 bis 116°C).One can also start from the non-isolated diazoacetyl compound and react this (1 g in ethyl ether) with anhydrous HCl, which is carried out carefully the solution cooled to 0 ° C is passed. After the end of the split The ethereal solution is using the nitrogen evolution caused by the diazoketone aqueous 20% sodium carbonate solution neutralized and then neutral with water washed. The crude chlorinated ketone obtained by distilling off the ether is purified by filtering its benzene solution over active aluminum hydroxide. Yield: 700 mg of 5-pregnen-3β-chloroacetyl-20-one (melting point 114 to 116 ° C.).

Die 3ß-Bromacetylverbindung erhält man aus 0,5 g in 10 ccm Methylalkohol suspendiertem Tosylester, der 1 Stunde mit 1,5 g Natriumbromid unter RückfluB erhitzt wird. Durch Behandlung des Reaktionsproduktes nach dem für die Chloracetylverbindung beschriebenen Verfahren werden 0,38 g eines Öls erhalten, das nach dem Stehenlassen in Äthyläther-Petroläther kristallines, bei 98 bis 105°C schmelzendes 5-Pregnen-3ß-bromacetyl-20-on ergibt.The 3β-bromoacetyl compound is obtained from 0.5 g in 10 cc of methyl alcohol suspended tosyl ester, which is refluxed with 1.5 g of sodium bromide for 1 hour will. By treating the reaction product in the same way as for the chloroacetyl compound method described are obtained 0.38 g of an oil, which after standing 5-Pregnen-3ß-bromoacetyl-20-one which is crystalline in ethyl ether-petroleum ether and melts at 98 to 105 ° C results.

Claims

PATENT CLAIM: A process for the preparation of therapeutically effective steroids of the general formula in which R is hydrogen or a free or acylated hydroxyl group, characterized in that S-pregnen-3ß-chlor-20-one is reacted with ethylene glycol in a manner known per se 20-Ethylene glycol ketal is reacted with a lower alkyl or phenyl magnesium halide and then with carbon dioxide, the 5-pregnen-20-one-3-carboxylic acid obtained is converted into the corresponding acid chloride, this is reacted with diazomethane and the diazoketone obtained is treated with an acid or directly or converted into 5-pregnen-3ß-haloacetyl-20-one via the tosyl ester by reaction with a halogenating agent and this treated with zinc dust in acetic acid.